En mayo de 2015 la Agencia Americana del Medicamento, y posteriormente la europea y la española, alertaron sobre el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD) asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina1.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo2 (i-SGLT2) son antidiabéticos orales (ADO) indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo2, en monoterapia o en asociación con insulina u otros hipoglucemiantes2.
Presentamos un caso de CAD asociada a canagliflozina en un varón de 39años diagnosticado de DM tipo2 desde los 29, con antecedentes de obesidad, hipertrigliceridemia, tabaquismo y mal control metabólico (hemoglobina glicosilada [HbA1c] 12%), sin complicaciones vasculares asociadas. Había recibido tratamiento con insulina, que suspendió por mala tolerancia, y actualmente estaba en tratamiento con exenatida 2mg/semana y canagliflozina 100mg/día. A la semana del inicio del tratamiento con canagliflozina el paciente acudió a urgencias por malestar general, astenia y vómitos. Estaba consciente y orientado, afebril, normohidratado y bien perfundido pero con importante afectación del estado general, taquicárdico y taquipneico, con PA de 143/92mmHg. La exploración neurológica era normal. En la analítica destacaba: glucemia 252mg/dl, acidosis metabólica grave (pH6,98, pCO228mmHg, HCO3−6,6mEq/l), lactato1,9mmol/l e hiato aniónico elevado (40mEq/l); glucosa en orina >1.000mg/dl, deterioro de la función renal (urea 34mg/dl y creatinina 1,22mg/dl) y leve hiponatremia (132mmol/l) con potasio sérico normal. En el hemograma presentaba discreta leucocitosis (13.900 leucocitos, 85% neutrófilos) sin elevación de reactantes de fase aguda ni signos de infección. El perfil hepático y los niveles de amilasa y lipasa estaban en rango normal.
Ante la sospecha de CAD grave3 se inició sueroterapia intensiva, infusión de bicarbonato e insulinoterapia intravenosa. El paciente negó consumo de tóxicos, y un hiato osmolal <20mOsm/l descartaba razonablemente una acidosis metabólica secundaria a intoxicación por alcoholes. Los niveles de péptidoC fueron normales (2ng/ml). La presencia de cetonuria (80mg/dl) y cetonemia positivas (β-hidroxibutirato 6,5mmol/l) apoyaron el diagnóstico de CAD3.
El paciente requirió ingreso hospitalario. Se logró la corrección de la hiperglucemia y la cetonemia rápidamente, persistiendo la acidosis metabólica, que logró corregirse en las primeras 48h. El paciente evolucionó favorablemente y fue dado de alta a las 72h con tratamiento insulínico; se suspendió el tratamiento con ADO. Se realizó estudio inmunológico y los anticuerpos fueron negativos.
Los i-SGLT2 actúan a nivel renal sobre el cotransportador SGLT2, responsable de la mayor parte de la reabsorción de glucosa en los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y reduce sus concentraciones plasmáticas2. Por su mecanismo de acción, los efectos adversos más frecuentes son infecciones urinarias y micosis genital, diuresis osmótica y depleción de volumen2. Sin embargo, el efecto adverso más grave es la CAD3-5. La mayoría de casos han ocurrido en diabéticos tratados con dosis insuficientes de insulina, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o DM tipo1, aunque la Agencia Europea del Medicamento notificó 101 casos de CAD en pacientes con DM tipo23. La incidencia por Peters et al.4 fue del 5,1 al 9,4% en DM tipo1 tratada con insulina y canagliflozina, y la comunicada por Erondu et al.5, del 0,07% en DM tipo2.
El riñón juega un papel fundamental en la regulación de la glucemia y los cuerpos cetónicos en el organismo3, pero aún se desconocen los mecanismos exactos por los que estos ADO inducen CAD. La CAD por i-SGLT2 ocurre con niveles de glucosa habitualmente bajos (<250mg/dl) debido al aumento de las pérdidas renales por estos fármacos, siendo la disminución de la glucosa disponible como sustrato energético el principal mecanismo causal. La disminución de la eliminación renal de cuerpos cetónicos por reabsorción tubular también participa en la génesis3. Los factores precipitantes son fundamentalmente situaciones de estrés metabólico, deshidratación, consumo de alcohol o dietas pobres en hidratos de carbono3,4.
La CAD inducida por i-SGLT2 es una complicación rara pero grave, que por su presentación (con valores no excesivamente altos de glucosa en sangre) puede pasar desapercibida. Es recomendable la determinación de cetonemia ante la sospecha del cuadro clínico para su adecuado diagnóstico y tratamiento3. Asimismo, conviene informar al paciente de las situaciones de riesgo que pueden precipitarla para suspender temporalmente el tratamiento3.
