Los inhibidores del cotransportador sodio/glucosa 2 (iSGLT2) son la opción terapéutica más reciente disponible para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1. Los efectos secundarios más frecuentes de esta clase terapéutica son las infecciones genitourinarias en relación con la glucosuria inducida a través de su mecanismo de acción. Los datos de ensayos clínicos, informes de casos y estudios observacionales han indicado que su uso podría estar asociado con eventos adversos graves, incluidas las amputaciones, la cetoacidosis diabética (CAD) y el fallo renal agudo2. La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos fue el primer organismo que emitió una advertencia en 2015 sobre el aumento del riesgo de CAD con el uso de estos fármacos3. La CAD es una complicación aguda grave de la DM, rara en pacientes con DM2, que ocasionalmente puede llegar a ser mortal. La CAD se ha informado con los 3iSGLT2 disponibles y la incidencia fue inferior a 1/1.000 en ensayos controlados aleatorios y a 1,6/1000 persona/año en estudios de cohorte4. En el programa CANVAS, los pacientes aleatorizados a canagliflozina experimentaron tasas significativamente más altas de amputación de miembros inferiores en comparación con placebo3.
Se realizó un estudio retrospectivo desde enero de 2014 hasta diciembre de 2018. Se encontraron 8 sujetos con descompensaciones agudas en tratamiento con iSGLT2: 5cetoacidosis diabéticas, una descompensación hiperglucémica hiperosmolar, una hiperglucemia cetósica y un fallo renal agudo. Las características de los pacientes, el tratamiento concomitante, los factores desencadenantes y los datos analíticos se recogen en la tabla 1. Respecto a los factores de riesgo para el desarrollo de cetoacidosis, 2sujetos tenían antecedentes de cetoacidosis diabética y otro consumía alcohol. Los factores desencadenantes fueron: retirada de insulina, infecciones agudas (gastroenteritis aguda, infección respiratoria, infección urinaria, mal perforante plantar), glucocorticoides, cirugía previa y consumo de alcohol con inanición. Dos sujetos precisaron ingreso en UCI por cetoacidosis severa, una precisó de hemodiálisis y otro, amputación transmetatarsiana del pie izquierdo.
Características de los pacientes
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | Caso 4 | Caso 5 | Caso 6 | Caso 7 | Caso 8 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sexo | Varón | Mujer | Varón | Varón | Varón | Mujer | Mujer | Varón |
| Edad (años) | 64 | 68 | 88 | 69 | 79 | 67 | 56 | 75 |
| IMC (kg/m2) | 27,8 | 30,2 | 25,6 | 28,9 | 28,4 | 32,9 | 35,3 | 26,9 |
| Tipo de diabetes | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 3c | 2 | 2 |
| Duración DM (años) | 13 | 10 | 40 | 8 | 0,3 | 4 | 10 | 20 |
| HbA1c (%) | 7,8 | 8,8 | 9,1 | 9,3 | 8,9 | 13 | 12,5 | 11,7 |
| iSGLT2 (dosis) | Dapaglifozina (10 mg) | Empaglifozina (10 mg) | Dapaglifozina (10 mg) | Empaglifozina (10 mg) | Canaglifozina (100 mg) | Dapaglifozina (10 mg) | Empaglifozina (25 mg) | Empaglifozina (10 mg) |
| Otros tratamientos | SFUARA-IIHCTZACA | MetforminaGLP1RA | MetforminaIDPP-4Estatina | MetforminaIECA | MetforminaInsulinaARA-II | MetforminaInsulinaARA-IIHCTZAABEstatina | InsulinaEstatina | |
| Tiempo con iSGLT-2 | 4 meses | 16 meses | 19 días | 3 meses | 14 días | 35 meses | 2 meses | 2 meses |
| Duración del ingreso (días) | 1 | 8 | 4 | 6 | 8 | 9 | 9 | 15 |
| Factor desencadenante | ITU | GEA | Retirada de insulina | Alcohol+ ayuno | Corticoides | Cirugía | ITU | Pie diabético |
| Resultado | Cetosis | CAD | CAD | CAD | DHH | CAD | IRA | CAD |
| Glucosa (mg/dl) | 384 | 228 | 279 | 242 | 508 | 729 | 138 | 846 |
| pH | 7,33 | 6,90 | 7,27 | 7,23 | 7,37 | 6,86 | 7,32 | 6,8 |
| HCO3 (mmol/L) | 24,3 | 1,6 | 21,1 | 18 | 28,3 | 1,6 | 15,5 | 10,8 |
| Cetonuria | Positiva | Positiva | Positiva | Positiva | Positiva | Positiva | Negativa | Positiva |
| Osmolaridad plasmática (mOsm/kg) | ND | 324 | ND | 306 | 363 | 321 | 299 | ND |
| Creatinina (mg/dl) | 1,04 | 0,8 | 1,23 | 2,42 | 1,41 | 0,8 | 8,89 | 1,77 |
| Péptido C(N: 0,5-2 ng/mL) | 1,7 | 1,2 | 0,5 | ND | ND | ND | ND | ND |
| Anti-GAD | ND | ND | Negativos | ND | ND | ND | Negativos | ND |
AB: alfa bloqueante; ACA: calcio antagonista; Anti-GAD: anticuerpos anti glutamato decarboxilasa; ARA-II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; CAD: cetoacidosis diabética; DHH descompensación hiperglucémica hiperosmolar; GEA: gastroenteritis aguda; GLP1RA: análogo de GLP-1; HCTZ: hidroclorotiazida; IDPP4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; IRA: insuficiencia renal aguda; ITU: infección del tracto urinario; ND: no descrito; SFU: sulfonilurea.
La mayoría de los pacientes con CAD tienen una causa precipitante, que incluye la reducción de la ingesta oral, el ayuno, la omisión o reducción en la dosis de insulina, eventos intercurrentes, abuso de alcohol y el uso de corticosteroides, entre otros; sin embargo, en muchos casos, no se pueden identificar factores desencadenantes3.
Parece que las personas con una reserva más pobre de células β, una mayor duración de la diabetes, un peor control de la diabetes y un menor IMC son más susceptibles a la CAD euglucémica4. En las diferentes series de casos publicadas, la mayoría de los pacientes tenían una diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o bien una DM1 en la que el iSGLT2 se pautó fuera de guía o bien fueron erróneamente diagnosticados como DM2, y en otros casos son pacientes con DM2 de larga evolución con una insuficiencia marcada de su reserva pancreática5. En nuestra serie todos los pacientes presentaban una diabetes de causa no autoinmune.
Se observa, además, una enorme variabilidad en la duración del tratamiento con iSGLT2 antes del inicio de la CAD, que oscila entre muy pocos días y meses o años (1 y 182 días)3.
El tratamiento con iSLGT2 se asocia con cierta depleción de volumen y reducción de las cifras de tensión arterial. En este contexto, es razonable el cese temporal de estos fármacos durante la cirugía o enfermedad intercurrente, sobre todo si cursa con vómitos o diarrea, y ajustar el tratamiento diurético e hipotensor4.
La cetoacidosis, el fracaso renal y las amputaciones son complicaciones raras pero graves de los iSGLT2. La adecuada indicación de los iSLGT2, como en cualquier fármaco, es la clave para minimizar las complicaciones graves; es de gran importancia descartar que el paciente no presente una insulinopenia (DM1, diabetes autoinmune latente del adultos o DM2 evolucionada). Se necesitan más ensayos clínicos y estudios observacionales para determinar el riesgo de desarrollar CAD en pacientes tratados con iSGLT2 y para identificar con mayor precisión a los pacientes más susceptibles.
Los pacientes de nuestra serie pertenecen a un mismo centro hospitalario con un área de referencia de 300.000 habitantes, todos ellos con DM no autoinmune; se trata de la serie más grande publicada a nivel nacional.
