La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido conectivo caracterizados por deformidades y fragilidad ósea1.
Los fenotipos de la OI fueron originariamente clasificados en 1979 (Sillence), clasificación que fue revisada con posterioridad combinando hallazgos clínicos, severidad y genes implicados (van Dijk)2.
La mayoría de los casos de IO tienen herencia autosómica dominante y son causados por mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2. Durante los últimos años, se han identificado varios cuyas mutaciones causan formas recesivas graves.
Las formas más graves a menudo muestran anomalías prenatales, como acortamiento de huesos largos y signos de displasia ósea.
Presentamos 2casos de formas severas de OI. El caso 1 es el de una paciente mujer con sospecha prenatal de displasia ósea: es la primera hija de padres sanos no consanguíneos sin antecedente familiar de enfermedades óseas ni abortos previos.
El caso 2 es el de una paciente mujer con sospecha prenatal de displasia ósea. Es la primera hija de padres sanos con consanguinidad de tercer grado, originarios de Argelia. Tres abortos previos (en uno de ellos se objetivó displasia esquelética severa). Sin antecedente familiar de fracturas ni de baja talla. Las principales características clínicas, radiológicas, genéticas y de tratamiento de los 2casos aparecen en la tabla 1.
Hallazgos clínicos, radiológicos, genéticos y tratamiento de los pacientes con OI
| Caso 1 | Caso 2 | |
|---|---|---|
| Hallazgos prenatales (EG) | Acortamiento óseo (20 SEG), cúbito, radio y húmero entre p5 y p10, fémures arqueados y acortados en p1 y leve braquicefalia (32 SEG) | Sospecha prenatal de displasia ósea (sin datos de ecografía prenatal) |
| Peso RN (SDS) | 2.840g (−0,4 SDS) | 2.750g (−1,5 SDS) |
| Longitud RN (SDS) | 44cm (−2,8 SDS) | 39cm (−5,7 SDS) |
| PM cefálico RN (SDS) | 35cm (1,3 SDS) | 33cm (−1,1 SDS) |
| Fenotipo RN | Macrocefalia relativa, fontanela amplia, frente amplia, escleras grisáceas | Cara ancha, frente abombada, hendiduras palpebrales alargadas, filtrum largo, fontanela anterior amplia, escleras grisáceas |
| Hallazgos EF RN | Deformidad y acortamiento de huesos largos, irritabilidad y llanto a la manipulación (dolor). Sin distrés respiratorio | Tórax corto, deformidades múltiples de huesos largos y cráneo, crepitación ósea. Taquipnea intermitente, tiraje subcostal e hipoxemia transitorios |
| Estudio radiológico RN | Ensanchamiento e incurvación de ambos fémures, en cayado y con fracturas múltiples | Fracturas múltiples, ensanchamiento de arcos costales, incurvaciones óseas (signo de fracturas previas) |
| Número de fracturas RN | 9 | 18 |
| Localización de fracturas RN | Fémur (5), tibia (1), peroné (1), húmero (1), clavícula (1) | Húmero (3), radio (2), fémur (2), tibia (2), peroné (2), cúbito (1), parietal (1), mentón (1), mandíbula (1), clavículas, costales |
| Total de fracturas | 11 | 24 |
| Localización de fracturas posteriores | Fémur (2) | Cúbito (1), húmero (1), fémur (4) |
| Estudio genético del panel NGS | c.3118 G>A ((p.Gly1040Ser) gen COL1A1-variante patogénica c.1039C>T (p.Leu347Phe) gen CRTAP-VSI | c.1080+1G>T, intrón 5, gen LEPRE1-variante patogénicac.35T>G (p.Leu12Arg) exón 1, gen LEPRE1-VSI c.969C>T (p.Gly323Gly) exón 7, gen SERPINF1-VSI |
| Tratamiento con bifosfonatos | Pamidronato intravenoso | Pamidronato intravenoso |
| Dosis de bifosfonatos | 0,5 mg/kg al día, 3 días cada 2 meses | 0,5 mg/kg al día, 3 días cada 2 meses |
| Edad de inicio de bifosfonatos | 28 días de vida | 9 días de vida |
| Duración de bifosfonatos | Continúa tratamiento (edad actual 4 años y 9 meses) | Continúa tratamiento (edad actual 5 años y 1 mes) |
| Evolución | Mejoría clínica de la irritabilidad, disminución del número de fracturas | Mejoría clínica de la irritabilidad, disminución del número de fracturas |
EF: exploración física; EG: edad gestacional; PM: perímetro; RN: recién nacido; SDS: stardard deviation score; SEG: semanas de edad gestacional; VSI: variante de significado indeterminado.
El caso 2ha presentado importantes deformidades óseas que dificultan la movilidad de la paciente y condicionan una forma clínica de mayor severidad que el caso 1.
Ambos casos han sido intervenidos en 2ocasiones de cirugía correctora de defomidades de extremidades inferiores y continúan tratamiento con pamidronato intravenoso en ciclos cada 2-3 meses y vitamina D3 oral.
Los 2casos presentados mostraron signos de displasia ósea en control ecográfico prenatal, y al nacimiento con una longitud <p5, con peso y perímetro cefálico normales (macrocefalia relativa) y múltiples fracturas que condicionaron deformidades importantes en las extremidades.
En la paciente 1 se objetivaron escleras grisáceas, mientras que en la paciente 2 este signo era menos evidente, como se ha descrito en los aquellos casos de OI debidos a mutaciones en el gen LEPRE13.
Alrededor del 90% de los casos de OI son causados por mutaciones estructurales o cuantitativas en los genes COL1A1 y COL1A2, que codifican las cadenas α1 y α2 del colágeno de tipo I, la proteína más abundante de hueso, piel, y matrices extracelulares tendinosas. Se han descrito más de 1.000 variantes patogénicas diferentes en estos genes4.
Aproximadamente en el 2-5% del 10% de los casos restantes con diagnóstico clínico de OI de letal a moderada, aparece un patrón de herencia autosómico recesivo (AR) y se han caracterizado diferentes genes: CRTAP, LEPRE1, PPIB, SP7/OSX, SERPINH1, FKBP10, SERPINF1 y BMP1/mTLD5.
En el caso 1, tras el estudio de un panel Next Generation Sequencing (NGS) de 10 genes asociados a OI (COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SP7, PLOD2 y SERPINF1) se encontró en heterocigosis la variante patogénica c.3118G>c.3118G>A (p.Gly1040Ser) en el gen COL1A1 (NM_000088.3), descrita previamente en las bases de datos consultadas (HGMD, LOVD) como variante patogénica asociada a OI de tipo II y una variante de significado incierto (VSI) c.1039C>c.1039C>T (p.Leu347Phe) en el gen CRTAP (NM_006371.4) que no había sido descrita previamente en la literatura (HGMD, LOVD). En el momento del diagnóstico estaba asociada al cuadro clínico que presentaba la paciente, pero los algoritmos de predicción in silico empleados (SIFT, MutationTaster y PolyPhen-2) indicaban un efecto probablemente patogénico de dicha variante. La secuenciada en el gen COL1A1 se asocia con un patrón de herencia autosómica dominante de fenotipo severo. Las mutaciones en el gen CRTAP a menudo están relacionadas con un patrón de herencia AR. Sin embargo, cremos que esta variante asociada a la del gen COL1A1 podría tener un efecto sobreañadido, digénico, que justificaría un mayor grado de severidad del esperado. Se realizó el estudio de cosegregación del gen COL1A1 sin encontrar la variante patogénica en los progenitores (32 y 35 años respectivamente), lo que confirmaría que se trata de una variante de novo, sin poder descartar la posibilidad de un mosaicismo germinal.
El caso 2 presentó en el estudio mediante NGS de 10 genes asociados a OI 2variantes en heterocigosis en el gen LEPRE1 (NM_022356.3) (c.1080+1G>T y c.35T>G, p.Leu12Arg en el exón 1) con un patrón de herencia AR. Las variantes patogénicas más frecuentes del gen LEPRE1 son c.1080+1G>T e IVS5+1G>T. La variante c.35T>G, p.Leu12Arg en el gen LEPRE1 no se ha descrito anteriormente en la literatura, pero los algoritmos de predicción in silico (Align GVGD, SIFT, Mutation Taster) señalaban un efecto neutro sobre la funcionalidad de la proteína como consecuencia de la presencia de esta variante, por lo que se clasifica como VSI. La variante c.1080+1G>T, en heterocigosis en el gen LEPRE1 se localiza en el sitio dador esencial de splicing del intrón 5 y ha sido descrita previamente en las principales bases de datos consultadas (HGMD, LOVD) como variante patogénica asociada a OI de tipo VIII (severa/letal), es AR tanto en homocigosis como en heterocigosis compuesta. Además, los algoritmos de predicción in silico empleados (MaxEntScan, NNSPLICE, Human Splicing Finder y SpliceSite Finder-like) la clasifican como variante con efecto patogénico. El estudio de cosegregación de los progenitores confirmó la presencia en heterocigosis de las variantes c.1080+1G>T (padre) y c.35T>G (madre) y que estaban en posición trans en el caso 2.
Asimismo, se detectó en el gen SERPINF1 (NM_002615.5) la variante c.969C>T, en heterocigosis, en el exón 7, no descrita previamente en las principales bases de datos consultadas (HGMD, LOVD), pero los algoritmos de predicción in silico (MaxEntScan, GeneSplicer, Human Splicing Finder y SpliceSite Finder-like) indicaban que era poco probable que esta variante afectase al splicing durante el procesamiento del ARN mensajero, por lo que se clasificó como VSI. Creemos posible un mayor grado de afectación clínica derivado de la asociación de estas 3 variantes génicas, lo que justificaría el diagnóstico clínico de sospecha en la paciente.
El deterioro de la función pulmonar es la principal causa de morbimortalidad en la OI. La dificultad respiratoria en el período neonatal se asocia con la gravedad de la enfermedad y estuvo presente únicamente en el caso 2.
El tratamiento con bisfosfonatos tiene como objetivo incrementar la densidad ósea y reducir la tasa de fracturas. Ambos casos presentaron una evidente mejoría clínica con disminución del dolor óseo y del número de fracturas: presentaron 2 y 6, respectivamente. Se ha descrito la posibilidad de peor respuesta al tratamiento con bifosfonatos en pacientes con variantes en SERPINF15. El caso 2ha presentado buena respuesta al tratamiento.
