La mayor parte de los trastornos de causa genética no son monogénicos, sino poligénicos, y en muchos de estos no hay una correlación directa entre genética y enfermedad, sino que la alteración parcial de uno o varios genes no produce otra cosa que una predisposición para tener determinadas enfermedades que solo será real si convergen otros factores ambientales o extragenéticos. Esta predisposición es lo que se denomina “«susceptibilidad»”.
Un estudio genético de predisposición o susceptibilidad (GS) es aquel que permite dar una indicación del riesgo genético de un determinado individuo frente a una enfermedad multifactorial o común1. Estos estudios pueden ser de 2 tipos2: estudios de genes candidatos, que tratan de identificar la relación entre variantes alélicas potencialmente relacionadas con el fenotipo objeto del estudio, y los genome-wide association studies (GWA, ‘estudios de asociación genómica’), que realizan una búsqueda general en todo el genoma, a fin de identificar variantes y regiones genéticas relacionadas con la presencia del fenotipo, sin necesidad de ningún conocimiento previo sobre la enfermedad, ya que los alelos estudiados se distribuyen uniformemente por todo el genoma y se eligen al azar3–6. Ambos modelos han demostrado su validez. Los estudios de genes candidatos son excelentes evaluadores del papel que tales genes representan en el riesgo de tener las enfermedades objeto de estudio, pero son incapaces de identificar nuevas variantes o genes o regiones genómicas no conocidas, que, en cambio, sí pueden hacer los GWA. En estos estudios se parte del análisis de muestras de miles de pacientes afectados de una enfermedad, que son comparadas con individuos sanos. Estos estudios de asociación requieren su confirmación o replicación, en al menos un segundo estudio con otra muestra diferente de pacientes y controles. Como resultado de estos estudios se identifican marcadores genéticos que permiten conocer el riesgo que un individuo concreto tiene de padecer una patología. A menudo este riesgo resulta muy pequeño y su relevancia clínica individual es escasa, pero su conocimiento posee, en cambio, gran valor epidemiológico. En estudios recientes estos índices de riesgo se sitúan por debajo de 1,5 por variante genética (alelo) asociada a un determinado fenotipo en la población general7,8. El abaratamiento y la mayor factibilidad actual de estos estudios están permitiendo identificar vías y moléculas clave, y arrojar de este modo nueva luz sobre las enfermedades humanas9. Hasta marzo de 2009 se han publicado 398 GWA con resultados estadísticamente significativos con valores de p ≤5×10−810. Este abordaje amplio está facilitando la identificación de subtipos clínicos en diversas enfermedades, sobre todo en cáncer, con aplicaciones de valor diagnóstico y pronóstico11,12. También resulta clave a la hora de diseñar nuevos fármacos13,14.
Los estudios GS plantean problemas e incertidumbres que deben resolverse mediante el oportuno debate y reflexión15,16. Los miembros del Comité de Ética de la Investigación que, con frecuencia creciente evalúan estos estudios, pueden encontrar dificultades en su análisis17.
ObjetivoIdentificar los problemas éticos de los estudios GS y someterlos a análisis, mediante la metodología de deliberación (ver Apéndice en Ética en investigación genética [1]. Estudios farmacogenéticos), con el fin de facilitar o servir de punto de partida para el debate en el Comité de Ética de la Investigación.
Problemas éticos1¿Estudios de asociación o de genes candidatos?Hechos relevantes. Los 2 casos de la tabla 1 son estudios GS a tener enfermedades. El caso 1 es un GWA, mientras que el caso 2 propone la realización de 2 abordajes diferentes con las muestras, un GWA y otro de genes candidatos. Los GWA tienen, por su diseño, mayor probabilidad de encontrar hallazgos positivos, pero también un mayor riesgo de encontrar información no buscada o difícil de interpretar.
Casos clínicos
| Caso clínico 1 |
| Rosa AG tiene 32 años. Hace 2 meses tuvo pérdida de visión de un ojo y hormigueo y pérdida de fuerza en las piernas. Su médico de cabecera la envía al neurólogo, quien, tras realizarle diversas pruebas, le diagnostica una EM, y le prescribe un tratamiento con glucocorticoides e inmunoterapia |
| El neurólogo le explica que es posible participar en un estudio de investigación genética sobre su enfermedad (en el ámbito de un proyecto multicéntrico internacional, financiado con fondos públicos de la Unión Europea). Para participar en el estudio le aclara que sólo habría que extraerle una muestra de sangre (unos 5 cc) de la que se obtendrá el ADN. La muestra será codificada, de modo que solo su médico (el neurólogo) podrá conocer sus datos personales de identificación. El objetivo del estudio es analizar muchas variantes genéticas a lo largo de todo el genoma para buscar posibles factores hereditarios que predispongan a tener EM |
| Se le pide permiso para poder utilizar este material en el futuro y estudiar factores genéticos relacionados con otros aspectos de su misma enfermedad (complicaciones clínicas y evolución). El neurólogo le dice que, si lo desea, podrá tener acceso a sus resultados genéticos. Rosa tiene dudas acerca de si realmente quiere conocer o no estos resultados y le pregunta si será él quien se los explique |
| Finalmente, decide participar en el estudio porque tiene hijos menores y le preocupa que en el futuro puedan tener la misma enfermedad. El neurólogo le aclara que solo se le dará información de sí misma. En el caso de obtener resultados que pudieran afectar a sus hijos menores y permitieran tomar alguna medida preventiva y terapéutica para la enfermedad, se le daría la posibilidad de que también se estudiara a sus hijos. En caso de que el estudio no conduzca al descubrimiento de datos que puedan ser relevantes para la salud de sus hijos, y solo permitiera identificar factores genéticos de predisposición y facilitar un diagnóstico predictivo, sin posibilidad de adoptar medidas preventivas o terapéuticas, deberían ser estos, al alcanzar la mayoría de edad, quienes solicitaran un estudio genético de susceptibilidad a tener EM |
| Caso clínico 2 |
| Pablo TG, de 5 años de edad, presenta broncoespasmo de repetición. Su pediatra lo remite a la consulta de neumología pediátrica donde se le diagnostica de asma atópica. El neumólogo explica a los padres de Pablo que este podrá hacer una vida normal con un adecuado control de la enfermedad, siempre que evite en lo posible el contacto con los alérgenos y siga correctamente el tratamiento farmacológico, basado en glucocorticoides y betaagonistas inhalados |
| El neumólogo ofrece a los padres la posibilidad de que su hijo participe en un estudio multicéntrico de investigación, financiado por una compañía farmacéutica y encaminado a identificar factores genéticos relacionados con el riesgo de tener asma y con la evolución de la enfermedad. Para esto, se realizará tanto una búsqueda amplia del genoma, como un estudio de genes candidatos. |
| La participación en el estudio requiere la extracción de 5 cc de sangre y algunas pruebas complementarias adicionales sin ningún riesgo para Pablo. La muestra será codificada y a este código se ligarán también otros datos, como los alérgenos a los que presenta sensibilización, la evolución de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos que se utilicen. Además se les informa de la posibilidad de retirarse de la investigación cuando lo deseen y pedir la destrucción de las muestras y se les aclara que si lo hacen, no cambiará la calidad ni tipo de atención médica para su hijo. |
| Los padres preguntan si serán informados de los resultados del estudio. Se responde que puesto que el estudio implica el análisis de miles de variantes genéticas, solo se les informará de los resultados relevantes individuales. Se les comunica también que los resultados que se obtengan podrían contribuir a un mejor conocimiento futuro de diversos aspectos de la enfermedad, tales como factores de predisposición a esta o el hallazgo de nuevos tratamientos. Los padres quieren saber si los resultados que se obtengan podrán ser de utilidad para evitar que Juan, un hermano de Pablo, que tiene un año de edad, desarrolle la enfermedad |
ADN: ácido desoxirribonucleico; EM: esclerosis múltiple.
Valores en conflicto. Antes de consentir o no a participar en los estudios que les proponen, los pacientes deben considerar el beneficio que estos estudios pueden tener, tanto para ellos como para sus hijos y la sociedad en general, así como los perjuicios que descubrimientos casuales indeseados o un control inadecuado de la información puedan acarrearles. En este caso, los valores en conflicto son, de una parte, el propio beneficio y el beneficio para la sociedad en general y, de otra, el no perjudicarse a sí mismo o no perjudicar a otros (familia, descendencia, etc.).
Deberes morales. La opción por uno de estos 2 valores con lesión completa del otro daría lugar a los 2 cursos de acción extremos: la búsqueda del máximo beneficio, sin atender a los posibles riesgos de la prueba, llevaría a participar en ésta sin ninguna restricción o precaución, mientras que la evitación de nuevos perjuicios, tanto para él como para sus allegados, llevaría a no tomar parte en ésta. Ambos son cursos extremos. El principal curso intermedio será participar en la investigación, promover de este modo el posible beneficio derivado de ésta, tanto para el propio individuo como para los otros miembros de su familia y de la sociedad, pero a la vez asegurarse de los riesgos potenciales y de las medidas tomadas para su control. Esto requerirá un amplio intercambio de opiniones entre los pacientes y los profesionales, y obligará a estos a dar a aquellos o a sus representantes toda la información que necesiten para que sus decisiones sean ponderadas, razonables y prudentes. El debate se centrará con toda probabilidad en torno a las medidas tomadas para proteger la confidencialidad de los datos, caso de que puedan realizarse hallazgos que el paciente no quiera que nadie más conozca. Un buen tratamiento de la confidencialidad hará posible, muy probablemente, compaginar los 2 valores en conflicto. Este es el que debe considerarse como curso óptimo.
Aspectos jurídicos. La Ley 14/2007 de Investigación Biomédica (LIB)18 es la base legal que debe guiar la ponderación de los intereses jurídicamente protegidos y que plantean conflicto en las situaciones expuestas.
La información que se obtiene según el estudio se refiere a genes candidatos o de asociación y puede tener una distinta trascendencia para el sujeto. Esta diferencia se debe plasmar en el contenido de la información que se facilite (art. 47.4).
La certeza científica sobre las implicaciones para la salud es menor en el estudio de asociación que en el de genes candidatos, lo que incide en el deber de comunicación de los resultados al paciente (el artículo 26 se refiere a la obligación de comunicar sobre información relevante para la salud del sujeto de la investigación, lo que debe entenderse en un sentido amplio, por ejemplo, la relevancia para tomar decisiones en el marco de la procreación). Finalmente, la necesidad de consejo genético es más probable en el caso de estudio de genes candidatos (art. 55).
2¿Qué y cómo informar a los pacientes?Hechos relevantes. En los 2 estudios de susceptibilidad se contempla el acceso de los participantes (en el caso 2, de sus padres) a los resultados. En el caso 1, los resultados (predisposición genética a esclerosis múltiple [EM]) le serán comunicados en principio a la paciente que expresa sus dudas sobre su deseo o no de conocerlos; en el caso 2, se informará a los padres de los resultados relevantes individuales (riesgo de tener asma). En ambos casos, la información resultante tiene poco o ningún interés médico para el paciente individual. Sin embargo, en el caso 1 se le pide permiso a Rosa para estudiar en el futuro factores genéticos relacionados con la aparición de complicaciones y con la evolución de la enfermedad. Los resultados de este estudio, al contrario que los del primero, sí podrían proporcionar a la paciente datos de interés para sí misma. De igual modo lo harían en el caso 2 los resultados que se obtuvieran sobre la evolución de la enfermedad.
Valores en conflicto. En la información de los resultados genéticos del estudio, los valores en juego son el respeto a las preferencias del paciente, y de sus familiares en caso de que sean menores de edad, incluyendo su derecho a no saber, y el interés científico de la investigación y los beneficios que puedan derivarse de esta. Estos 2 valores no tienen por qué entrar necesariamente en conflicto, pero es frecuente que así ocurra en la práctica, sobre todo porque no es infrecuente que el investigador tenga miedo a que, en caso de informar de modo adecuado a los pacientes o a sus familiares, unos u otros se nieguen a participar en la investigación o hagan mucho más complejo y dificultoso el procedimiento.
Deberes morales. Dado que en el caso 1 se otorga el consentimiento para utilizar la muestra en un potencial estudio posterior, debe establecerse un cauce de contacto para que la paciente pueda informarse de estos resultados si el estudio finalmente se lleva a cabo y la paciente lo desea.
Los menores también son sujetos de información, incluso cuando carezcan de capacidad de decisión. Se parte del principio de que son los pacientes mayores de edad y los menores cuya madurez pueda probarse quienes tienen derecho tanto a conocer como a rechazar la información genética proveniente de sus muestras. El citado supuesto, establecido de acuerdo con el derecho vigente, no resulta suficiente desde el punto de vista ético. Los menores de edad también son en alguna medida capaces, si bien carecen de capacidad jurídica para tomar decisiones graves sobre su vida o su salud. Esta capacidad que poseen, sea mayor o menor, es siempre respetable, por más que pueda no ser suficiente para que tomen sus propias decisiones.
Si se lograran datos nuevos sobre las enfermedades en cuestión (EM o asma atópica) que fueran relevantes para los sujetos de investigación, existiría obligación estricta de informarles, a no ser que los sujetos rechazaran explícitamente esta información. Al profesional le corresponde discernir, en cualquier caso, qué información es o puede ser de interés para la salud y bienestar del sujeto (información obligatoria) y qué otra carece de verdadero interés (información opcional).
Toda esta información debe ofrecerse en el contexto de una consulta especial llamada consejo genético, en la que el facultativo que la proporciona debe tener conocimientos del paciente, de la enfermedad en estudio y de la investigación genética y sus resultados.
El consejo genético exige también el tratamiento de técnicas de apoyo emocional, dado que las noticias que reciben los pacientes pueden ser a veces tan negativas que no deben darse sin el acompañamiento de técnicas de soporte emocional.
Aspectos jurídicos. Toda persona tiene derecho a ser informada de sus datos genéticos y otros de carácter personal que se obtengan en el curso de una investigación biomédica (art. 4.5 y 49)18. Este derecho se ha de interpretar referido a los datos genéticos relevantes para la salud, tal como se establece en el artículo 16.2 del Protocolo al Convenio de Biomedicina sobre análisis genéticos en el ámbito de la salud19, y en el artículo 26 de la LIB.
3¿Pueden incluirse menores de edad en estudios de susceptibilidad genética?Hechos relevantes. La investigación genética en seres humanos se hace preferentemente en personas adultas, capaces de entender los riesgos que asumen y de dar su consentimiento. Los niños no tienen aún capacidad para dar su consentimiento y, por tanto, es población vulnerable necesitada de especial protección. Esto significa que no pueden ser sujetos de investigación genética más que en el caso de que se espere un especial beneficio para ellos y tal beneficio no pueda probarse por ninguna otra vía distinta de esta20–23.
Valores en conflicto. En el caso de los niños, el conflicto se da siempre entre la protección de su vida y su salud y la búsqueda de su mayor beneficio, por un lado, y la necesidad de investigar lo que les sucede o puede llegarles a suceder, por el otro, cosa que obliga a realizar en ellos prácticas que pueden serles perjudiciales en alguna medida.
Deberes morales. En el caso de tener en cuenta solo el primer valor de los señalados, se consideraría un deber no realizar a los niños bajo ningún concepto procedimientos que puedan serles nocivos en alguna medida, y menos procedimientos de investigación. El curso extremo opuesto sería investigar en ellos los casos en que se considere probable la consecución de conocimientos genéticos útiles.
Los cursos intermedios procurarán respetar ambos valores en conflicto. En el caso 2, al ser Pablo un niño de 5 años de edad, no se le debería realizar un estudio que pudiera recibir un adulto con iguales resultados, o cuyo equilibrio riesgo/beneficio sea desfavorable, o que no vaya a ser beneficioso para él. Lo más probable es que del estudio propuesto no se deriven beneficios médicos para Pablo, pero también es verdad que el riesgo que recibe es “«mínimo»” (dolor de la punción venosa, miedo o estrés psicológico), y que por no tratarse de un estudio predictivo (ya se conoce el diagnóstico) y por existir además tratamiento, no hay riesgo de estigmatización ni de discriminación genética. En estas condiciones, habida cuenta de que el riesgo que recibe es mínimo, que el beneficio esperado es también remoto y que la edad del niño (5 años) es muy limitada, la decisión debe dejarse en manos de los padres.
Aspectos jurídicos. En el caso 2 se plantea la investigación con un niño de 5 años sin que se espere un beneficio directo. Las cuestiones son las siguientes: si es pertinente la investigación y cómo se gestiona la información y el consentimiento. La LIB18 establece que la obtención de muestras de menores con fines de investigación se llevará a cabo si el riesgo de la intervención es mínimo, si se pueden obtener conocimientos relevantes para la enfermedad, si no pueden obtenerse de otro modo, y si lo autorizan los representantes o el propio menor si es que existen garantías sobre su madurez al efecto (art. 58.5). Aunque desde la perspectiva de la ética clínica sea aconsejable adecuar la información que se considere oportuna a su nivel de entendimiento con el fin de obtener el acuerdo del niño, o al menos su ausencia de oposición, no parece preceptivo legalmente que con esta edad reciba información sobre la investigación, aunque será el médico junto a los padres quien valore esta cuestión.
El artículo 58.2 establece que para la obtención de muestras biológicas de menores de edad y con fines de investigación biomédica se deben adoptar las medidas necesarias para garantizar que el riesgo de la intervención sea mínimo, que de la investigación puedan obtenerse conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situación objeto de investigación, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla, que estos conocimientos no puedan obtenerse de otro modo y que se cuente con la autorización por parte de los representantes legales del menor o de la persona incapacitada o que, en su caso, existan garantías sobre el correcto consentimiento de los sujetos fuente. En este caso, será preciso el consentimiento de los representantes legales, dada la edad del menor.
4¿Cómo gestionar la información genética relevante para terceros?Hechos relevantes. La paciente del caso 1 desea participar en el estudio por el hecho de tener hijos menores y estar preocupada por la posibilidad de que también ellos puedan tener la enfermedad. En el caso 2, los padres muestran un interés añadido en la medida en que los resultados puedan ayudarles a prevenir la enfermedad en el hermano menor del paciente.
Valores en conflicto. ¿Cabe la renuncia de los padres a una información que puede afectar a la vida y salud de sus hijos? ¿Tienen obligación de comunicársela a estos cuando tengan la suficiente madurez para recibirla? ¿Pueden los hijos negarse a conocer tal información?
En todas estas situaciones hay un conflicto entre 2 valores: la protección de la salud y el bienestar de terceros, que en el caso de los padres es un deber particularmente amplio y serio, y el respeto a la confidencialidad de los datos genéticos, de modo que nadie más que el propio sujeto los conozca, incluidos familiares y allegados24.
Deberes morales. Un curso extremo de acción es el proteger la salud y el bienestar de los hijos sin tener en cuenta su presente y futuro derecho a la confidencialidad de sus datos, y el otro es la protección total de tal confidencialidad, incluso en detrimento de su salud y bienestar. Los cursos intermedios buscan siempre respetar los valores en conflicto. Esto significa que se ha de proteger todo lo posible la salud y el bienestar de los descendientes, y a la vez respetar lo más posible la confidencialidad presente y futura de sus datos genéticos. Esto puede lograrse mediante la restricción de esta información genética al ámbito estricto de los padres o de los familiares más directamente concernidos, advertirles que tienen la obligación grave de tratarla como confidencial, y de írsela transmitiendo a sus hijos a medida que éstos sean capaces de asumirla, y de colaborar con ellos en su protección, dentro de los límites que ellos mismos determinen.
En el caso 1 se trata de una enfermedad (EM) de comienzo en la edad adulta, sin tratamiento efectivo y sin posibilidad de prevención o de modificación de su evolución natural. Por esto, el interés de Rosa por conocer el riesgo de que sus hijos, menores de edad, puedan tener EM no es relevante. Esto se debe a que el conocimiento de tal riesgo solo sería beneficioso para el hijo si existiera alguna estrategia preventiva o al menos dilatoria del comienzo de la enfermedad. Al no existir esta posibilidad, adquiere relevancia el riesgo de perjuicio, que en este caso es el derivado de los procedimientos del estudio (extracción sanguínea: riesgo mínimo) y del conocimiento de su riesgo de tener la enfermedad (vulneración del derecho a no saber del menor y riesgo de estigmatización). En cambio, en el caso de Juan (el hermano del caso 2), la información relativa al riesgo de tener la enfermedad (asma) ofrecería un potencial beneficio para él, al permitir, al menos teóricamente, la posibilidad de iniciar un tratamiento precoz que redundaría en una mejora de la evolución y del pronóstico.
Aspectos jurídicos. Los datos genéticos solo se pueden revelar con el consentimiento expreso y escrito del sujeto (art. 51)18. En casos excepcionales, en que la revelación fuera necesaria para proteger otros derechos o intereses, debería ponderarse si el daño causado con la revelación será menor que el que se produciría de no revelarse la información.
ConclusiónLos estudios de susceptibilidad plantean nuevos retos, no solo a la medicina, sino también a la ética y, por tanto, a los médicos e investigadores en el ejercicio de su actividad. La novedad de los procedimientos y las implicaciones para los pacientes son tan importantes que hay una cierta tendencia por parte de los profesionales a optar por las soluciones extremas. Una de estas consiste en negar toda legitimidad ética a los estudios experimentales realizados sobre muestras genéticas y, por tanto, a no autorizar su realización. En el otro extremo están quienes ven en este nuevo campo el futuro promisorio de la medicina y de la especie humana y, por tanto, consideran justificable cualquier tipo de estudio.
En el presente trabajo se ha intentado huir de ambos extremos, se aclaran los hechos en cada uno de los casos planteados, se identifican los valores en conflicto y se busca el curso que permita el mayor respeto posible de todos estos valores y, en todo caso, su menor lesión. Este es el curso que debe considerarse siempre el más prudente, o el mejor, desde el punto de vista ético.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Los firmantes de este artículo agradecen a la Dra. Pilar Nicolás, profesora de la cátedra universitaria de Derecho y Genoma Humano de la Universidad de Deusto y Universidad del País Vasco, Bilbao, por su contribución en el análisis de los aspectos jurídicos de los casos que en éste se comentan.
