Los inhibidores del SGLT2 tienen como efecto principal una acción glucosúrica y logran revertir el efecto deletéreo del aumento de la reabsorción tubular de glucosa en las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). En términos de eficacia producen una reducción de HbA1c promedio del 0,8%, aunque si se parte de una HbA1c más elevada se pueden tener reducciones mayores. Además de los efectos glucémicos, como efectos complementarios se obtiene la reducción de peso y de presión arterial sin aumentar las hipoglucemias. Por su mecanismo de acción independiente de la insulina se pueden utilizar en monoterapia, en pacientes intolerantes a la metformina o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo la insulina. Los efectos secundarios son pocos y los más frecuentes están relacionados con su mecanismo de acción. Destacan las infecciones genitourinarias, las más frecuentes son las micóticas. Por otro lado, su perfil cardiovascular (CV) es adecuado y queda por aclarar la aparición de cetoacidosis (CAD), en posible relación a su uso en pacientes insulinopénicos. En un ensayo clínico aleatorizado de un iSGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad CV de base, se ha podido observar que el uso de este en asociación a la terapia estándar logra enlentecer la progresión del daño renal y disminuir eventos renales relevantes, como la duplicación de los valores de creatinina sérica y el inicio de diálisis. Estos efectos, probablemente se fundamentan en sus efectos favorables sobre la hemodinámica glomerular disminuyendo la hiperfiltración, en la reducción de la toxicidad tubular de la glucosa, así como sus efectos beneficiosos sobre la glucemia, la presión arterial, el peso y la uricemia.
The main effect of SGLT2 inhibitors is their glycosuric action. These drugs reverse the deleterious effect of increased glucose reabsorption by the renal tubule in persons with DM2. In terms of efficacy, SGLT2 inhibitors produce a mean HbA1c reduction of 0.8%, although higher initial HbA1c levels can show a larger decrease. In addition to these glycaemic effects, this drug class also favours weight loss and blood pressure control, without increasing hypoglycaemic episodes. Due to their insulin-independent mechanism of action, SGLT2 inhibitors can be used in monotherapy, in patients with metformin intolerance, or in combination with other glucose-lowering drugs, including insulin. These drugs have few secondary effects and most are related to their mechanism of action. The most frequent adverse effects are genitourinary infections, usually mycotic infections. SGLT2 inhibitors have an adequate cardiovascular safety profile. The development of ketoacidosis remains to be elucidated, and may be related to use in patients with insulinopenia. A randomised clinical trial of an SGLT2 inhibitor in patients with DM2 and underlying cardiovascular disease showed that its use in association with standard therapy slowed the progression of renal damage and reduced significant renal events such as doubling of serum creatinine values and initiation of dialysis. These effects are probably due to the favourable effects of SGLT2 inhibition on glomerular haemodynamics, by reducing hyperfiltration, to the reduction of glucose-induced tubular toxicity, as well as its beneficial effects on glycaemia, blood pressure, weight, and uricaemia.
Además de intervenir en la neoglucogénesis, en el metabolismo de insulina y en la excreción de algunos fármacos antidiabéticos, el riñón contribuye de forma importante en la homeostasis de la glucosa, participando en su filtración y reabsorción tubular. En circunstancias normales se filtran aproximadamente 180 g de glucosa. Toda esta carga de glucosa puede ser reabsorbida en el túbulo proximal a través de proteínas cotransportadoras de Na+-glucosa (SGLT). La mayor parte de la reabsorción de glucosa filtrada (hasta el 90%) se realiza por SGLT2, de alta capacidad y baja afinidad, que está localizado en los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal. El 10% restante se realiza por SGLT1, de alta afinidad y baja capacidad, situado en el segmento S3 del túbulo proximal. El SGLT2 acopla el transporte Na+glucosa en una relación 1:1, mientras que SGLT1 lo hace en una relación 2:1. La capacidad tubular de reabsorber glucosa aumenta a medida que incrementa la carga filtrada de glucosa, hasta que se alcanza un valor que representa la máxima capacidad reabsortiva del túbulo proximal (transporte máximo [Tm]) de glucosa, momento en el que se produce glucosuria. Debido a la desigual capacidad de reabsorción de glucosa de las diferentes nefronas, puede aparecer glucosuria antes de alcanzar el Tm. El valor de glucemia en el que comienza la glucosuria define el dintel1,2.
Como se ha explicado en otros capítulos, los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) bloquean la acción de estos transportadores, disminuyendo el dintel y el Tm de reabsorción tubular de glucosa. Secundariamente a este bloqueo se produce glucosuria, diuresis osmótica y disminución de la reabsorción proximal de Na+ ligada a la de glucosa3. Todo ello genera una serie de modificaciones renales y urinarias, así como cambios metabólicos y hemodinámicos. En este artículo se tratan los efectos de los iSGLT2 sobre el riñón y otros datos de seguridad.
Perfil de seguridad. Efectos secundarios renalesEfectos sobre la filtración glomerular. Los ÍSGLT2 disminuyen la hiperfiltración glomerular en la diabetes mellitusEn circunstancias normales, el riñón mantiene una presión glomerular, la cual condiciona el filtrado glomerular (FG), estable a través de mecanismos de autorregulación que controlan la vasodilatación/vasoconstricción de las arteriolas aferente y eferente. Una vasodilatación de la arteriola aferente y/o una vasoconstricción de la eferente aumentan la presión intraglomerular y promueven hiperfiltración4. Son muchos los factores que intervienen en la vasomoción de la arteriola aferente y eferente (tabla 1). En la DM pueden existir alteraciones de las corrientes iónicas de la fibra muscular lisa, que alteran la respuesta miogénica de la arteriola aferente5.
Mecanismos que pueden producir alteraciones en la autorregulación renal.
| Arteriola aferente |
| • Interferencia con vasoconstricción miogénica (L-Ca, TGFβ, ON, PG, glucagón) |
| • Disminución del aporte de Na+ a la mácula densa por aumento de su reabsorción tubular proximal: |
| – Hipertrofia tubular |
| – Actividad simpática |
| – AII |
| – Insulina |
| – Aumento de actividad del NHE3 (↑Tinsulina, ↑DPP4, ↓GLP1) |
| – Aumento de actividad de SGLT2 |
| • Alteración de la transmisión de la señal tubuloglomerular (anomalía de conexinas) |
| • Aumento de reabsorción Na+ en el túbulo conector (ENaC) |
| • Alteraciones estructurales de la arteriola aferente: |
| – Hialinosis hipertensiva |
| – Hiperuricemia |
| Arteriola eferente |
| • Vasoconstricción de la arteriola eferente por: |
| – Aumento de AII |
| – Disminución de bioactividad de NO |
AII: angiotensina II; DPP4: dipeptidildipeptidasa 4; ENaC: canal epitelial del Na+; GLP1: péptido similar a glucagón tipo 1; L-Ca: canal L de calcio;
NHE3: intercambiador Na-H; NO: óxido nítrico; PG: prostaglandinas; SGLT2: cotransportador sodio-glucosa tipo 2; TGFp: factor de crecimiento transformador beta.
Uno de los elementos que condiciona el grado de vasodilatación de la arteriola aferente es el aporte de Na+ a la mácula densa (MD) del túbulo distal que está en contacto directo con aquella. La interacción entre ambas constituye el retrocontrol tubuloglomerular (RTG). Cuando llega poco Na+ a MD, la arteriola aferente se dilata y, además, se segrega más renina-angiotensina II (All), que va a promover vasoconstricción de la arteriola eferente. De esta forma se produce hipertensión intraglomerular e hiperfiltración. Son varios los mecanismos que intervienen en la reabsorción proximal de Na+. En la DM adquieren especial relevancia los SGLT2. Varios estudios han demostrado que en la DM2 hay un aumento de la expresión de los genes, de la proteína y de la actividad SGLT26,7, lo que puede ser visto como una mala adaptación del riñón ante la situación de hiperglucemia. No se conoce bien la causa del aumento de la expresión de SGLT2 en la DM2. Datos experimentales han evidenciado la participación de varios mediadores (tabla 2). Cualquiera que sea el mecanismo, el aumento de la actividad de SGLT2 en la DM condiciona una disminución del aporte de Na+ a MD que contribuye a la hiperfiltración.
Factores que pueden modificar la expresión/actividad de SGLT2.
| • Aumentan la expresión/actividad de SGLT2: glucosa; insulina; alta ingesta de sodio; HNF1α; AII; citocinas (TNFα, IL-6) |
| • Disminuyen la expresión/actividad de SGLT2: antagonistas de receptores de AII; péptido natriurético atrial; endotelina-3 |
AII: angiotensina II; HNF1α: factor nuclear hepatocitario; IL-6: interleucina 6; SGLT2: cotransportador sodio-glucosa tipo 2; TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.
El tratamiento con iSGLT2 induce diuresis osmótica secundaria a la glucosuria, natriuresis, disminución del volumen plasmático y mayor aporte de Na+ a MD con reactivación del RTG. Consecuentemente, en las primeras semanas de terapia con iSGLT2 se observa un descenso del FG que se atenúa con el tiempo8,9. Esta disminución del FG tiene una base hemodinámica, como se constata con la comprobación de que la interrupción de iSGLT2 conlleva un aumento del FG, fenómeno similar al observado con la administración/interrupción de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA). A nivel experimental se ha comprobado que la reactivación del RTG inducida por gliflozinas se atenúa con el tiempo debido a un aumento de la reabsorción de sodio a nivel del asa ascendente de Henle.
Dada la reciente introducción en la clínica de los iSGLT2, son escasos los estudios que analizan, a largo plazo, la evolución del FG. Sin embargo hay bases experimentales y clínicas que sugieren un posible efecto nefroprotector de estos agentes. La hiperglucemia y la distensión glomerular inducida por la hiperfiltración promueven alteraciones del podocito, célula fundamental para mantener la estructura funcional del glomérulo y evitar la albuminuria. Hipertrofia, apoptosis y separación de la membrana basal con desprendimiento y aparición en orina (podocituria) son algunas de las alteraciones del podocito secundarias a la hiperglucemia y al barotrauma por hipertensión intraglomerular. Estas anomalías podociarias señalan el inicio de las lesiones glomerulares de la nefropatía diabética10. La participación de la hiperglucemia y de la presión arterial sistémica en la génesis del daño renal en la DM se plasma en la comprobación de que un control adecuado de la glucemia y de la presión arterial disminuye el daño renal11. Si, además, se usan fármacos con capacidad de disminuir la presión intraglomerular como bloqueadores del SRA e iSGLT2, el efecto preventivo del daño podría ser mayor.
En animales de experimentación se ha demostrado la existencia de SGLT2 a nivel de las células mesangiales, donde pueden actuar como sensores de glucosa e intervenir en la regulación de su contractilidad. Así, el bloqueo de SGLT2 en células mesangiales podría contribuir también a la reducción de la hiperfiltración12.
Efectos tubulointersticiales. Los ÍSGLT2 disminuyen la toxicidad tubular de la glucosaEn la afectación renal de la DM, no solo son relevantes las anomalías glomerulares. Cada día se enfatiza más la importancia de las lesiones tubulointersticiales. En una reciente clasificación patológica de la nefropatía diabética se introduce una graduación de las lesiones intersticiales13. En la DM, las células epiteliales tubulares están expuestas a altas concentraciones de glucosa, tanto en su lado basolateral como en el luminal. Datos experimentales apoyan la participación de la reabsorción tubular de glucosa en la génesis del daño tubulointersticial. Una elevada concentración intracelular de glucosa por mecanismos complejos, entre ellos el estrés oxidativo, generación de radicales libres, promueve inflamación y fibrosis intersticial. Es interesante la observación experimental de que la inhibición de la absorción tubular de glucosa con un iSGLT2 reduce no solo la glomerulosclerosis, sino también la fibrosis intersticial renal en un modelo experimental de DM, efecto que se potencia cuando se asocia a un bloqueador del SRA. Este hecho no se relaciona con el control glucémico, ya que no se consigue cuando en el modelo se regula la glucemia con insulina14. En modelos animales de diabetes, la administración de dapagliflozina disminuye la infiltración por macrófagos, la expresión de genes de citocinas inflamatorias y, en cultivo de células tubulares proximales, suprime la producción de especies reactivas de O2 inducida por concentraciones altas de glucosa. Todo ello se traduce en atenuación de la fibrosis intersticial15.
Efecto sobre la albuminuria. Los iSGLT2 disminuyen la albuminuriaDiversos estudios han demostrado que la administración de gliflozinas disminuye en los sujetos con DM2 la excreción urinaria de albúmina. Un análisis conjunto “post hoc” de varios ensayos clínicos con dapagliflozina, en sujetos que recibían terapia con bloqueadores del SRA, evidenció una reducción de la albuminuria del 33% a los 3 meses de tratamiento, reducción superior a la observada con placebo16. Son varios los posibles mecanismos que intervienen en la reducción de la albuminuria: disminución de la glucemia, de la presión arterial y del peso, atenuación de la hiperfiltración y, probablemente, otros efectos (antiinflamatorios y antioxidantes).
En resumen, los iSGLT2 podrían ejercer efectos de protección frente al daño renal por mecanismos indirectos derivados de su acción hipoglucemiante independiente de insulina, del descenso de la presión arterial, del peso y de la uricemia. Por otra parte, hay datos que sugieren que disminuyen la hiperfiltración glomerular y la toxicidad tubular de glucosa, lo que debe atenuar el daño glomerular y tubulointersticial en los sujetos con DM.
Resultados emergentes de un ensayo clínico en DM2 sustentan este efecto frente a placebo, con mayor preservación del FG y reducción del riesgo de desarrollo de proteinuria y de enfermedad renal avanzada17. Es de esperar que otros ensayos clínicos, actualmente en desarrollo, confirmen estos hechos.
Dado que la hiperfiltración subyace como mecanismo patogénico en la génesis y progresión del daño renal en muchas nefropatías, se suscita la posibilidad de beneficio de los iSGLT2 en nefropatías no diabéticas.
Perfil de seguridad. Efectos secundarios extrarrenalesHipoglucemiaLos iSGLT2, por su mecanismo de acción independiente de la insulina, producen unas tasas muy bajas de hipoglucemia de carácter leve. Los estudios de desarrollo clínico de los iSGLT2 (con dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina) han demostrado que con estos fármacos no se produce un aumento en la tasa de hipoglucemia en personas sanas, en estudios de fase I, ni tampoco en los estudios de fases II y III, donde se compararon con placebo al administrarse en monoterapia o en asociación con metformina. El incremento en las tasas de hipoglucemia aparece cuando los iSGLT2 se utilizan en combinación con otros hipoglucemiantes, como sulfonilureas o insulina18–20.
Infecciones genitales y del tracto urinarioPor su mecanismo de acción pueden facilitar la aparición de infecciones urinarias y genitales. De hecho, el uso de los 3 fármacos (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) se acompaña de un aumento de infecciones genitales de predominio micótico, comparados con un placebo, que afecta más a mujeres que a varones (4-5 veces), sobre todo como vulvovaginitis. Las infecciones genitales son más frecuentes en las mujeres premenopáusicas y en sujetos con un historial de infección y/u obesidad, no estando en principio influenciadas por los valores de HbA1c. En los ensayos clínicos, la incidencia de las infecciones genitales oscila entre el 5 y el 15%, y no es proporcional a la cantidad de glucosuria y, por tanto, no está relacionada con la dosis. Además, las tasas de infección son mayores al inicio del tratamiento, con un descenso de la frecuencia con el paso del tiempo. Estas infecciones son de naturaleza leve y responden a la terapia antifúngica estándar.
Las infecciones del tracto urinario (ITU), habituales en pacientes con DM2, aumentan de manera discreta con el uso de los iSGLT2. Los estudios muestran un mínimo incremento con respecto a placebo. Las manifestaciones son las habituales, que responden a los antibióticos convencionales y no obligan a suspender el tratamiento. Como factores predisponentes figuran la edad superior a 65 años, el sexo femenino y la historia de ITU recurrentes18–21.
Perfil lipídicoLa seguridad CV de los agentes antidiabéticos representa un problema importante en la medicina actual.
Los datos bioquímicos existentes en todos los iSGLT2 muestran aumento del cLDL (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad). Este aumento es, en términos porcentuales, aproximadamente del 5% con dapagliflozina 10 mg, y del 2,4 y el 3,1% con empagliflozina 10 y 25 mg, y de 4-5% con 100 mg/día de canagliflozina, respectivamente. Por otro lado, con estos fármacos se ha descrito un pequeño aumento del cHDL (colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad) de en torno al 6% comparado con placebo. Por último, los valores séricos de triglicéridos se han reducido ligeramente en varios estudios con iSGLT219–22.
Seguridad cardiovascularAunque los iSGLT2 han demostrado un efecto beneficioso sobre los factores de riesgo CV, cumpliendo las normativas de las agencias reguladoras, se han tenido que realizar estudios específicos de seguridad CV.
El estudio DECLARE-TIMI se está llevando a cabo para evaluar si dapagliflozina, sumada a la terapia actual del paciente con diabetes, es eficaz en la reducción de episodios CV (infarto del miocardio, episodios vasculares cerebrales isquémicos y muerte CV) en comparación con placebo en pacientes en prevención primaria y secundaria. Por otro lado, los estudios CANVAS y CANVAS-R evalúan la canagliflozina en el tratamiento de pacientes con DM2 con episodios CV previos, riesgo CV elevado y con nefropatía21,22.
Se han dado a conocer los resultados del estudio Empagliflozin Cardiovascular Outcome (EMPA-REG OUTCOME), que incluyó a 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida, diseñado para examinar los efectos a largo plazo de la empagliflozina añadida al tratamiento habitual, sobre la morbimortalidad en esta población. La variable primaria de valoración fue un objetivo compuesto de muerte CV, infarto agudo de miocardio (IAM) o accidentes CV (ACV) no fatales. En el grupo de empagliflozina, esta se redujo un 14% frente a placebo. Es destacable el importante descenso de la muerte CV (38%) y de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (35%). La disminución de la muerte CV no se debió a un episodio específico y se observó en todos los que la componían. No se objetivaron diferencias en las tasas de IAM y ACV no mortales23.
iSGLT2 y tumores malignosEn los estudios de fases II y III se han encontrado personas que han desarrollado cáncer de mama con dapagliflozina (el 0,4% con el fármaco frente al 0,09% con placebo) y de vejiga (el 0,16% con el fármaco frente al 0,03% con placebo), los cuales no fueron estadísticamente significativos20. Algunos de los casos así detectados, pero no todos, se diagnosticaron al poco tiempo de iniciar el tratamiento (menos de 1 año en tratamiento promedio), situación que no concuerda con la historia natural de los tumores malignos, que tienen un proceso de desarrollo diferente y más prolongado. De los pacientes con cáncer de vejiga y de riñón se reporta que parte de ellos ya cursaban con hematuria al inicio del estudio. Es necesario más tiempo de observación para poder descartar totalmente el riesgo para este y otro tipo de neoplasias.
Riesgo de fracturas óseas y disminución de la densidad óseaDebido a su mecanismo de acción, los iSGLT2 podrían tener efecto sobre el mecanismo regulador de los minerales implicados en el metabolismo óseo. Se postula que la reabsorción tubular de fósforo pudiera producir un aumento de la secreción de hormona paratiroidea y de factor de crecimiento fibroblástico 23. En los pacientes que reciben canagliflozina se ha observado un incremento de los marcadores de resorción ósea (beta-CTx [forma beta de telopéptido C terminal]) del 17,1 al 24,9% y una disminución en los marcadores de formación (P1NP [propéptido aminoterminal del procolágeno tipo1]) del 5,7 al 6,9%. Aunque por el momento no hay evidencia de osteopenia u osteoporosis con el uso de iSGLT2, será necesario esperar a otros estudios antes de descartar completamente este tipo de complicaciones. Hasta el momento, el aumento de fracturas se ha evidenciado en el estudio CANVAS, realizado con canagliflozina, que muestra además un descenso en la densidad mineral ósea. En el caso de dapagliflozina, solo se ha evidenciado un ligero aumento en un ensayo clínico en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica moderada24.
Uso de iSGLT2 y riesgo de cetoacidosisSe han comunicado varios episodios de cetosis y CAD denominada euglucémica en el curso de tratamientos con iSGLT2, la mayoría en casos de DM1. El dato más característico y relevante de este tipo de CAD es que los pacientes no reconocieron la descompensación por ausencia de los síntomas clásicos, por lo que no incrementaron la dosis de insulina e incluso la disminuyeron. Esta descompensación se caracteriza por glucemias < 300 mg/dl, que no hacen sospechar que la sintomatología sea secundaria a una CAD. Es importante recordar que únicamente está aprobada la indicación en DM2 y no se puede utilizar en DM1, hasta que concluyan los ensayos clínicos en curso y la EMA se pronuncie sobre una posible nueva indicación.
Aunque el mecanismo por el que los iSGLT2 producirían la CAD diabética no está establecido, los datos disponibles sugieren que podría favorecer la aparición de cetosis en situaciones en las que existe una baja reserva insulínica25,26.
Recientemente se han publicado los resultados de un metaanálisis que engloba distintos ensayos clínicos llevados a cabo con esta clase terapéutica, para observar el balance global del riesgo de CAD. En este se observa que la incidencia de CAD relacionada con el tratamiento fue inferior al 0,1%, no observándose así un aumento significativo de este efecto adverso27.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
