El cáncer gástrico constituye un importante problema sanitario, especialmente en algunas naciones como Japón y diversos países de América Latina1. Aunque la mortalidad a él debida ha descendido en los países occidentales en los últimos años2, se estima que representa una de las neoplasias más frecuentes en el mundo3. La mayoría de los tumores pertenece al grupo de los adenocarcinomas, mientras que los linfomas gástricos constituyen una variedad mucho menos frecuente.
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Inicialmente se estableció una relación entre H. pylori y determinadas enfermedades gastrointestinales benignas, como son la gastritis crónica y la úlcera péptica. Esta asociación representó, y continúa aún hoy representando, una revolución en la gastroenterología, ya que supuso un cambio radical en la interpretación de las enfermedades pépticas. Más recientemente se ha demostrado una estrecha asociación entre este microorganismo y el cáncer gástrico, tanto adenocarcinoma4 como linfoma5. Así, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado a H. pylori como un carcinógeno de tipo I, esto es, con potencial neoplásico probado6. Las conclusiones de diversos estudios prospectivos (en los que la serología para detectar la infección por H. pylori se obtiene de sujetos sanos, antes de que se desarrolle el cáncer gástrico), con seguimientos que varían entre 6 y 25 años, avalan esta conclusión7-9. Así, las prevalencias de infección en los pacientes con adenocarcinoma gástrico en estos estudios oscilan entre el 69 y el 94%, que al compararse con las obtenidas en los respectivos controles dan como resultado una odds ratio promedio de 3,8 (intervalo de confianza [IC] del 95%, de 2,3-6,2) para el desarrollo de un adenocarcinoma gástrico en los sujetos infectados10. Este valor asciende a 8,7 en aquellos pacientes que son diagnosticados 15 o más años después de la comprobación de un resultado serológico positivo, lo que demuestra una tendencia ascendente del riesgo según se alarga el período de seguimiento10.
Ciclooxigenasa 2 y lesiones gastroduodenales
La enzima ciclooxigenasa (COX) constituye una pieza clave en la maquinaria dirigida a la protección de la mucosa gástrica, al catalizar el primer paso metabólico en la conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas. Se han descrito dos isoenzimas de COX, denominadas COX-1 y COX-2; la primera es la enzima constitutiva responsable de la producción de las prostaglandinas que, entre otras funciones, ejercen un papel de defensa de la mucosa gastrointestinal en virtud de sus efectos sobre el moco, el bicarbonato, el flujo sanguíneo mucoso y la protección celular epitelial y endotelial11. La COX-2, por su parte, es la isoenzima inducible que se activa en situaciones de lesión y media diferentes procesos, como la inflamación y el dolor, entre otros12. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más ampliamente utilizados en el mundo. Los AINE clásicos, también denominados no específicos, inhiben ambas isoformas de la COX, por lo que su efecto beneficioso se asocia, en mayor o menor grado, a la inducción de lesiones del tracto digestivo. Más recientemente se ha desarrollado un nuevo tipo de AINE caracterizado por la inhibición específica de la isoenzima COX-2, variedad dentro de la cual se encuentran el celecoxib13 y el rofecoxib14-17. Estos fármacos, por tanto, inhiben selectivamente la isoenzima implicada en los procesos de inflamación y dolor, respetando al mismo tiempo la función de la COX-1, que, como ya se ha mencionado, está implicada en la defensa de la mucosa gastrointestinal. Consecuentemente, y como cabría esperar, los inhibidores de la COX-2 han demostrado una eficacia (en cuanto a su capacidad analgésica y antiinflamatoria) similar a los AINE clásicos, pero se han asociado con una menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales13,15,16,18-22.
Gastritis por H. pylori y expresión de la ciclooxigenasa 2
La interrelación entre H. pylori y COX-2 es relativamente compleja23. El desarrollo de los inhibidores específicos de la COX-2 se basa en la noción de que la COX-1 predomina en el estómago, donde es responsable de la síntesis de prostaglandinas protectoras, mientras que la COX-2 es inducida por la inflamación, siendo la causa de sus manifestaciones. Sin embargo, esta interpretación no es del todo correcta, pues recientemente se ha demostrado, por ejemplo, que el tracto gastrointestinal contiene múltiples células que pueden expresar COX-2, como los macrófagos, neutrófilos, miofibroblastos y células endoteliales24-26. No obstante, la actividad COX-2 no parece estar presente en cantidades significativas en la mucosa gástrica normal26-32, expresándose sin embargo en la mucosa gástrica inflamada25. Así, diversos estudios han demostrado que la inflamación del tracto digestivo se asocia con la expresión de COX-2 y, en concreto, se ha descrito cómo la gastritis debida a la infección por H. pylori se sigue de la expresión gástrica de esta isoenzima26,28,29,32-50. En estas situaciones de inflamación gástrica, sobre todo en aquellas debidas a la infección por H. pylori, la COX-2 contribuiría a reparar la lesión producida en la mucosa gracias a la síntesis de prostaglandinas30,51,52. Estas observaciones apuntan a la posibilidad de que la activación de la COX-2 en el tracto digestivo podría tener efectos beneficiosos, al ser una fuente adicional de prostaglandinas en situaciones de inflamación gástrica (como la gastritis por H. pylori).
Ciclooxigenasa 2 y cáncer gástrico
Acabamos de revisar cómo, en algunas circunstancias, la expresión de COX-2 parece ser beneficiosa para la mucosa gástrica. Sin embargo, la sobreexpresión de esta isoenzima podría también tener consecuencias perniciosas, incrementando el riesgo de sufrir un cáncer gástrico. Así, aunque la estimulación de la proliferación celular y de la angiogénesis y la inhibición de la apoptosis en el epitelio gastrointestinal mediada por la COX-2 serían beneficiosas para la curación de la gastritis o la cicatrización ulcerosa, estos mismos mecanismos, cuando se mantienen de forma sostenida, podrían ser la causa de la otra cara de la moneda de la COX-2: la transformación neoplásica de la mucosa gástrica38,46,53-60. La relación entre COX-2 y cáncer ya se había descrito previamente en las neoplasias colónicas, donde se había constatado una sobreexpresión de esta isoenzima61,62. Se ha evidenciado también un exceso de expresión de COX-2 en lesiones premalignas como el adenoma de colon61 y el esófago de Barrett63.
H. pylori, ciclooxigenasa 2 y cáncer gástrico
Puesto que, como se ha revisado previamente, la infección por H. pylori se asocia con un incremento en la expresión de COX-2 en la mucosa gástrica no neoplásica, cabría la posibilidad de que parte del potencial carcinogénico de esta bacteria esté mediado por la inducción de la COX-2. El primer eslabón en la cadena que conecta la infección por H. pylori y el desarrollo de un adenocarcinoma gástrico lo constituye la demostración de que la COX-2 se expresa en lesiones gástricas premalignas asociadas a la infección, como la atrofia o, sobre todo, la metaplasia intestinal31,39,64-70, hallazgos que sugieren fuertemente que la bacteria podría inducir la carcinogénesis gástrica precisamente a través de la sobreexpresión de esta isoenzima. En este sentido se ha demostrado que, dentro de un mismo paciente infectado, la expresión de COX-2 es mayor en las criptas gástricas con metaplasia intestinal que sin ella71,72. Avanzamos un paso más en esta relación patogénica al evidenciar un incremento de la expresión de COX-2 en el cáncer gástrico «temprano» (aquel limitado a la mucosa y submucosa)70,71. Finalmente, en el tejido gástrico con un carcinoma ya instaurado se ha descrito también una sobreexpresión de esta isoenzima31,50,54,58,70,73-77 y algunos investigadores han demostrado que H. pylori es capaz de inducir in vitro la producción de COX-2 en cultivos celulares de adenocarcinoma gástrico78-80.
Clásicamente se ha descrito que la presencia de H. pylori supone un riesgo mayor para el desarrollo del adenocarcinoma de tipo intestinal que del difuso4, lo que concuerda con el hecho de que la expresión gástrica de COX-2 parece ser más elevada en los pacientes infectados que padecen el primero de estos tumores70,71,81. Puesto que, según el clásico esquema propuesto por Correa et al82, la metaplasia intestinal constituye un eslabón intermedio en el desarrollo del adenocarcinoma de tipo intestinal, el hecho de que la COX-2 se exprese precisamente en ese tipo de neoplasia31,70 representa un nuevo argumento a favor de la relación H. pyloriCOX-2cáncer gástrico. Por último, aunque la experiencia es aún muy limitada, algunos estudios inducen a pensar que la conocida relación entre H. pylori y linfoma gástrico de tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) estaría mediada por la sobreexpresión de COX-2 en los pacientes infectados83,84. En este último tipo de tumores la erradicación de H. pylori se sigue de una disminución o incluso de la completa abolición de la expresión de COX-2 en paralelo a la regresión histológica del linfoma85,86.
Algunos autores han planteado que la capacidad de H. pylori para inducir la expresión de COX-2 en la mucosa gástrica depende del tipo de cepa bacteriana y que es mayor en aquellas CagA positivas43,85,87,88. Este hecho podría explicar, al menos en parte, el diferente potencial patogénico descrito entre diversas cepas con respecto al desarrollo no sólo de úlcera péptica sino también de cáncer gástrico89. No obstante, otros investigadores no han podido confirmar estos hallazgos57,90, lo que apunta a que otros factores bacterianos o del huésped sean los causantes de que la infección por H. pylori no sea un elemento suficiente para el desarrollo de cáncer gástrico.
Es conocido desde antiguo que los familiares de los pacientes con cáncer gástrico tienen un riesgo incrementado de sufrir este tipo de neoplasia, en comparación con la población general. Se desconoce si esto traduce una verdadera predisposición familiar debida a alteraciones genéticas o es consecuencia fundamentalmente, como se ha planteado hace poco, de una mayor agregación de la infección por H. pylori entre los miembros de una misma familia91,92 (no siempre resulta fácil diferenciar entre factores genéticos y factores ambientales compartidos). Un argumento a favor de esta última hipótesis es la descripción de un aumento de la expresión gástrica de COX-2 no sólo en los pacientes con cáncer gástrico, sino también en sus familiares de primer grado75; esto último sería debido a la presencia concomitante de H. pylori, ya que las concentraciones de COX-2 fueron mayores en los familiares infectados que en los no infectados75.
Estrategias para la prevención del cáncer gástrico basadas en la ciclooxigenasa 2
Estudios previos han demostrado que el tratamiento de mantenimiento, a largo plazo, con AINE no específicos (y la consiguiente inhibición de las isoenzimas 1 y 2 de la COX) disminuye el riesgo de desarrollar cáncer colónico93,94. Por tanto, resulta lógico plantearse si la inhibición de estas isoenzimas podría ser también útil en la prevención del cáncer gástrico95. En el caso concreto de la localización tumoral gástrica, la estrategia preventiva basada en la inhibición de la COX podría aplicarse a través de dos vías: la erradicación de H. pylori (y la consiguiente disminución de la actividad gástrica de la isoenzima COX-2) o la inhibición farmacológica directa de la COX.
Con respecto a la primera estrategia preventiva, se ha demostrado que la erradicación de H. pylori se asocia con una disminución de la expresión gástrica de COX-231,38,40,58,76,85,96-99, lo que indica que por esta vía se podría reducir el riesgo de transformación neoplásica. No obstante, algunos autores han observado que la disminución de la actividad COX-2 tras la desaparición del microorganismo no se acompañaba de un descenso de la metaplasia intestinal, lesión que permanecía inmutable un año después de haber administrado tratamiento erradicador31. Evidentemente, esto puede ser debido sencillamente a que la regresión de la lesión metaplásica tiene una cierta latencia, precisando para su demostración un tiempo de seguimiento más prolongado100,101, aunque esta posibilidad deberá ser confirmada o refutada por futuros estudios. Otros investigadores han demostrado que la erradicación de H. pylori únicamente se sigue de un descenso de la actividad COX-2 en la mucosa gástrica normal, pero que la disminución de esta isoenzima no se objetiva en la mucosa con metaplasia intestinal98,102. Estas observaciones recalcan la importancia del momento evolutivo en que se administra el tratamiento erradicador, pues la fase del proceso neoplásico desde mucosa normal hasta cáncer gástrico, pasando por atrofia, metaplasia y displasia en que se encuentra el paciente es clave103. De confirmarse estos hallazgos, cabría suponer que el beneficio de la erradicación de H. pylori mediado por la disminución de la COX-2 se limitaría a los pacientes en fases tempranas de la infección, momento en el que todavía no se hubiera desarrollado la metaplasia intestinal, lo que supondría una restricción fundamental a la hora de seleccionar a los candidatos para programas de prevención basados en el tratamiento de H. pylori.
Otro argumento en contra de que la erradicación de H. pylori y la consiguiente reducción en la expresión de COX-2 sea una estrategia suficiente para prevenir el desarrollo de cáncer gástrico en la mayoría de los pacientes es la demostración de que, aunque la desaparición de la bacteria con el tratamiento antibiótico se sigue de la completa desaparición de la actividad COX-2 en la región subepitelial de la mucosa, únicamente se produce un descenso parcial de dicha actividad en el epitelio gástrico31,40.
La segunda opción preventiva se basa en la inhibición farmacológica directa de la COX-2. En este sentido, se ha demostrado que la inhibición de la COX-2 se sigue de un incremento de la apoptosis del epitelio gástrico57, lo que supuestamente disminuiría el riesgo de transformación neoplásica de la mucosa infectada por H. pylori. No obstante, desconocemos por el momento si la sobreexpresión de COX-2 debida a H. pylori da cuenta de todo el riesgo de malignización gástrica en los pacientes infectados o si, por el contrario, la COX-2 representa tan sólo una de las vías por las cuales H. pylori incrementa el riesgo de cáncer gástrico (p. ej., quizá la bacteria tenga un papel carcinogénico directo sin relación alguna con esta isoenzima); en esta última situación, la inhibición farmacológica directa de la COX-2, sin la erradicación concomitante de H. pylori, evitaría tan sólo un porcentaje más o menos limitado de neoplasias gástricas. Además, es preciso recalcar que, como se ha mencionado previamente, la actividad COX-2 no está generalmente presente en la mucosa gástrica de los pacientes sin infección, por lo que su inhibición farmacológica (mediante fármacos AINE) en los casos H. pylori negativos carecería de sentido. Por ello, la eventual estrategia preventiva del cáncer gástrico basada en la inhibición farmacológica de la COX-2 probablemente debería tener en cuenta para su aplicación el estudio previo de la infección por H. pylori, con el consiguiente incremento de la complejidad y encarecimiento de la mencionada estrategia.
Puesto que, como se acaba de revisar, la erradicación de H. pylori únicamente se sigue de un descenso parcial de la actividad COX-2 en el epitelio gástrico y la inhibición farmacológica de la COX puede no eliminar todo el potencial cancerígeno de H. pylori, ambas estrategias preventivas podrían no ser excluyentes, sino más bien complementarias. En este sentido, parece prioritario investigar el efecto de los AINE (o de los inhibidores específicos de la COX-2 en concreto) sobre la expresión residual de COX-2 en las lesiones preneoplásicas gástricas tras haber erradicado la infección por H. pylori.
Conclusiones
La presencia de H. pylori en la mucosa gástrica induce la expresión de COX-2, isoenzima que no está presente en la mucosa normal de los pacientes no infectados. La sobreexpresión de COX-2 en el tracto digestivo tendría inicialmente efectos beneficiosos, al ser una fuente adicional de prostaglandinas en situaciones de inflamación gástrica, como la gastritis por H. pylori. Sin embargo, los mismos mecanismos mediados por la COX-2 destinados a proteger la mucosa gástrica frente a la gastritis como la estimulación de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis en el epitelio gastrointestinal, cuando se mantienen de forma sostenida, pueden tener consecuencias perniciosas y volverse en contra del propio huésped, favoreciendo la transformación neoplásica de la mucosa gástrica. Así, la sobreexpresión de COX-2 parece ser uno de los mecanismos a través de los cuales la infección por H. pylori incrementa el riesgo de cáncer gástrico. Por tanto, se ha planteado la posibilidad de que la inhibición de la COX disminuya el riesgo de desarrollar cáncer gástrico, a semejanza de lo que ocurre con otras neoplasias. Esta estrategia preventiva podría aplicarse a través de la erradicación de H. pylori (y la consiguiente disminución de la actividad gástrica de la isoenzima COX-2) o mediante la inhibición farmacológica directa de la COX. Ambas estrategias tienen ventajas e inconvenientes, y podrían no ser excluyentes sino complementarias. La erradicación de H. pylori actuaría frente a las múltiples vías por las cuales el microorganismo incrementaría el riesgo de cáncer gástrico, pero únicamente induce un descenso parcial de la actividad COX-2 en el epitelio gástrico. Por su parte, la inhibición farmacológica directa de la COX-2 bloquearía completamente la expresión de esta isoenzima, pero no tendría efecto alguno sobre otros mecanismos potencialmente cancerígenos asociados a la infección por H. pylori. Se precisan estudios prospectivos con un prolongado período de seguimiento que evalúen si los fármacos inhibidores de la COX disminuyen realmente la incidencia de cáncer gástrico, el papel que la infección por H. pylori desempeñaría en esta estrategia preventiva y el momento más adecuado para su aplicación.
