Sr. Editor:
El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 A (MEN2-A) se caracteriza por la asociación de cáncer medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Se hereda con un patrón autosómico dominante de muy alta penetrancia1. El objetivo de este trabajo es describir a un paciente con MEN2-A en que se desarrolla de forma metacrónica un glioblastoma multiforme.
Varón de 47 años, sin antecedentes médicos de interés, que consultó en octubre de 2005 por un nódulo de 3cm de diámetro en el lóbulo tiroideo izquierdo, cuya punción aspirativa con aguja fina informó de adenoma folicular. Se realizó hemitiroidectomía izquierda, y el estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica evidenció un nódulo de 3cm con hiperplasia nodular adenomatosa, un microcarcinoma medular e hiperplasia neoplásica de células C. Se completó la tiroidectomía con linfadenectomía cervical funcional bilateral, tras haberse descartado metástasis a distancia y feocromocitoma asociado. Se realizó un estudio genético, que fue positivo para MEN2-A (mutación V804M en el exón 14). En septiembre de 2006 consultó por cuadro de disminución de sensibilidad y fuerza en el hemicuerpo izquierdo más desorientación, y se diagnosticó glioblastoma multiforme parietoccipital posterior derecho. El paciente recibió tratamiento quirúrgico, quimioterápico y radioterápico, y falleció a los 3 meses.
Se ofrecieron pruebas de cribado genético para la mutación RET a sus familiares; sus dos hijos mostraron pruebas negativas, dos hermanos presentaron estudio genético positivo y una hermana rechazó realizarse dicho estudio.
Se realizó tiroidectomía a los dos hermanos portadores de la mutación RET, y en ellos se evidenció hiperplasia neoplásica de células C y carcinoma medular de tiroides. Tras 15 y 12 meses de seguimiento, no se han encontrado datos que indiquen recurrencia ni desarrollo de otras neoplasias asociadas al síndrome MEN2-A.
El síndrome MEN2-A asocia CMT (95%), feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo (20¿30%). En raras ocasiones se puede asociar a liquen amiloide o enfermedad de Hirschsprung (agangliosis colónica). La base genética de este síndrome son las mutaciones germinales en el protooncogén RET, situado en el cromosoma 10, que se heredan con un patrón autosómico dominante de muy alta penetrancia1.
La proteína RET es un receptor de tirosincinasa que transduce señales de crecimiento y diferenciación en múltiples tejidos, principalmente en los derivados de la cresta neural y la cresta urogenital, es necesaria para la morfogénesis renal, la maduración del sistema nervioso periférico y la diferenciación de las espermatogonias. En el adulto, la proteína RET se expresa en las células C de la glándula tiroides, la médula adrenal, el timo, las neuronas y los testículos2. La activación del receptor RET requiere la unión de uno de sus cuatro ligandos solubles con sus correceptores específicos: glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) con GFR¿-1, neurturina (TNT) con GFR¿-2, artemina con GFR¿-3 o persefina con GFR¿-41.
Las mutaciones germinales en el protooncogén RET en MEN2-A y cáncer medular de tiroides familar (CMTF) causan un aumento/ganancia de función. La mayoría de las familias MEN2-A presentan mutaciones en el dominio extracelular de la proteína RET, y el codón 634 es el más afectado, con un 85% de los casos. Las mutaciones germinales del dominio intracelular del receptor de tirosincinasa (entre ellas el codón 804-exón 14 presente en nuestro paciente) se han asociado al CMFT y raramente desarrollan el espectro completo del MEN2-A2,3. Se han descrito dos mutaciones en el codón 804: V804L y V804M, que presentan una amplia variabilidad clínica, aunque en la mayoría de los individuos con mutación en ese codón se desarrolla la enfermedad tiroidea a edades avanzadas y tiene un curso indolente4,5.
En el caso descrito se desarrolló de forma metacrónica CMT (en el contexto de MEN2-A) y glioblastoma multiforme. Hay controversia acerca de la posible participación del protooncogén RET en el desarrollo de tumores de estirpe glial. Se han publicado diversos estudios acerca de la expresión de la proteína RET en tumores cerebrales esporádicos, como glioblastomas, oligodendrogliomas y schwannomas, pero no se ha encontrado asociación6. Sin embargo, se ha comprobado la presencia de la proteína RET en las células gliales que rodean el tumor y en las vainas de mielina circundantes. Diversos estudios proponen que el GNDF, activador de la proteína RET mediante su unión al correceptor GFR¿1, puede participar en la proliferación de estos tumores e inducir la migración celular de forma paracrina o autocrina. En gliomas se han descrito concentraciones de GNDF hasta 5 veces mayores que en cerebros normales y se ha comprobado la presencia del receptor GFR¿1 en tumores gliales malignos7,8,9,10.
Son necesarias nuevas investigaciones que aclaren la relación entre glioblastoma multiforme y MEN2-A.
