Infección por el VIH-2, virus linfotrópico de células T y nuevos retrovirus humanos en España

El pasado 15 de diciembre de 2010 tuvo lugar en el Hospital Carlos III de Madrid la 21ª Reunión del Grupo Español para el Estudio del VIH-2/HTLV, a cuyo cargo está el registro nacional de casos de infección por estos retrovirus humanos. Se trata de un grupo multidisciplinar que estudia la infección por retrovirus distintos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 en España a nivel epidemiológico y molecular.

HTLV-1

Hasta la fecha se han descrito 4 tipos distintos de virus linfotrópicos de células T que afectan a humanos (Human T-lymphotropic viruses, HTLV). La infección por HTLV-1 se estima en aproximadamente 20 millones de personas en todo el mundo, con una mayor prevalencia en zonas de África, Centroamérica, Sudamérica, Japón, Irán y Australia¹. Es el agente etiológico de la leucemia de células T del adulto (adult T-cell leukemia, ATL) y de la mielopatía asociada al HTLV-1 o paraparesia espástica tropical (HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, HAM/TSP)². La patogenicidad del HTLV-2 es ocasional, aunque se ha asociado a neuropatías periféricas y cuadros neurológicos que recuerdan la HAM/TSP^3,4.

En España, hasta diciembre de 2010 se habían registrado un total de 170 casos de infección por HTLV-1. Del total, un 58% eran mujeres. Respecto a su procedencia, 40 (23%) eran nativos españoles y el resto inmigrantes procedentes en su mayoría de Latinoamérica (55%) y, en menor medida, africanos (14%). Se han identificado casos en personas oriundas de países de Latinoamérica y África que no se consideran endémicos para la infección por HTLV-1, como Chile (5), Venezuela (3), Senegal (6), Sahara Occidental (2), Etiopía (1) y Marruecos (1). La principal vía de infección es la sexual (41%), seguida de la parenteral (13%) a través de sangre u órganos trasplantados contaminados o mediante el intercambio de jeringuillas entre usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP). La vía vertical se ha descrito en un 8% de los infectados. En cuanto a patología asociada a la infección por HTLV-1, el registro tiene 23 casos de HAM/TSP y 13 de ATL.

Desde el inicio del registro de casos de infección por HTLV-1 en España en 1989, se han comunicado casos en toda la geografía española, aunque su distribución no es homogénea, concentrándose en los grandes núcleos urbanos como Barcelona (n = 54) y Madrid (n = 50). En los últimos años se ha documentado un aumento en la incidencia de infección por HTLV-1 en España, con la notificación de 24 casos sólo en el año 2010. De ellos, 18 eran oriundos de Latinoamérica y 3 eran africanos (Gambia, Nigeria y Marruecos). Los otros 3 eran españoles. Solo 3 presentaban clínica asociada a la infección por HTLV-1 en el momento del diagnóstico. La primera era una mujer española con HAM/TSP que admitía haber tenido una pareja sexual de Ecuador, que resultó ser portador asintomático del HTLV-1. La segunda corresponde a una niña de Ecuador de 11 años con un linfoma de células B. El tercer caso es un varón brasileño que desarrolló una infección por Strongyloides stercolaris, parásito con el que se ha demostrado una estrecha asociación en diversos estudios^5,6. Hasta la fecha, se han caracterizado tanto el subtipo como el subgrupo de un número amplio de pacientes infectados por HTLV-1 en España; todos pertenecen al subtipo 1a cosmopolita (n = 33). Sin embargo, existe cierta variabilidad dentro de los subgrupos examinados, habiéndose identificado subgrupos distintos del “a” transcontinental en 4 pacientes africanos.

Hasta el momento no existe ningún tratamiento eficaz para los pacientes que desarrollan clínica asociada a la infección por HTLV-1. A lo largo de los años se han utilizado antivirales, inmunomoduladores, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, e interferones. Por el momento, el tratamiento más eficaz para la HAM/TSP establecida continúa siendo el sintomático y fisioterapéutico⁷. De forma experimental, un total de 5 pacientes han recibido raltegravir, un inhibidor de la integrasa del VIH. Dos de ellos son pacientes con HAM/TSP de larga evolución, otro está coinfectado por VIH-1 e inició tratamiento antirretroviral que contenía raltegravir, y los otros dos son portadores asintomáticos del HTLV-1 con cargas provirales elevadas, un marcador predictor de desarrollo de patología⁸. Hasta la fecha no se ha observado ninguna mejoría clínica relevante. Se ha evidenciado una ligera caída de carga proviral a los seis meses de tratamiento en dos de ellos, mientras que en el resto permanece estable.

HTLV-2

Durante el año 2010 se comunicaron 10 nuevos casos de infección por HTLV-2 en España, con lo que el total nacional registrado asciende a 726. A diferencia de los casos de HTLV-1, el perfil mayoritario de los portadores de HTLV-2 es de varones (72%), nativos españoles (72%), UDVP en activo o en el pasado (79%) y coinfectados por VIH-1 (88%). No obstante, 5 de los 10 nuevos casos descritos en 2010 eran extranjeros procedentes de Brasil (2), Bolivia (1), Ghana (1) e Italia (1). Existen dos subtipos moleculares del HTLV-2, denominados HTLV-2a y HTLV-2b⁹. En un trabajo reciente¹⁰ y en concordancia con estudios llevados a cabo hace una década en España¹¹, las variantes del subtipo 2b continúan siendo las mayoritarias.

HTLV-3 y HTLV-4

Recientemente se han descubierto dos nuevas variantes de HTLV durante un cribado masivo de anticuerpos frente a HTLV en donantes de sangre en Camerún. Se han denominado HTLV-3 y HTLV-4. Hasta la fecha se han detectado 4 personas infectadas por HTLV-3 y sólo una por HTLV-4^12,13. Todos ellos son cazadores de primates y están asintomáticos. Estos hallazgos sugieren que los HTLV son más diversos y polimórficos de lo que se creía y que es conveniente tener un alto índice de sospecha de estas nuevas variantes en nuestro medio. Pueden hacer pensar en su presencia tres aspectos: i) epidemiológico: pacientes de origen africano, principalmente de Camerún y países limítrofes; ii) serológico: pacientes con un patrón indeterminado en el Western blot para HTLV-1/2 con reactividad en el inmunoanálisis enzimático; y iii) clínico: pacientes con sintomatología neurológica y/o procesos linfoproliferativos. En España, durante el año 2010 se ha buscado sin éxito la presencia de estos retrovirus en una serie pequeña de 5 pacientes con los criterios de sospecha antes mencionados, resultando todos negativos para HTLV-3/4, conviniendo todos los investigadores en la necesidad de ampliar el estudio en el futuro.

HTLV en gestantes

Una de las funciones principales del Grupo se refiere a la recomendación de medidas preventivas para evitar la transmisión de HTLV en nuestro medio. Hasta el momento, las principales medidas de prevención se han referido al cribado de anticuerpos frente al HTLV-1/2 en mujeres embarazadas y en los centros de transfusiones. Es conocido que la lactancia materna prolongada constituye la principal vía de transmisión vertical¹⁴. En España se han realizado varios estudios para valorar la necesidad de introducir el cribado universal antenatal de anticuerpos anti-HTLV y así prevenir la infección, recomendando lactancia artificial a las madres portadoras.

En un estudio llevado a cabo durante los años 2006 y 2007 se identificaron sólo dos casos de infección por HTLV-1 y otros dos de infección por HTLV-2 tras examinar un total de 20.518 muestras (prevalencia 0,019%). Sin embargo, la tasa de infección era del 0,2% cuando sólo se consideraban las gestantes procedentes de zonas endémicas para HTLV-1¹⁵. A la vista de estos resultados, se realizó un nuevo estudio en el año 2010 que examinó la prevalencia de infección por HTLV-1/2 en 2.805 embarazadas inmigrantes. Se identificaron 5 casos de infección por HTLV-1 en oriundas de Latinoamérica, otro en una mujer de Marruecos y un caso de infección por HTLV-2 en una gestante de Ghana. A la vista de estos resultados, en el momento actual parece recomendable realizar el cribado selectivo de anti-HTLV al menos en las embarazadas procedentes de Latinoamérica.

HTLV en centros de transfusiones

Varios centros de transfusiones españoles realizan el cribado de anti-HTLV en donantes de sangre procedentes de zonas endémicas para HTLV-1 desde hace unos pocos años. El Centro de Transfusiones de la Comunidad de Madrid ha confirmado 8 casos de infección por HTLV-1 y otro de infección por HTLV-2 tras examinar 4.320 donaciones (2% del total). Por su parte, el Centro de Transfusiones de la Cruz Roja Española en Madrid inició el cribado de anti-HTLV en septiembre de 2010. Tras examinar un total de 1.847 donaciones, identificó un caso de infección por HTLV-2 en una mujer de Bolivia. Por otro lado, el Centro de Transfusiones de Cataluña, que desde el año 2008 realiza el cribado de anti-HTLV de forma universal, ha identificado en el año 2010 un total de 5 casos de infección por HTLV-1, dos en extranjeros y tres en españoles. Por todo ello, existe consenso en la necesidad de recomendar el cribado de anti-HTLV en los centros de transfusiones españoles. Más controvertida es la necesidad de cribar selectivamente a donantes procedentes de zonas endémicas o incluir también a los nativos españoles. La posibilidad de examinar muestras conjuntamente (“pools”) puede hacer coste-efectivo este nuevo cribado de las donaciones.

Xenotropic murine leukemia virus-related virus

A finales del año 2009, la revista Science publicó un artículo que asociaba la infección por un nuevo retrovirus similar al de la leucemia del ratón (xenotropic murine leukemia virus-related virus, XMRV) con el síndrome de la fatiga crónica¹⁶. Desde entonces, un gran número de estudios han intentado confirmar ese hallazgo^17–20. La mayoría de los trabajos, sin embargo, no han podido demostrar la patogenicidad del XMRV en humanos. En un estudio español que examinó un total de 1.103 muestras de personas pertenecientes a distintos grupos de riesgo para la infección por retrovirus, incluyendo pacientes con síndrome de fatiga crónica, cáncer de próstata, infección por VIH, HTLV-1/2 o hepatitis crónicas B o C, sólo se identificó un sujeto con una posible infección por XMRV. Es de destacar que se utilizó una metodología diagnóstica similar a la descrita en el trabajo pionero de Lombardi y Mikovits¹⁶. Además, se utilizó una nueva prueba serológica para XMRV²¹. El único caso con posible infección por XMRV era un varón de 86 años, nacido en España, con cáncer de próstata y sin antecedentes de riesgo aparentes. En fechas recientes, se ha señalado que las diferencias entre los distintos estudios podrían reflejar una posible contaminación en el trabajo original.

En cualquier caso, el temor suscitado por la infección por XMRV ha llevado a algunos países como EE.UU. a recomendar la exclusión de los donantes con síndrome de fatiga crónica o los diagnosticados de infección por XMRV. Debe subrayarse, sin embargo, que las donaciones de sangre se admiten sólo cuando provienen de personas sanas y ese no es el caso de los pacientes que refieren fatiga crónica. Además, la leucorreducción utilizada para reducir el riesgo de transmisión de agentes infecciosos ligado a glóbulos blancos en las donaciones de sangre debería excluir las donaciones de personas infectadas por XMRV²².

VIH-2

Hasta diciembre de 2010 se habían comunicado 244 casos de infección por VIH-2 en España. La mayoría son varones (n = 161) y originarios de África Subsahariana (n = 178). Los no africanos son nativos españoles (n = 43), de Portugal (n = 7), Latinoamérica (n = 3), India (n = 1) y Marruecos (n = 1). Este último caso fue diagnosticado en 2010 y constituye el primer caso de infección por VIH-2 diagnosticado en un norteafricano. En la casuística española, la principal vía de infección por VIH-2 es la heterosexual (n = 142). Además, hasta un 10% de los casos registrados están coinfectados por VIH-1. La variante mayoritaria del VIH-2 en nuestro país es el grupo A (n = 69), aunque se han identificado hasta 8 casos de infección por grupo B.

En el año 2010 se han comunicado 24 casos de infección por VIH-2 en España. La región de origen era África Subsahariana (n = 14), España (n = 4), Brasil (n = 1), Portugal (n = 1), Marruecos (n = 1), siendo desconocido en los restantes 3 casos. Aunque la mayoría de los nuevos casos se encontraban asintomáticos, dos de ellos comenzaron con un linfoma. El primero era un varón guineano con una cifra de linfocitos CD4+ de 69 células/μL y una carga viral VIH-2 de 31.000 copias/mL. El segundo caso era un varón de 56 años, español, con una cifra de linfocitos CD4+ de 253 células/μL y una carga viral de 86 copias/mL. Este último caso refería haber tenido una antigua pareja sexual portuguesa. Su mujer actual es española y también ha demostrado ser seropositiva para VIH-2. Estaba asintomática, con una cifra de linfocitos CD4+ de 448 células/μL y una carga viral VIH-2 de 163 copias/mL.

En Almería se dan unas circunstancias particulares en lo que se refiere a la infección por VIH-2, puesto que allí ha habido una afluencia masiva de inmigración desde África Subsahariana en la última década, principalmente para trabajar en invernaderos. El total de pacientes diagnosticados por VIH-2 desde 1999 es de 23, de los cuales 6 presentan infección dual VIH-1 más VIH-2. Se trata generalmente de varones, subsaharianos, infectados por vía heterosexual. En el momento del diagnóstico, más de una tercera parte (36%) presentan menos de 200 linfocitos CD4+/μL, mientras que la carga viral es detectable en sólo el 45% de casos. El tratamiento antirretroviral se ha iniciado en 8 pacientes y dos de ellos han seleccionado cepas multirresistentes.

Desde hace un lustro, existe una iniciativa europea para aunar la investigación clínica en VIH-2. El grupo se denomina Achiev2e y acoge más de diez centros. Una de las primeras iniciativas fue evaluar las metodologías utilizadas para cuantificar la carga viral VIH-2. Hasta la fecha no existe ninguna técnica comercializada para este fin y sólo procedimientos caseros, generalmente técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real, se han empleado en algunos laboratorios de referencia. En un estudio realizado en 2006 se puso de manifiesto el grado de disparidad de resultados obtenidos en distintos laboratorios europeos²³. Más recientemente se ha utilizado un panel para optimizar la cuantificación de viremia VIH-2 por parte de 13 laboratorios del grupo. Se analizaron alícuotas tanto del VIH-2 grupo A como del grupo B a distintas concentraciones. Aunque se observó una mejoría en la medición de la carga viral del grupo A del VIH-2 respecto al estudio de 2006, la cuantificación seguía siendo defectuosa por parte de algunos laboratorios, especialmente para el grupo B del VIH-2. El nuevo método desarrollado por el Hospital Carlos III de Madrid demostró una buena sensibilidad y reproducibilidad para todas las variantes del VIH-2²⁴, con diferencias entre las concentraciones teóricas cuantificadas por microscopia electrónica y las halladas repetidamente por debajo de 0,15 log para ambos grupos del VIH-2.

Un último aspecto de interés se refiere a la enzimología del VIH-2. La proteasa es la proteína más estudiada del VIH-2²⁵. En función de las características bioquímicas de la enzima se ha sugerido qué inhibidores de la proteasa son más activos frente al VIH-2 (por ejemplo, saquinavir, darunavir, lopinavir y atazanavir) y cuáles menos (por ejemplo, fosamprenavir)²⁶. Por el contrario, la RT presenta una mayor dificultad de purificación²⁷ y es peor conocida desde el punto de vista estructural y funcional. La más frecuente selección de cepas multirresistentes del VIH-2 a los análogos de nucleósidos subraya las diferentes propiedades de la RT del VIH-2 respecto a la del VIH-1²⁸. De igual modo, la integrasa del VIH-2 todavía no ha sido bien caracterizada, ya que es difícil obtener cristales de la proteína completa; de hecho, hasta el momento sólo se ha conseguido una estructura parcial de la integrasa del VIH-1²⁹. En cualquier caso, los inhibidores de la integrasa utilizados frente al VIH-1 son igualmente activos frente al VIH-2.

Financiación

Este trabajo ha sido financiado en parte con ayudas de FIPSE (36742/08), RIS (Red de Investigación en SIDA, ISC-III-RETIC RD06/006), Fundación Investigación y Educación en SIDA (IES), Agencia Laín Entralgo y proyecto NEAT.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.