La coronavirus disease 2019 (COVID-19) produce una elevada mortalidad en pacientes ancianos. Algunos estudios han señalado un beneficio del tratamiento con estatinas en la evolución de esta enfermedad. El objetivo de este estudio es analizar la mortalidad intrahospitalaria en relación al tratamiento previo al ingreso con estatinas en una población de pacientes octogenarios, ya que no existen estudios específicamente en este grupo de población.
Materiales y métodosSe realizó un estudio de cohortes retrospectivo unicéntrico incluyendo un total de 258 pacientes ≥80 años con ingreso hospitalario por COVID-19 confirmada, entre el 1 de marzo y el 31 de mayo de 2020. Se dividieron en dos grupos: toma de estatinas previas al ingreso (n = 129) o no (n=129).
ResultadosLa mortalidad intrahospitalaria por COVID-19 en pacientes ≥ 80 años (86,13+-4,40) durante la primera ola fue del 35,7% (IC 95%:30 1-41,7%). La mortalidad de los pacientes que tomaban previamente estatinas fue del 25,6% mientras que la de aquellos que no las tomaban fue del 45,7%. El sexo femenino (RR 0,62 IC 95%[0,44-0,89]; p 0,008), la diabetes (RR 0,61 IC 95% [0,41-0,92];p 0,017) y el tratamiento previo al ingreso con estatinas (RR 0,58 IC 95% [0,41-0,83]; p 0,003) se asociaron a una menor mortalidad intrahospitalaria. La afectación pulmonar grave se asoció a un aumento de la mortalidad intrahospitalaria (RR 1,45 IC 95% [1,04-2,03]; p 0,028). La hipertensión arterial, la obesidad, la edad, la enfermedad cardiovascular y un mayor índice de Charlson no mostraron sin embargo influencia sobre la mortalidad intrahospitalaria.
ConclusionesEn pacientes octogenarios tratados con estatinas previo al ingreso por COVID-19 se observó una menor mortalidad intrahospitalaria en la primera ola.
coronavirus disease 2019 (COVID-19) causes high mortality in elderly patients. Some studies have shown a benefit of statin treatment in the evolution of this disease. Since there are no similar publications in this population group, the aim of this study is to analyze in-hospital mortality in relation to preadmission treatment with statins in an exclusively elderly population of octogenarian patients.
Materials and methodsA single-center retrospective cohort study was performed including a total of 258 patients ≥80 years with hospital admission for confirmed COVID-19 between March 1 and May 31, 2020. They were divided into two groups: taking statins prior to admission (n=129) or not (n=129).
ResultsIn-hospital mortality due to COVID-19 in patients ≥80 years (86.13±4.40) during the first wave was 35.7% (95% CI: 30.1–41.7%). Mortality in patients previously taking statins was 25.6% while in those not taking statins was 45.7%. Female sex (RR 0.62 [0.44-0.89]; p=0.008), diabetes (RR 0.61 [0.41-0.92]; p=0.017) and pre-admission treatment with statins (RR 0.58 95% CI [0.41-0.83]; p=0.003) were associated with lower in-hospital mortality. Severe lung involvement was associated with increased in-hospital mortality (RR 1.45 95% CI [1.04-2.03]; p=0.028). Hypertension, obesity, age, cardiovascular disease and a higher Charlson index did not, however, show influence on in-hospital mortality.
ConclusionsIn octogenarian patients treated with statins prior to admission for COVID-19 in the first wave, lower in-hospital mortality was observed.
En diciembre de 2019 se identificaron los primeros casos de una neumonía de origen desconocido en la ciudad de Wuhan (Hubei, China)1. Se secuenció el coronavirus de tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) como etiología de lo que hoy en día se conoce como COVID-191. En los siguientes meses, el virus alcanzó una extensión pandémica que en España alcanzó una gran incidencia de casos en marzo de 2020.
El incremento de la esperanza de vida y, en algunos países, la baja tasa de natalidad tiene como consecuencia un aumento del envejecimiento de la población. En el caso de España en menos de 30 años se ha duplicado el número de personas mayores de 65 años. En España en 2020 la población mayor de 65 años se situaba alrededor del 19,7% de la población total y los mayores de 80 años en torno al 6%. Se calcula que en el año 2030 estas cifras continuarán aumentando, alcanzando el 23,6% en el primer grupo y el 7,2% en los octogenarios2.
La población mayor ha sido una de las más afectadas durante esta pandemia con las mayores tasas de mortalidad: el 9,5% entre los 60-69 años, el 22,8% entre los 70-79 años y el 29,6% en los mayores de 80 años3. En otros estudios se describen mayores tasas de fallecimientos en octogenarios: 60,6% de mortalidad en varones y 48,1% en mujeres4. En un estudio de Reino Unido se describe que el riesgo de mortalidad en individuos mayores de 80 años aumenta por 20 respecto a aquellos entre 50-59 años5.
Las comorbilidades que muestran una mayor prevalencia entre los pacientes hospitalizados por COVID-19 y que también se han asociado a una mayor mortalidad intrahospitalaria son la edad, el sexo masculino, tabaquismo activo, obesidad, diabetes, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad oncológica y enfermedad renal aguda o crónica6,7.
Las estatinas son fármacos hipolipemiantes con un perfil antiinflamatorio y varios estudios han señalado un efecto protector de las mismas en la evolución de la COVID-19 tanto con su uso previo al ingreso como intrahospitalario8–11.
Dada la elevada mortalidad que presentan los pacientes octogenarios con COVID-19 y dada su menor tasa de ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos por su mayor carga de comorbilidades, es necesario buscar estrategias terapéuticas que mejoren su supervivencia. En este marco, este estudio se propone evaluar la relación entre el tratamiento previo al ingreso por COVID-19 con estatinas y la mortalidad intrahospitalaria en una población anciana, dado que no existen estudios que analicen específicamente este grupo de población.
Material y métodosDiseño del estudio y fuente de los datosSe diseñó un estudio de cohortes retrospectivo unicéntrico. Se desarrolló un registro unicéntrico que incluyó todos los pacientes ingresados por COVID-19. De esta base se seleccionaron aquellos pacientes con edad ≥ 80 años con ingreso hospitalario por COVID-19 entre el 1 de marzo y el 31 de mayo de 2020. Entre ellos únicamente fueron incluidos aquellos con diagnóstico mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) positiva para SARS-CoV-2. No existieron criterios de exclusión ni pérdidas durante el seguimiento, siendo todos los pacientes seguidos durante el ingreso hospitalario e incluidos en el análisis estadístico.
Las características demográficas (edad y sexo), la comorbilidad, los datos analíticos, los tratamientos, las complicaciones y los resultados se registraron por el equipo médico a través de la historia clínica electrónica. El índice de comorbilidad de Charlson predice la supervivencia a 10 años en pacientes con múltiples comorbilidades por lo que se calculó retrospectivamente al ingreso para estratificar la comorbilidad general de los pacientes12. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Hospital Universitario Fundación Alcorcón aceptando la exención del consentimiento informado.
Objetivos del estudioEl objetivo primario fue analizar la mortalidad intrahospitalaria por cualquier causa durante el ingreso por COVID-19 en relación con el tratamiento previo con estatinas. También se analizaron qué otras variables demográficas, factores de riesgo cardiovascular y otras comorbilidades se asociaron a un aumento de la mortalidad intrahospitalaria en una población envejecida.
Análisis estadísticoLas variables cuantitativas se describen como media y desviación estándar (± DE) o mediana y rango intercuartílico [p25-p75], según la distribución de la variable. Las variables categóricas se expresaron como valor absoluto y porcentajes.
Se realizó un primer análisis univariante de carácter exploratorio para comparar las características de los pacientes tratados y no tratados con estatinas. Se aplicó la prueba t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney en el caso de las variables continuas y la prueba χ2 en las variables categóricas.
Para estimar el efecto del tratamiento sobre la mortalidad intrahospitalaria se estimaron riesgos relativos sin ajustar y ajustados mediante modelos de regresión de Poisson modificada. Se consideran como posibles factores de confusión: sexo, hipertensión arterial, diabetes, enfermedad cardiovascular, índice de Charlson, oxigenoterapia, afectación pulmonar severa, enfermedad oncológica, enfermedad pulmonar crónica, demencia y enfermedad renal crónica grave. Los resultados se expresan como riesgos relativos (RR) y su intervalo de confianza del 95% (IC95%).
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS y STATA. Se consideró p<0,05 como valor para observar diferencias entre los grupos comparativos.
ResultadosCaracterísticas clínicas basales de la muestra global y según tratamiento previo con estatinas.
Un total de 1023 pacientes fueron ingresados por COVID-19 con RT-PCR SARS-CoV-2 positiva, de los cuales 258 tenían ≥80 años. La media de edad de los pacientes ≥80 años fue de 86,13 +- 4,4. La distribución por género es similar: 51,9% sexo masculino y el 48,1% sexo femenino. La presencia de comorbilidades en esta población es notable ya que un 67,4% presentaba un índice de Charslon ≥2 puntos (tabla 1).
Características demográficas, factores de riesgo cardiovascular, tratamiento intrahospitalario, valores analíticos y pronóstico de los octogenarios en tratamiento previo con estatinas y aquellos que no
| Población ≥80 años ingresada por COVID19 (n=258) | Tratamiento previo con estatinas (n=129) | Sin tratamiento previo con estatinas (n=129) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Características muestra | ||||
| Edad | 86,13 +- 4,40 | 85,15 +- 3,69 | 87,10 +- 4,83 | 0,001 |
| Sexo masculino | 134/258 (51,9%) | 73/129 (56,6%) | 61/129 (47,3%) | 0,135 |
| Sexo femenino | 124/258 (48,1%) | 56/129 (43,4%) | 68/129 (52,7%) | 0,135 |
| Hipertensión arterial | 215/258 (83,3%) | 111/129 (86%) | 104/129 (80,6%) | 0,242 |
| Diabetes | 86/258 (33,3%) | 55/129 (42,6%) | 31/129 (24%) | 0,002 |
| Obesidad | 57/258 (22,1%) | 33/129 (25,6%) | 24/129 (18,6%) | 0,177 |
| Enfermedad cardiovasculara | 85/258 (32,9%) | 55/129 (42,6%) | 30/129 (23,3%) | 0,001 |
| Charlson | 2,93 +- 2,65 | 3,37 +- 2,77 | 2,48 +- 2,44 | 0,002 |
| Charlson ≥2 puntos | 174/258 (67,4%) | 97/129 (75,2%) | 77/129 (59,7%) | 0,028 |
| Enfermedad oncológica | 52/258 (20,2%) | 28/129 (21,7%) | 24/29 (18,6%) | 0,536 |
| Enfermedad pulmonar crónica | 57/258 (22,1%) | 29/129 (22,5%) | 28/129 (21,7%) | 0,881 |
| Demencia | 70/258 (27,1%) | 30/129 (23,3%) | 40/129 (31,0%) | 0,161 |
| Enfermedad renal crónica grave | 73/258 (28,3%) | 43/129 (33,3%) | 30/129 (23,3%) | 0,072 |
| Afectación pulmonar severab | 52/258 (20,2%) | 25/129 (19,4%) | 27/129 (20,9%) | 0,756 |
| Tratamiento intrahospitalario | ||||
| Oxigenoterapia | 191/258 (74,0%) | 88/129 (68,2%) | 103/129 (79,8%) | 0,033 |
| Antibióticos | 183/258 (70,9%) | 96/129 (74,4%) | 87/129 (67,4%) | 0,217 |
| Lopinavir/ritonavir | 109/258 (42,2%) | 52/129 (40,3%) | 57/129 (44,2%) | 0,529 |
| Hidroxicloroquina | 215/258 (83,3%) | 106/129 (82,2%) | 109/129 (84,5%) | 0,616 |
| Heparina | 230/258 (89,1%) | 114/129 (88,4%) | 116/129 (89,9%) | 0,629 |
| Corticoides | 27/258 (10,5%) | 14/129 (10,9%) | 13/129 (10,1%) | 0,839 |
| Tocilizumab | 20/258 (7,8%) | 8/129 (6,2%) | 12/129 (9,3%) | 0,352 |
| Valores analíticosc | ||||
| Leucocitos (10^3/μL) | 7,2 [5,6-10,6] | 7,05 [5,92-10,32] | 7,55 [5,38-11,17] | 0,646 |
| Neutrófilos (10^3/μL) | 5,5 [4,1-8,2] | 5,5 [4,2-8,4] | 5,6 [3,9-8,7] | 0,999 |
| Linfocitos (10^3/μL) | 1 [0,7-1,3] | 0,9 [0,6-1,2] | 1 [0,7-1,3] | 0,305 |
| Hemoglobina (g/dL) | 12,8 [11,4-14,2] | 12,6 [11,1-14,1] | 13,2 [11,6 -14,3] | 0,256 |
| Plaquetas (10^3/μL) | 196 [142-266] | 198 [146-288] | 192 [135-256] | 0,294 |
| TTPA (seg) | 33,3 [29,1-37,8] | 33,5 [28,8-37,8] | 33 [29,4-37,9] | 0,997 |
| INR | 1,06 [1-1,22] | 1,06 [1-1,2] | 1,06 [1-1,2] | 0,827 |
| Dímero D (ng/ml) | 1216 [649-3043] | 1324 [711-4018] | 1172 [600-2181] | 0,476 |
| Glucemia (mg/dl) | 117 [100-143] | 118 [99-143] | 115 [100-143] | 0,792 |
| Creatinina (mg/dl) | 1,1 [0,85-1,53] | 1,18 [0,9-1,56] | 1,05 [0,82-1,52] | 0,293 |
| Albúmina (g/dl) | 4 [3,6-4,3] | 4 [3,5-4,3] | 4 [3,6-4,3] | 0,512 |
| Sodio (mmol/L) | 139 [136-142] | 138 [136-140] | 139 [136-143] | 0,053 |
| Potasio (mmol/L) | 4,2 [3,9-4,7] | 4,3 [3,9-4,8] | 4,2 [3,9-4,6] | 0,166 |
| LDH (U/L) | 281 [230-363] | 276 [226-354] | 384 [231-369] | 0,645 |
| CPK (U/L) | 101 [55-174] | 104 [67-167] | 90 [44-177] | 0,209 |
| GPT (U/L) | 21 [15-32] | 22 [14-30] | 21 [14-30] | 0,542 |
| GOT (U/L) | 33 [23-46] | 33 [24-48] | 33 [22,5-45,5] | 0,927 |
| Proteína C reactiva (mg/L) | 107,7 [37,99-178,4] | 106,4 [34,7-171,8] | 110,1 [44-196] | 0,334 |
| Ferritina (ng/ml) | 409 [212- 620] | 432 [222-673] | 383 [187-577] | 0,446 |
| Procalcitonina (ng/ml) | 0,18 [0,06-0,52] | 0,17 [0,06-0,55] | 0,21 [0,06-0,47] | 0,916 |
| Pronóstico | ||||
| Estancia hospitalaria (días) | 7,5 [4,6-12,1] | 6,9 [4,4 – 12,7] | 7,8 [4,9 -11,3] | 0,938 |
| Ingreso en intensivos | 7/258 (2,7%) | 4/129 (3,1%) | 3/129 (2,3%) | 0,314 |
| Mortalidad | 92/258 (35,7%) | 33/129 (25,6%) | 59/129 (45,7%) | 0,001 |
De los 258 pacientes ≥80 años, 129 estaban en tratamiento previo al ingreso con estatinas y 129 no, siendo una mera casualidad que exista la misma cifra en ambos grupos. Los pacientes con tratamiento previo al ingreso con estatinas presentaban una menor edad, mayor porcentaje de diabéticos, de enfermedad cardiovascular y mayor índice de Charlson. Respecto al tratamiento intrahospitalario, los pacientes en tratamiento previo con estatinas recibieron en menor medida oxigenoterapia. No se detectaron diferencias entre los grupos respecto al resto de tratamientos intrahospitalarios para la COVID-19 ni tampoco entre los valores analíticos estudiados (tabla 1). Tampoco se observaron diferencias respecto a la estancia hospitalaria (tabla 1).
Asociación entre el tratamiento previo al ingreso con estatinas y los resultados del estudio.
La mortalidad intrahospitalaria por COVID-19 en pacientes ≥80 años durante la primera ola fue del 35,7% (n=92, IC 95%: 30,1-41,7%). Los pacientes del grupo en tratamiento previo con estatinas presentaron una mortalidad intrahospitalaria del 25,6% mientras que en aquellos que no las tomaban fue del 45,7% (tabla 1).
El tratamiento previo al ingreso por COVID-19 en pacientes ancianos con estatinas se asoció a una reducción estadísticamente significativa del 42% de la mortalidad intrahospitalaria (RR 0,58 IC 95% [0,41-0,83]; p 0,003) tras ajustar por factores de confusión (tabla 2) pese a presentar este grupo mayor porcentaje de diabéticos, de enfermedad cardiovascular y mayor índice de Charlson. De hecho, el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) con estatinas para evitar un fallecimiento por COVID-19 en la primera ola en pacientes ancianos fue de 5.
Factores de riesgo de mortalidad intrahospitalaria en población octogenaria ingresada por COVID-19
| Modelos univariantes | Modelo multivariante | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RR sin ajustar | p-valor | IC95% | RR ajustado | p-valor | IC95% | |||
| Estatinas | 0,56 | 0,001 | 0,39 | 0,79 | 0,58 | 0,003 | 0,41 | 0,83 |
| Sexo femenino | 0,63 | 0,01 | 0,45 | 0,90 | 0,62 | 0,008 | 0,44 | 0,89 |
| Edad | 1,02 | 0,25 | 0,99 | 1,06 | 1,02 | 0,175 | 0,99 | 1,06 |
| Hipertensión arterial | 0,95 | 0,815 | 0,62 | 1,46 | 0,87 | 0,533 | 0,56 | 1,35 |
| Obesidad | 1,24 | 0,235 | 0,87 | 1,79 | 1,39 | 0,065 | 0,98 | 1,99 |
| Diabetes | 0,59 | 0,013 | 0,39 | 0,89 | 0,61 | 0,017 | 0,41 | 0,92 |
| Enfermedad cardiovascular a | 1,14 | 0,453 | 0,81 | 1,60 | 1,22 | 0,258 | 0,86 | 1,73 |
| Charlson ≥ 2 | 1,12 | 0,642 | 0,69 | 1,84 | 1,04 | 0,877 | 0,62 | 1,77 |
| Oxigenoterapia | 1,01 | 0,947 | 0,67 | 1,54 | 1,02 | 0,915 | 0,66 | 1,59 |
| Afectación pulmonar grave b | 1,43 | 0,042 | 1,01 | 2,01 | 1,45 | 0,028 | 1,04 | 2,03 |
| Enfermedad oncológica | 1,04 | 0,827 | 0,72 | 1,52 | 1,02 | 0,924 | 0,70 | 1,48 |
| Enfermedad pulmonar crónica | 0,98 | 0,936 | 0,68 | 1,42 | 0,96 | 0,845 | 0,68 | 1,38 |
| Demencia | 1,06 | 0,748 | 0,75 | 1,50 | 1,05 | 0,796 | 0,74 | 1,48 |
| Enfermedad renal crónica grave | 1,34 | 0,084 | 0,96 | 1,87 | 1,30 | 0,128 | 0,93 | 1,81 |
En cuanto al resto de factores analizados en nuestra serie el sexo femenino (RR 0,62 [0,44-0,89]; p 0,008) y la diabetes (RR 0,61 [0,41-0,92]; p 0,017) se asociaron respectivamente a una reducción del 38% y del 39% de la mortalidad intrahospitalaria. La afectación pulmonar grave se asoció a un aumento del 45% de la mortalidad intrahospitalaria (RR 1,45 [1,04-2,03]; p 0,028). Respecto al resto de factores analizados no se apreció influencia sobre la mortalidad intrahospitalaria (tabla 2).
DiscusiónEste estudio muestra que los pacientes ≥80 años que previamente al ingreso por COVID-19 estaban en tratamiento con estatinas presentaron una reducción del 42% de la mortalidad intrahospitalaria. Nuestros resultados son consistentes con otros estudios que sugieren el beneficio de las estatinas en la COVID-198–11. No obstante, la diferencia es que este estudio evalúa el efecto protector de las estatinas en una población exclusivamente anciana.
Estatinas como factor protector durante la infección por SARS-CoV-2La mortalidad por COVID-19 en pacientes ≥80 años oscila entre el 20-60% en diferentes estudios3–5. Un metaanálisis de cohortes en China revelaba tasas de mortalidad elevadas en población general con enfermedad cardiovascular (10,5%), diabetes (7,3%) e hipertensión arterial (6%) comparado con aquellos que no presentaban comorbilidades (0,9%)13. La mortalidad en nuestro estudio fue del 35,7%, en una población con una media de edad de 86 años, gran prevalencia de hipertensión arterial (83,3%), diabetes (33,3%), enfermedad cardiovascular (32,9%) y de comorbilidades (67,4% con índice de Charslon ≥2 puntos).
Se han llevado a cabo estudios previos a la aparición de la COVID-19 que han mostrado que el tratamiento con estatinas puede mejorar el pronóstico en los pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo14. Por ello, se comenzó a explorar la posibilidad de que el tratamiento con estatinas pudiera ser beneficioso en la evolución de la COVID-19.
Uno de los primeros estudios que demostró esta asociación protectora fue la cohorte retrospectiva de 13.981 pacientes de Zhang et al. de los cuales 1.219 estaban en tratamiento con estatinas. El grupo en tratamiento con estatinas mostró una menor mortalidad por cualquier causa a los 28 días del 5,2% comparado con el 9,4% del grupo sin estatinas (HR ajustado 0,58 IC 95% [0,43-0,80]; p<0,001)8. En este estudio el grupo de pacientes con estatinas también presentaba mayor edad, hipertensión arterial, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica así como niveles más elevados de neutrófilos, procalcitonina y dímero D8.
El metanálisis de Diez-Arocutipa et al.15, que incluye 147.824 pacientes en tratamiento con estatinas e infección por SARS-CoV-2 con edad entre 44-70 años mostró una menor mortalidad de los pacientes que estaban en tratamiento crónico con estatinas15. En otro metanálisis de 63.537 pacientes con COVID-19 el uso de estatinas se asoció nuevamente a una disminución de la mortalidad por cualquier causa así como de la necesidad de ventilación mecánica invasiva, aunque no de necesidad de ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos16. De hecho, el grupo que estaba en tratamiento crónico con estatinas tuvo una mortalidad aún menor sugiriendo que no deben ser suspendidas durante el ingreso16.
En relación a la utilidad del tratamiento con estatinas previo al ingreso o durante el ingreso se ha sugerido beneficio en ambos escenarios. El estudio de Zhang et al. mostró una reducción de la mortalidad por todas las causas con el tratamiento con estatinas los 28 primeros días tras el ingreso (HR 0,58 [95% CI 0,43-0,80] p<0,001)8. Torres-Peña et al. mostraron que aquellos que estaban en tratamiento previo con estatinas y las mantenían durante el ingreso también presentaban una menor mortalidad por todas las causas (OR 0,67 [95% CI 0,54-0,83] p<0,001)9. La publicación de Daniels et al.10, mostró que el tratamiento previo al ingreso con estatinas se asoció a una reducción del riesgo de COVID severo (OR 0,29 [95% CI 0,11-0,71] p<0,01).
Respecto al efecto de las estatinas en una población anciana con COVID-19 es interesante un estudio retrospectivo realizado en residencias de ancianos en el que con una muestra pequeña de 154 pacientes se describe que en aquellos pacientes en tratamiento crónico con estatinas, una mayor proporción de los mismos pasaron la infección de manera asintomática17.
Por otro lado, otro aspecto a tener en cuenta en población anciana es la fragilidad. La fragilidad es un síndrome asociado a la edad caracterizado por un aumento de la vulnerabilidad causado por una reducción de la homeostasis en varios sistemas que se ha asociado a un aumento de la mortalidad18. Estudios retrospectivos han mostrado un aumento de la mortalidad intrahospitalaria en ingresos por COVID-19 en aquellos pacientes con mayor fragilidad y mayor carga de comorbilidades así como en aquellos con dependencia moderada o severa18,19.
La fragilidad además de la funcionalidad también incluye el estado nutricional del paciente. Múltiples escalas nutricionales incluyen la albúmina entre sus parámetros20. El metaanálisis de Silva-Fhon et al. mostró que los pacientes ancianos con niveles mayores de albúmina se asociaron a menor presentación de sarcopenia21. También existen estudios que asocian índices elevados de Charlson (≥2) con un peor estado nutricional20. Pese a la limitación que supone la falta de disponibilidad de escalas de fragilidad y nutricionales en nuestro estudio por su carácter retrospectivo y el contexto de crisis sanitaria en el que se desarrolló, podemos hacer mención que ambos grupos presentan niveles similares de albúmina al ingreso y que el índice de Charlson es mayor en el grupo que está en tratamiento con estatinas.
El efecto de las comorbilidades recogidas en el índice de Charlson se documenta en el metaanálisis de Kuswardhani et al. que muestra un aumento de mortalidad por COVID-19 del 16% por cada punto en el índice de comorbilidades de Charlson así como un aumento de la mortalidad y la severidad de la enfermedad en valores elevados de dicho índice22.
En nuestro estudio con población exclusivamente anciana vemos que el grupo que estaba en tratamiento previo al ingreso con estatinas presentaba mayor porcentaje de diabéticos, de enfermedad cardiovascular y mayor carga de comorbilidades (mayor índice de Charlson) que como hemos mencionado son factores que se asocian a una peor evolución de la COVID-196,7. Esto no es de extrañar dado que los pacientes en riesgo de o con enfermedad cardiovascular toman habitualmente estos fármacos. Sin embargo, es sorprendente el hecho de que los pacientes que estaban en tratamiento previo al ingreso con estatinas no solo contrarresten ese mal pronóstico asociado a sus múltiples enfermedades sino que además presenten una menor mortalidad intrahospitalaria que aquellos que no tomaban estatinas y que tenían menos comorbilidades. Esto nos hace pensar en el potencial efecto beneficioso que tienen estos fármacos, especialmente en población anciana.
Potenciales mecanismos de protección de las estatinas frente al SARS-CoV-2El efecto protector de las estatinas en la evolución de la COVID-19 podría ser debido a sus efectos pleiotrópicos23. El SARS-CoV-2 se une a la proteína ACE2 presente en la superficie de las células pulmonares lo que facilita su entrada en la célula23. Se ha postulado que la reducción de la actividad de la ACE2 es responsable de la respuesta inflamatoria excesiva del COVID-1923. Las estatinas pueden aumentar los niveles de ACE2 como se ha reportado con la atorvastatina, rosuvastatina y pravastatina23. Estos hechos nos generan la hipótesis de que las estatinas inhiben el sistema renina-angiotensina reduciendo los efectos proinflamatorios de la angiotensina II23. En el efecto antiinflamatorio también está implicada la inactivación del inflamosoma por parte de las estatinas24.
Uno de los hallazgos frecuentes en los pacientes con COVID-19 es la coagulopatía: elevación de dímero D, trombocitopenia y prolongación del tiempo de protrombina23. Los pacientes con COVID-19 también han registrado un mayor número de episodios trombóticos23. Algunos estudios sugieren un efecto antitrombótico de las estatinas mediante la disminución de la generación de trombina al disminuir la expresión de factor tisular, la inactivación plaquetaria o incluso la disminución de los niveles de dímero D23.
Recientemente el Grupo de Ateroesclerosis y de Biología Vascular junto con el Colegio de Ciencia Cardiovascular Básica de la Sociedad Europea de Cardiología ha publicado un documento de posicionamiento sobre el papel del endotelio en la fisiopatología de la COVID-1925. El estado hiperinflamatorio y protrombótico de la COVID-19 provoca una afectación crítica del endotelio vascular25. En concreto, existe evidencia de que el SARS-CoV-2 infecta directamente a las células endoteliales25. La infección por SARS-CoV-2 produce disfunción endotelial en múltiples niveles lo que conlleva una mayor activación inflamatoria, tormenta de citoquinas, infiltración leucocitaria, aumento de la permeabilidad vascular, trombosis, agregación plaquetaria, vasocontricción, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y apoptosis celular25. Las estatinas mejoran la disfunción endotelial en los pacientes con o en riesgo de enfermedad cardiovascular23. La sobreexpresión de óxido nítrico, la inhibición de vías proinflamatorias, la inactivación plaquetaria y las propiedades antitrombóticas como efectos asociados a las estatinas podrían ser mecanismos por los que se derive un efecto protector sobre la endotelitis desarrollada con la COVID-1925.
Por otro lado, el efecto hipolipemiante también podría jugar un papel beneficioso ya que para aumentar la replicación viral del SARS-CoV2 este necesita del metabolismo lipídico para crear la membrana celular viral. Por ello, los fármacos hipolipemiantes como las estatinas podrían jugar un papel en la inhibición de la replicación viral26.
Ensayos clínicos aleatorizados con estatinas en la evolución de la COVID-19El INSPIRATION-S es el único ensayo clínico aleatorizado que evalúa el tratamiento con estatinas en la COVID-1927. En este estudio se analizaron 587 pacientes de los cuales 290 se asignaron a recibir 20mg de atorvastatina desde su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) hasta un mes después y 297 pacientes recibieron placebo27. El objetivo principal del estudio fue la respuesta combinada de trombosis arterial o venosa, tratamiento con membrana de oxigenación extracorpórea o mortalidad por cualquier causa a los 30 días; no hubo diferencias entre los grupos (OR 0,84, IC 95% 0,58-1,22)27. El tratamiento con estatinas demostró ser seguro: no hubo diferencias en miopatía o niveles de enzimas hepáticas27.
Sin embargo, el INSPIRATION-S27 difiere en gran medida de nuestro estudio. En primer lugar la edad de los pacientes es mucho menor (57 años frente a 86 años en nuestra muestra), en segundo lugar todos los pacientes ingresaron en UCI (en nuestra serie solo un 2,7% dada la edad y las comorbilidades de la población anciana) y en tercer lugar la cronología del tratamiento con estatinas (desde el ingreso en UCI en enfermedad de gravedad frente a un tratamiento crónico previo al ingreso presuponiendo así un efecto protector en un estadio precoz de la infección).
En resumen, existe evidencia de un potencial efecto protector de las estatinas en la COVID-19 dados sus efectos antiinflamatorios, antitrombóticos e hipolipemiantes. Actualmente existen otros ensayos clínicos randomizados que podrán demostrar el beneficio que se sugiere en los estudios retrospectivos (NCT04380402).
Limitaciones del estudioEl estudio se realizó sobre una base de datos de todos los pacientes con COVID ingresados en nuestro hospital completada de forma prospectiva y con el objetivo expreso de investigación clínica. Dicho diseño está fuertemente condicionado por el momento en el que realiza el estudio, el comienzo de la COVID-19 en España (la llamada primera ola) que conllevó una crisis sanitaria sin precedentes. El objetivo concreto de valorar el posible efecto protector de las estatinas aprovechando la información recogida fue postulado con posterioridad y por tanto no está protegido ante la confusión de efectos por lo que no es posible atribuir casualmente las diferencias en la evolución a ningún factor en concreto; ni afirmamos que estos resultados puedan ser reproducidos por otros investigadores. Otra de las limitaciones derivada de la atención masiva de pacientes es que no fue posible la realización de escalas geriátricas para valorar la fragilidad, estado funcional o nutricional al ingreso de los pacientes que serían factores a tener en cuenta en población anciana. Asimismo tampoco se dispone del tipo de estatina ni de las dosis de la misma.
ConclusionesLa COVID-19 produce una elevada mortalidad en pacientes ancianos. Estudios retrospectivos han mostrado un beneficio de las estatinas en la evolución de la COVID-19 en la población general. Este es el primer estudio que evalúa la relación entre el tratamiento previo al ingreso con estatinas en la evolución de la COVID-19 en una población exclusivamente anciana. En este estudio la mortalidad intrahospitalaria de los pacientes que tomaban previamente estatinas fue del 25,6% mientras que la de aquellos que no las tomaban fue del 45,7%. El tratamiento previo al ingreso con estatinas en pacientes octogenarios mostró una reducción del 42% de la mortalidad intrahospitalaria de manera estadísticamente significativa (RR 0,58 IC 95% [0,41-0,83]; p=0,003) pese a ser un grupo con mayor riesgo cardiovascular y más comorbilidades.
Autoría/colaboradoresC. Jiménez Martínez, V. Espejo Bares, V. Artiaga de la Barrera, C. Marco Quirós concibieron la idea y contribuyeron a la redacción del manuscrito. E. Pérez Fernández realizó el análisis estadístico. I. Monedero Sánchez, A. I. Huelmos Rodrigo, C. García Jiménez, P. González Alirangues, L. Hernando Marrupe, R. del Castillo Medina, R. Campuzano Ruiz colaboraron en la recogida de datos. M.L. Martínez Mas y J. Botas Rodríguez realizaron una revisión crítica del manuscrito.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Isabel Monedero Sánchez, Ana Isabel Huelmos Rodrigo, Carlos García Jiménez, Pablo González Alirangues, Lorenzo Hernando Marrupe, Roberto del Castillo Medina y Raquel Campuzano Ruiz del Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Alcorcón.
