El nacimiento de un niño con anomalías genitales es origen de gran ansiedad para los familiares y un reto para los profesionales. En los prematuros, la valoración clínica y analítica es más difícil. Las determinaciones hormonales se ven artefactadas por la secreción de andrógenos por la zona fetal de la corteza suprarrenal1.
Presentamos 2 gemelas prematuras expuestas a medicación antirretroviral que nacieron con hiperandrogenismo transitorio. Sus padres, de origen rumano y no consanguíneos, estaban infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y tenían un hijo sano. La madre estuvo en tratamiento antirretroviral combinado con triple terapia (tenofovir+emtricitabina+etravirina) pregestacional y durante el embarazo y no recibió durante ese período ningún otro tratamiento, salvo los suplementos habituales. Tampoco refería exposición a sustancias.
A las 32 semanas de gestación se practicó una cesárea electiva. Al nacer, las 2 gemelas tuvieron una puntuación de Apgar 9/10 y parámetros antropométricos adecuados. Ambas presentaron enfermedad de membrana hialina leve, que fue tratada con una dosis de surfactante, siendo extubadas en las primeras 12h de vida y necesitando oxígeno suplementario 2 y 6 días, respectivamente. Durante el primer mes de vida recibieron zidovudina, descartándose que estuviesen infectadas por el VIH.
Las 2 presentaban al nacer un clítoris hipertrófico (de 10×9mm) con erección al tacto. No había fusión, rugosidad ni pigmentación labial y la uretra estaba diferenciada de la vagina. No se palpaban gónadas. Los niveles hormonales a los 7 días de vida se muestran en la tabla 1: los andrógenos estaban muy elevados y no se evidenció déficit de gluco ni de mineralocorticoides. Ecográficamente las suprarrenales estaban ligeramente engrosadas y los genitales internos eran femeninos. El cariotipo fue 46, XX en los 2 casos.
Determinaciones hormonales y su evolución
| Séptimo día | Un mes | 6 meses | |
|---|---|---|---|
| Gemela 1/2 | Gemela 1/2 | Gemela 1/2 | |
| 17-hidroxiprogesterona (nmol/l) | 64/68 | 62/67 | 0,69/0,58 |
| Rango normal | 47±28 | 46±21 | 0,3-4,5 |
| Testosterona total (nmol/l) | 5,2/5,2 | 8,7/6,9 | 0,1/0,1 |
| Rango normal | 0,45±0,30 | 0,28±0,13 | 0,22±0,14 |
| Androstendiona (nmol/l) | 12,0/14,1 | 15,6/11,9 | <0,48/<0,48 |
| Rango normal | 1,16±0,6 | 0,66±0,24 | 0,35±0,03 |
| Dehidroepiandrosterona sulfato (μmol/l) | 14/19 | 17/19 | 0,2/0,1 |
| Rango normal | 0,8±0,5 | 0,3±0,2 | 0,2±0,1 |
| Cortisol (nmol/l) | 266/329 | 298/325 | |
| Rango normal | 107±121 | 254±138 | |
| ACTH (pg/ml) | 10/21 | 41/55 | 15/14 |
| Rango normal | 56±20 | 51±36 | 28±13 |
| Actividad renina plasmática (ng/ml/h) | 41/37 | 14/14 | 8,7/3,6 |
| Rango normal | 9,5±6,6 | 8,0±6,1 | 3,8±3,9 |
| Aldosterona (nmol/l) | 7,9/5,7 | 1,9/0,7 | 0,8 / 0,4 |
| Rango normal | 2,1±0,8 | 1,8±0,7 | 0,8±0,5 |
Fueron dadas de alta sin tratamiento. Al mes de edad el perfil hormonal no presentaba cambios significativos, pero a los 6 meses se habían normalizado todos los parámetros, tanto basales (tabla 1) como en respuesta a corticotropina sintética (datos no mostrados), y el clítoris se había reducido a un tamaño de 8×4mm. Se han mantenido asintomáticas y con medro normal los 2 primeros años de vida.
Los recién nacidos prematuros, sobre todo los menores de 30 semanas de edad gestacional, pueden presentar un discreto hiperandrogenismo transitorio por persistencia de la capa fetal de la corteza suprarrenal, donde las actividades de las enzimas 21-hidroxilasa, 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 11ß-hidroxilasa se encuentran disminuidas. Esta capa se mantiene activa hasta la semana 40, aunque su secreción en las últimas 10 semanas es ya muy escasa1.
Se han publicado media docena de casos de prematuras de entre 24 y 29 semanas de edad gestacional que han presentado hipertrofia de clítoris sin otros signos de virilización por un aumento moderado de los andrógenos (testosterona hasta 2,6nmol/l, androstendiona hasta 35nmol/l, dehidroepiandrosterona-sulfato hasta 26μmol/l), normalizándose todos a la edad corregida de 42-47 semanas2,3. Lo peculiar de los nuestros es la menor inmadurez: 32 semanas.
En prematuros de más de 30 semanas, la elevación de los andrógenos suprarrenales descrita en la literatura médica es menor y sin ninguna repercusión clínica1. Esto nos hace pensar que en nuestras gemelas se haya sumado otro factor para producir el hiperandrogenismo, quizá la exposición a los antirretrovirales.
En algunas publicaciones se ha relacionado este tratamiento con disfunciones enzimáticas suprarrenales transitorias, sobre todo con la actividad 21-hidroxilasa, pero han sido los inhibidores de la proteasa los responsabilizados. En la base de datos francesa del cribado nacional de la hiperplasia suprarrenal congénita los neonatos expuestos a lopinavir-ritonavir presentaron niveles de andrógenos significativamente mayores que los no expuestos4. Los mismos autores han publicado otros 6 casos de distintas edades, neonatos y adolescentes, de hiperandrogenismo transitorio tras la toma de inhibidores de la proteasa5. No hemos encontrado en la literatura médica ninguno asociado a inhibidores de la transcriptasa inversa, los utilizados por la madre de nuestras pacientes.
En los casos de hiperandrogenismo en recién nacidos prematuros debemos reevaluar los niveles hormonales durante los primeros 6 meses de vida para confirmar si las alteraciones son transitorias. Además de la inmadurez, otros factores desconocidos pueden modular la intensidad y la duración del hiperandrogenismo. Debemos estar atentos a los nuevos fármacos empleados en las embarazadas.
