Los sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (iSGLT2, «inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2») son un grupo de fármacos que reducen la hiperglucemia aumentando la excreción urinaria de glucosa. Además de mejorar el control glucémico, producen una disminución del peso y efectos beneficiosos sobre la presión arterial1. Los resultados del estudio Empagliflozin Cardiovascular Outcome –EMPA-REG-OUTCOME–2 han demostrado con la empaglifozina un descenso de los episodios cardiovasculares en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida. Sin embargo, en el 2015 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos publicó una advertencia sobre los iSGLT2, evidenciando que podían incrementar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD)3. El incremento progresivo en el uso de estos fármacos y el diagnóstico de varios casos de CAD euglucémica en nuestro hospital nos llevó a plantear un estudio en el que se recogiesen todos los episodios de CAD en pacientes con diabetes mellitus (DM) 2, con especial atención a los tratados con iSGLT2.
Se realizó un estudio retrospectivo utilizando la base de datos de nuestro hospital (CMBD). Se analizaron 119.168 episodios de hospitalización entre el año 2010 y el primer semestre de 2016. Se identificaron 151 episodios de CAD en un total de 130 pacientes: 91 con DM1 y 39 con DM2. Se excluyeron 6 pacientes por ausencia de datos fundamentales. De los 33 pacientes con DM2 finalmente analizados se recogieron en base de datos (SPSS® 22) las principales características de los episodios de CAD. De los 33 pacientes, 20 fueron varones (60,7%) y 13 mujeres (39,3%), con una edad media de 63±11,27 años. En 8 de los pacientes el episodio terminó en muerte (24,2%). Las principales causas de la cetoacidosis fueron, por orden de frecuencia: la infecciosa (10 casos; 30%), la cardiovascular (6 casos; 18%) y otras con una amplia miscelánea.
En la tabla 1 se resumen y presentan las principales características de los 3 pacientes que desarrollaron CAD en tratamiento con iSGLT2. Ninguno de ellos había presentado previamente episodios de CAD o acidosis metabólica. Solo un paciente de estos fue incluido como episodio de CAD en DM2.
Características de los episodios de cetoacidosis diabética en los pacientes tratados con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
| Caso | 1 | 2 | 3 |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 53 | 84 | 62 |
| Sexo | Varón | Varón | Varón |
| Diabetes tipo | 1 | 2 | 1 |
| Tiempo de evolución diabetes (años) | 6 | 5 | 18 |
| IMC (kg/m2) | 30 | 24 | 27 |
| HbA1c (%) | 9,1 | 10,4 | 9,3 |
| Insulinoterapia | Sí (glargina 8U/día) | No | No |
| Causa descompensación | Suspensión insulinoterapia | Sepsis respiratoria | Brote polimialgia reumática |
| iSGLT2 | Dapagliflozina | Empagliflozina | Dapagliflozina |
| Reducción dosis insulina | Sí | No | No |
| Glucosa plasma (mg/dl) | 331 | 651 | 342 |
| pH | 7,09 | 7,29 | 7,24 |
| Anión GAP (mEq/l) | 39 | 26,5 | 28 |
| Ácido láctico (mmol/l) | 2,2 | 3,7 | 1,6 |
| Cetonuria (mg/dl) | >150 | >150 | >150 |
| Mortalidad del episodio | No | Sí | No |
La CAD es una complicación grave de la diabetes. Habitualmente se la ha relacionado con la DM1; sin embargo, también está presente en pacientes con DM2. Incluso se ha llegado a tipificar el nombre de DM2 con propensión a la cetosis (ketosis-prone type 2 diabetes)4. En nuestra serie queremos destacar la edad media baja de los pacientes y una tasa de mortalidad elevada, del 24,2%. Esta alta mortalidad debe hacernos reflexionar sobre la importancia de esta enfermedad.
Los iSGLT2, por su eficacia y beneficios a nivel cardiovascular, se utilizan como segundo escalón terapéutico, entre otros, tras la metformina. Sin embargo, desde el año 2015 se advierte del riesgo de CAD con el uso de iSGLT23. Diversos mecanismos fisiopatológicos explican la patogénesis de la CAD. En primer lugar, se ha demostrado la presencia de receptores SGLT2 en las células alfa pancreáticas; la dapaglifozina induce un aumento en la secreción de glucagón a nivel pancreático. En segundo lugar, en estudios animales los iSGLT2 producen una mayor reabsorción tubular renal de cuerpos cetónicos. Por último, los iSGLT2 incrementan la oxidación de grasas y la producción de cuerpos cetónicos en pacientes con DM2. Estos y otros mecanismos en estudio parecen afianzar que los iSGLT2 predisponen a la CAD5. En los casos clínicos presentados cabe destacar aspectos que podrían favorecer la CAD y su gravedad: la dificultad de reconocer este diagnóstico por presentar algunos de ellos glucemias límite (CAD euglucémica); la presencia de factores de estrés o desencadenantes (suspensión de insulinoterapia, infección, inflamación), y, finalmente, en 2 de los casos presentados se ha confirmado DM1.
Es importante establecer cuáles son los pacientes con DM2 que más se pueden beneficiar de los iSGLT2 y, también, establecer cuáles son los de mayor riesgo de desarrollar CAD. El riesgo de CAD parece estar incrementado en los siguientes grupos: muy ancianos, con bajo índice de masa corporal, altos niveles de HbA1c, insuficiencia renal o DM2 de larga evolución. Así mismo, en cualquier situación de riesgo que pueda incrementar la acidosis metabólica deben suspenderse temporalmente estos fármacos. Es preciso realizar más investigaciones para aclarar todos estos aspectos e informar debidamente a los pacientes5.
