Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) han probado sobradamente su eficacia como analgésicos y antiinflamatorios, aunque el efecto beneficioso que se pretende alcanzar se acompaña, en un número no despreciable de pacientes, de toxicidad gastroduodenal en forma de diátesis hemorrágica. La tendencia a la hemorragia digestiva está probablemente relacionada con la inhibición de una de las isoformas de la ciclooxigenasa, la llamada COX-1, pues tal isoforma predomina en la mucosa gástrica y promueve la síntesis de prostaglandinas protectoras, protección que es neutralizada por los AINE. La identificación de otra isoforma, la ciclooxigenasa 2 (COX-2), en monocitos estimulados por interleucina permitió la producción de fármacos capaces de inhibir selectivamente la COX-2. La obtención de similares efectos antiinflamatorios exentos de toxicidad gastroduodenal se supone en relación con el hecho de que la COX-2 es inducida por el propio proceso inflamatorio y causante del dolor y edema local1,2. La inhibición farmacológica de la COX-2 promueve el efecto antiinflamatorio sin afectar la protección gástrica de la COX-1, por lo que tal mecanismo farmacológico mejora notablemente la tolerabilidad y seguridad de estos fármacos. Los inhibidores de la COX-2 (Coxibs) están disponibles para uso clínico desde 1999.
La necesidad de fármacos antiinflamatorios con una mejor tolerancia digestiva viene justificada por la estimación de hasta 16.000 muertes anuales debidas a hemorragia digestiva secundaria al uso de AINE en EE.UU.3. El rofecoxibs y el celecoxib son inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (Coxibs) de probada eficacia antiinflamatoria y amplia utilización en Europa y EE.UU., con un perfil de tolerancia digestiva significativamente mejor que el de los AINE convencionales4. Esta afirmación se basa fundamentalmente en los resultados de dos estudios aleatorios, doble ciego, que incluyeron a más de 16.000 pacientes, diseñados para comparar su toxicidad gastroduodenal con la de AINE convencionales (naproxeno, ibuprofeno y diclofenaco) y con placebo en períodos de seguimiento de entre 6 y 12 meses5,6.
El estudio VIGOR5 incluyó a 8.076 pacientes de más de 50 años afectados de artritis reumatoide y comparó la toxicidad gastrointestinal entre 50 mg/día de rofecoxib y 500 mg de naproxeno dos veces al día administrados durante una mediana de 9 meses. Los pacientes que estaban tomando antiagregantes plaquetarios fueron excluidos y no se permitió su uso durante el estudio, aunque 321 de los pacientes incluidos (el 3,9% de la serie) cumplían los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para la prevención secundaria cardiovascular. Se produjeron episodios de toxicidad gastrointestinal en 177 pacientes, en 53 de ellos fueron episodios complicados. El riesgo relativo (RR) de hemorragia gastrointestinal confirmada de rofecoxib fue de 0,5 respecto a naproxeno (2,1/100 pacientes año frente a 4,5/100 pacientes año; RR = 0,5; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,3-0,6; p < 0,005) y el RR de episodios complicados (hemorragia grave, perforación, oclusión) fue de 0,6 para rofecoxib respecto a naproxeno (0,6/100 pacientes año frente a 1,4/100 pacientes año; RR = 0,6; IC del 95%, 0,2-0,8; p = 0,005). El estudio demostró que rofecoxib reducía en un 50% el riesgo de cualquier episodio de hemorragia gastrointestinal y en un 40% el de complicaciones graves en comparación con un AINE convencional como naproxeno. El análisis de seguridad demostró una tasa de mortalidad total similar en los dos grupos (0,4%), así como de mortalidad cardiovascular, un 0,2% en ambos grupos. La tasa de complicaciones trombóticas mayores (infarto agudo de miocardio [IAM], angina inestable, accidente cerebrovascular [ACV], TIA) fue muy baja, aunque menor en el grupo tratado con naproxeno (20 pacientes de 4.029) que en los tratados con rofecoxib (45 pacientes de 4.047) con un RR de 2,38 (IC del 95%, 1,39-4,0; p < 0,001).
El estudio CLASS6 incluyó a 8.059 pacientes de más de 18 años afectados de artrosis con agudizaciones (73%) o artritis reumatoide (27%) y comparó, en tres ramas, la toxicidad gastrointestinal de 400 mg de celecoxib dos veces al día con 800 mg de ibuprofeno tres veces al día y 75 mg de diclofenaco dos veces al día, administrados durante una mediana de 6 meses. A diferencia del estudio VIGOR, alrededor de un 20% de los pacientes recibieron antiagregación plaquetaria concomitante (aspirina a dosis inferiores a 325 mg) para prevención secundaria cardiovascular. Se produjo un total de 260 episodios de toxicidad gastrointestinal, de los que 35 fueron episodios de úlcera gastroduodenal complicada (hemorragia, perforación, oclusión). El RR de úlcera gastrointestinal complicada en toda la población del estudio fue de 0,53 para celecoxib (IC del 95%, 0,26-1,11) respecto a los AINE. La incidencia anualizada de complicaciones ulcerosas en los pacientes que recibieron celecoxib fue del 0,76% (11 episodios/1.441 pacientes año), frente al 1,45% (20 episodios/1.384 pacientes año; p = 0,09) en los pacientes que recibieron AINE. Por su parte, la incidencia anualizada del total de episodios de úlcera gastroduodenal sintomática o complicada en los pacientes que recibieron celecoxib fue del 2,08% (30 episodios/1.441 pacientes año), frente al 3,54% (49 episodios/1.384 pacientes año; p = 0,02) en los pacientes que recibieron AINE. La asociación de aspirina al celecoxib neutralizó en parte el beneficio obtenido sobre la toxicidad gastroduodenal (6 episodios en 833 pacientes que recibieron aspirina frente a 5 episodios en los 3.154 pacientes que no la recibieron; p = 0,01). Por el contrario, en los pacientes que no recibieron aspirina el celecoxib redujo en un 65% el riesgo de toxicidad gastroduodenal en comparación con los AINE (RR = 0,35; IC del 95%, 0,14-0,98; p = 0,04). El análisis de seguridad demostró una similar incidencia de complicaciones cardiovasculares (IAM, angina, ACV) en los pacientes a quienes se administraron celecoxib (0,9%) y AINE (1,0%), tanto en los que recibían aspirina como en los que no la recibieron.
En el pasado mes de agosto Mukherjee et al7 publicaron un artículo de revisión sobre los Coxibs. Los autores revisaron 4 estudios, los ya mencionados VIGOR5 y CLASS6, así como otros dos no publicados en una muestra de 2.020 pacientes, cuyos datos se hallaban expuestos en la página web de la FDA norteamericana8. Los autores concluyeron que era necesario actuar con precaución al utilizar estos fármacos en pacientes con procesos inflamatorios por el posible aumento del riesgo cardiovascular que ello pudiera suponer. Tal conclusión publicada en agosto, mes en el que es ya tradicional la falta de noticias periodísticas de interés, se acompañó de una campaña de la prensa general que daba por sentado que el uso de inhibidores específicos de esta ciclooxigenasa-2 suponía un riesgo elevado de sufrir un infarto de miocardio, tema especialmente sensible en la sociedad occidental en general y en España en particular.
El objetivo de este editorial es discutir y matizar estos aspectos mencionados desde el punto de vista de su repercusión en la práctica clínica diaria, así como efectuar algunos comentarios sobre los requisitos mínimos que los estudios comparativos entre fármacos deben cumplir si su objetivo primario son los episodios mórbidos o mortales de tipo cardiovascular o cerebrovascular. Para ello nos basaremos en los datos de gran número de estudios sobre morbilidad y mortalidad cardiovasculares que se han publicado recientemente en pacientes afectados de hipertensión arterial, un factor de riesgo establecido para tales complicaciones. Citaremos, además, algún ejemplo reciente y relevante de cómo la valoración inadecuada del poder estadístico de un determinado estudio para demostrar diferencias ha llevado a conclusiones erróneas. Por último, analizaremos a la vista de lo expuesto la actitud que creemos más adecuada frente a esta situación.
La demostración fiable de una diferencia del 15% en la aparición de infarto de miocardio al comparar dos fármacos antihipertensivos requiere evidencias obtenidas en ensayos aleatorios en los que se produzcan al menos un millar de episodios de ese tipo9. Dada la relativamente baja incidencia anual previsible de tal complicación en pacientes que reciben un tratamiento farmacológico eficaz para prevenirla, se requiere incluir a un número de pacientes muy elevado y un seguimiento muy prolongado de al menos 5 años. La enorme dificultad y práctica imposibilidad de que un solo estudio consiga cumplir estas dos premisas ha llevado a la necesidad de utilizar metaanálisis que incluyen y reúnen los datos disponibles en diversos estudios de calidad demostrada. Un metaanálisis reciente de estudios específicamente dirigidos a la prevención de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares que incluye datos de un total de 20.408 pacientes afectados de hipertensión arterial10 se ha revelado incapaz de concluir si los antihipertensivos más modernos (antagonistas del calcio e inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina) difieren de los convencionales (diuréticos y bloqueadores betaadrenérgicos) en cuanto a su capacidad de prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares de estos pacientes. Para este análisis10, el total de episodios no fatales y muertes de origen cardiovascular analizados se elevaba a varios miles pero, si se consideran por separado las complicaciones no mortales y por otro lado los episodios fatales, no hay episodios suficientes para demostrar ninguna hipótesis con suficiente poder estadístico. Este número se espera alcanzar con el análisis de un amplio grupo de estudios que va a incluir a más de 200.000 pacientes hipertensos incluidos en 25 estudios aleatorios. A título comparativo, el artículo de revisión de Mukherjee et al7 reunía los datos de únicamente 4 estudios que incluyeron alrededor de 18.000 pacientes con un seguimiento de entre 6 y 12 meses. El número total de episodios cardiovasculares comprobados en estos estudios no rebasaba la cifra de 200.
No hace mucho una reputada revista publicó un estudio realizado en pacientes diabéticos cuya conclusión fue que uno de los fármacos utilizados difería del otro porque el riesgo relativo de sufrir un infarto de miocardio en los tratados con este fármaco era de 3,4 respecto a los tratados con el otro11. El número total de pacientes incluidos en el estudio fue de 470 y su seguimiento de 5 años. Todos los sujetos eran hipertensos con diabetes tipo 2 y el total de episodios cardiovasculares comprobados fue únicamente de 97. Este artículo fue uno de los más citados a lo largo de los siguientes años con el fin de denostar a los antagonistas del calcio como favorecedores de un elevado riesgo cardiovascular. Sin embargo, la misma revista publicó dos años después una carta al editor enviada por los mismos autores12 que venía a corregir, siquiera de forma parcial, la adscripción del exceso de riesgo de infarto de miocardio, pues el seguimiento ulterior de los pacientes y de sus complicaciones inclinó la balanza en sentido contrario al previo. Éste es un buen ejemplo de lo que puede suceder cuando se confiere un valor indebido a los datos de un estudio cuya muestra de pacientes es, a todas luces, insuficiente para obtener el número mínimo de episodios de la variable principal (muerte o morbilidad cardiovascular) necesarios para que el estudio tenga poder estadístico de discriminación. Además, con posterioridad a la publicación del primero11 se publicaron dos estudios diseñados específicamente para probar tal hipótesis, que concluyeron de manera rotunda que los antagonistas del calcio no sólo no aumentaban, sino que disminuían el riesgo cardiovascular en una magnitud similar al tratamiento antihipertensivo convencional13,14.
El artículo de revisión de Mukherjee et al7 presenta algunos aspectos criticables y limitaciones muy relevantes reconocidas por los propios autores en la discusión del artículo. El primero de ellos es comparar la incidencia de episodios en los estudios VIGOR5 y CLASS6, en los que tanto el grupo de pacientes incluidos como los AINE comparados eran heterogéneos; en el estudio CLASS6 la mayoría de los pacientes presentaban brotes agudos de artrosis (73%) y sólo un 23% estaba afectado de artritis reumatoide, enfermedad que suponía el total de los pacientes del estudio VIGOR5. Al respecto es importante subrayar que los pacientes con artritis reumatoide representan per se un grupo con elevada incidencia de complicaciones cardiovasculares15. Además, el naproxeno es un AINE con efecto antiagregante plaquetario muy similar a la aspirina, mientras que el ibuprofeno y el diclofenaco no lo presentan16. No parece pues extraño que en el estudio VIGOR5, donde no se permitió el uso de aspirina, el naproxeno presentara esta ventaja adicional sobre rofecoxib, que como los otros Coxibs no tiene propiedades antitrombóticas. De otra parte está el hecho de que los estudios VIGOR5 y CLASS6 no se diseñaron para analizar diferencias en la incidencia de episodios cardiovasculares, lo que hubiera obligado a aumentar el tamaño muestral y el tiempo medio de seguimiento. Tanto es así que en el estudio CLASS hay una clara tendencia a una menor incidencia de ACV con celecoxib (5 casos de 3.987 frente a 10 casos de 3.981) que con los AINE comparados, hecho anecdótico, que al igual que el visto con el infarto de miocardio es con toda probabilidad consecuencia del puro azar. Además, no existen datos de las repercusiones cardiovasculares del uso durante días para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos o crónicos agudizados, que es una forma muy frecuente de uso por parte de los médicos de atención primaria de los Coxibs y AINE. A esta misma conclusión llega un reciente análisis combinado basado en los datos individuales de cada uno de los pacientes incluidos en todos los estudios realizados con rofecoxib17 que incluyen a 28.465 pacientes, cuyo seguimiento oscila entre 6 semanas y 4 años. Al utilizar como variable principal de estudio la misma empleada por el Antiplatelet Trialists Collaboration18, es decir, un combinado de complicaciones consistente en muerte cardiovascular, muerte de causa desconocida y por cualquier episodio hemorrágico, infarto de miocardio y ACV no fatales, demuestra que el riesgo relativo de rofecoxib fue de 0,84 frente a placebo, de 0,79 frente a AINE (excluyendo naproxeno) y de 1,69 frente a naproxeno17.
Toda la discusión suscitada indica la necesidad del diseño de un estudio de morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes que requieran AINE o inhibidores selectivos de la COX-2, aunque un estudio de este tipo se barrunta de muy difícil realización por diversos motivos. En primer lugar, porque los tratamientos antiinflamatorios son a menudo intermitentes, las dolencias o enfermedades tratadas son muy variadas y, además, la toxicidad gastroduodenal de los AINE y su tolerabilidad podrían crear un sesgo debido a la falta del cumplimiento de los pacientes adscritos a este régimen en comparación con los asignados aleatoriamente a recibir Coxibs; no en vano se han demostrado reducciones del riesgo de complicaciones digestivas superiores al 50% en favor de los últimos. Además, reconocidas las interacciones entre AINE y antihipertensivos y el papel relevante del control de la presión arterial en la morbimortalidad cardiovascular, sería preciso que los dos grupos de tratamiento presentaran valores similares de presión arterial durante el seguimiento. En cualquier caso, hasta que se disponga de tales datos los clínicos se necesita tener conceptos claros respecto al uso de tales medicamentos para no sustraer a los pacientes de su potencial beneficio.
A tenor de la evidencia disponible no cabe duda de que los Coxibs son mejor tolerados y presentan menos problemas de hemorragia digestiva que los AINE convencionales. Por tanto, para el tratamiento de los procesos inflamatorios agudos y subagudos los Coxibs son más seguros que los AINE para un efecto antiinflamatorio similar. En el tratamiento prolongado de procesos inflamatorios crónicos en pacientes sin riesgo cardiovascular también se ha probado su mayor seguridad sin incremento de tal riesgo. Finalmente, en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas afectados de procesos cardiovasculares que requieren antiagregación plaquetaria, el médico puede optar por el uso de naproxeno o de Coxibs en asociación con aspirina u otro antiagregante plaquetario de probada eficacia en la prevención de complicaciones cardiovasculares, pues aunque algunos datos disponibles indican que la capacidad antiagregante de naproxeno podría ser similar a la de la aspirina y a la de otros AINE, como el indobufeno o el fluribuprofeno19, se necesitan ensayos clínicos prospectivos específicamente diseñados para valorar el supuesto efecto protector de naproxeno en la profilaxis cardiovascular. El decantarse por una u otra opción dependerá de aspectos concretos de los pacientes relacionados con la eficacia, seguridad y control global del riesgo cardiovascular, que deben ser individualizados y que, en cualquier caso, forman parte del arte de la medicina que tan sabiamente ha venido siendo aplicado por los clínicos durante siglos.
