Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) inhiben al SGLT2 de forma selectiva y reversible, promoviendo la excreción renal de glucosa y reduciendo la glucemia plasmática. Al aumentar la excreción renal de glucosa se favorece el balance energético negativo y condiciona un efecto reductor del peso, y su efecto hipoglucemiante es independiente de la insulina. A pesar de que su aparición es reciente, ya están incluidos en todas las guías nacionales e internacionales relevantes desde 2014. En esta revisión se repasan las recomendaciones más importantes respecto al manejo de los iSGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que figuran en las últimas guías o consensos publicados.
Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2-i) selectively and reversibly inhibit sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2), promoting renal glucose excretion and reducing plasma glycaemia. By increasing renal glucose excretion, these drugs favour a negative energy balance, leading to weight loss. Their glucoselowering effect is independent of insulin. Although these drugs have only recently been developed, they have been included in all the main national and international guidelines since 2014. The present review summarises the most important recommendations on the use of SGLT2 in patients with DM2 contained in the most recently published guidelines and consensus statements.
El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) se expresa en los segmentos 1 y 2 del túbulo contorneado proximal y posee baja afinidad y alta capacidad de transporte de glucosa, y en condiciones normales reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada1.
Los inhibidores del SGLT2 (iSGLT2) inhiben dicho cotransportador de forma selectiva y reversible, promoviendo la excreción renal de glucosa y, por tanto, reduciendo la glucemia plasmática2. El efecto reductor de la glucemia es independiente de la insulina, y es potencialmente el mismo cualquiera que sea la función de la célula beta o la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, al aumentar la excreción renal de glucosa favorecen el balance energético negativo y pueden tener un efecto reductor del peso. Sus limitaciones son la diuresis osmótica inducida por este tratamiento y la necesidad de una función renal adecuada (filtrado glomerular renal > 60 ml/min/1,73m2), ya que la eficacia de los iSGLT2 depende de la función renal y, por tanto, se reduce en pacientes con insuficiencia renal.
Se ha comprobado que con la utilización de los iSGLT2 mejora la sensibilidad a la insulina (incremento de la utilización de glucosa mediada por insulina), probablemente debido al descenso significativo de la glucemia y, por ello, disminuye la glucotoxicidad, aunque también podría influir en este proceso el descenso de peso observado en los pacientes con este tipo de tratamiento. También se ha comprobado que, a lo largo del tratamiento, el descenso inicial de glucemia se ve en parte mitigado por un incremento de la producción endógena de glucosa, secundario al incremento de los valores de glucagón detectado en los pacientes que siguen tratamiento con estos fármacos3,4.
El tratamiento integral de la diabetes debe ir dirigido a la corrección de la hiperglucemia y de otros factores de riesgo cardiovascular presentes. Los iSGLT2 muestran un efecto beneficioso sobre el control glucémico, que se acompaña de una significativa reducción ponderal que se mantiene a lo largo del tiempo (hasta 4 años en pacientes tratados con dapagliflozina). Adicionalmente disminuyen la presión arterial (especialmente la sistólica)5 y tienen un efecto beneficioso, aumentando la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL) del perfil lipídico. Los iSGLT2, por su complementario mecanismo de acción, constituyen unos fármacos importantes para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en adición con otras opciones terapéuticas, especialmente cuando se utilizan como terapia añadida a otros antidiabéticos orales y/o insulina. La dapagliflozina fue el primer inhibidor selectivo de SGLT2 aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de la DM2 en noviembre de 2012. La Food and Drug Administration la aprobó en enero de 2014.
Los iSGLT2 están indicados en pacientes de 18 años de edad o más con DM2 como terapia adyuvante a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes, incluida la insulina. En monoterapia, cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia. Asimismo, están indicados como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado.
A pesar de que su aparición es reciente, aparecen ya en todas las guías nacionales e internacionales relevantes desde 2014. Como consecuencia, en estos 2 últimos años se han publicado revisiones de las principales guías para proporcionar una visión actualizada del tratamiento de la DM2, en la que se incluye esta nueva familia terapéutica que puede utilizarse en monoterapia, doble o triple terapia. Pueden utilizarse en monoterapia como fármacos de primer escalón en pacientes que no toleren metformina, o asociados a metformina (segundo escalón), o en triple terapia.
En el año 2014 aparece el consenso de la red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (redGDPS). El algoritmo de la redGDPS ofrece 2 opciones de entrada: según cifras de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y según la situación clínica predominante (insuficiencia renal, edad avanzada y obesidad), que ayudan a escoger la opción más adecuada en cada caso, de manera que se hará un tratamiento más personalizado.
Ya a principios del año 2016 aparecieron las guías de los consensos de la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes (ADA-EASD) y del American College of Endocrinology y la American Association of Clinical Endocrinologists (ACE/AACE).
Las guías de práctica clínica (GPC) son “un conjunto de recomendaciones basadas en una revisión sistemática de la evidencia y en la evaluación de los riesgos y beneficios de las diferentes alternativas, con el objetivo de optimizar la atención sanitaria a los pacientes”. Tienen la potencialidad de reducir la variabilidad y mejorar la práctica clínica. Conviene distinguir entre 3 tipos de GPC: basadas en la evidencia, basadas en el consenso y basadas en la opinión de expertos, en función del rigor en la formulación de las recomendaciones y de su correlación con el nivel de evidencia disponible. Las GPC son una herramienta de ayuda en las decisiones clínicas.
En esta revisión se revisan las recomendaciones más importantes respecto al manejo de los iSGLT2 en pacientes con DM2 que figuran en las últimas guías o consensos publicados y que cuentan con una mayor implementación entre los profesionales sanitarios.
Recomendaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (redGDPS 2014)El objetivo del algoritmo terapéutico de la redGDPS, elaborado por consenso, es el de ayudar a los clínicos en la toma de decisiones para el manejo individualizado de la DM26. El tratamiento personalizado es actualmente el paradigma en el abordaje terapéutico de la DM2. En la toma de decisiones, los clínicos han de atender a las características particulares de la enfermedad, la comorbilidad, las preferencias del paciente y los recursos disponibles.
Esta guía incluye un algoritmo de tratamiento novedoso, que pasa de la forma clásica de árbol rectangular a una imagen más circular (fig. 1). Este diseño permite que haya 2 opciones de entrada en él, según cifras de HbAlc o según los condicionantes clínicos que predominen en el paciente.
Recomendaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de la RedGDPS. arGLP1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1; FG: filtrado glomerular; GME: glucemia media estimada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; iDPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; IMC: índice de masa corporal; iSGLT2: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; MET: metformina; Pio: pioglitazona; Repa: repaglinida; SU: sulfonilureas.
En la guía de la redGDPS se considera en segundo escalón terapéutico a los iSGLT2 en pacientes con obesidad grado 2 (índice de masa corporal [IMC] > 35 kg/m2). Probablemente en una futura revisión se considere en segundo escalón en pacientes con obesidad grado I (IMC > 30 kg/m2). En el segundo escalón se ha optado por un iSGLT2 o agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (arGLPl), porque ambos se asocian a pérdida de peso.
Los iSGLT2 también se consideran una opción de segundo escalón terapéutico en caso de que no haya muy mal control metabólico (HbAlc < 8 y 8-10%), aunque en esta situación de inadecuado control, la asociación sulfonilurea + metformina es la que presenta mayor experiencia de uso y menor coste (según la redGDPS), a pesar de su capacidad para aumentar el peso y causar en mayor medida hipoglucemias.
Guía de consenso para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ADA-EASD 2015)De acuerdo con el consenso de ADA-EASD de 2015, el tratamiento con metformina se debe iniciar desde el momento del diagnóstico7.
En este consenso (ratificado en 2016) se considera que si el objetivo de HbA1c no se alcanza con metformina, hay que combinar una de las siguientes opciones terapéuticas (fig. 2): sulfonilureas, glitazonas, inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4), iSGLT2, arGLP1 o insulina basal, individualizando la elección según las características clínicas del paciente.
Recomendaciones generales de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 de la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes (ADA- EASD) 2016. DPP-4-i: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; GLP-1-RA: agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; SGLT2-i: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolidindiona.
El orden en la figura 2 de las recomendaciones generales de la terapia antidiabética en la DM2 se determinó por la disponibilidad histórica y la vía de administración, con los inyectables a la derecha; no está destinado a denotar cualquier preferencia específica. Se muestran las secuencias potenciales de la terapia hipoglucemiante para los pacientes con diabetes tipo 2, con la transición usual de movimiento vertical de arriba a abajo.
Los iSGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) son la principal novedad en el tratamiento.
Entre sus ventajas se señala que no aumentan el riesgo de hipoglucemia, producen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial.
Entre sus desventajas se señalan infecciones genitourinarias, poliuria, reacciones adversas de depleción del volumen notificadas como hipotensión y mareos, aumento del cLDL (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad) y aumento de la creatinina sérica.
Al realizarse el consenso de 2015 faltaban datos sobre resultados microvasculares y especialmente sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular, ya que no se disponía de los resultados del primer estudio de seguridad cardiovascular con iSGLT2 (EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina).
Algoritmo para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (ACE/AACE 2016)Otros expertos, como los de la ACE/AACE8, han propuesto un consenso con un algoritmo alternativo al de la ADA-EASD, en el que se prioriza la elección del fármaco hipoglucemiante en relación con su eficacia y seguridad. En este algoritmo (fig. 3), los iSGLT2 están en una elección prioritaria (tras los arGLPl) en caso de intolerancia a la metformina o en caso de terapia en combinación dual con metformina o formando parte de triple terapia con otros hipoglucemiantes.
Algoritmo de control glucémico del American College of Endocrinology y la American Association of Clinical Endocrinologists (ACE/AACE) 2016. AGI: inhibidor de alfagiucoxidasas intestinales; DPP-4i: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; GLN: glinidas; GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; SGLT-2i: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolidindiona.
El efecto reductor de la glucemia de los iSGLT2 es independiente de la insulina, y potencialmente es el mismo cualquiera que sea la función de la célula beta o la sensibilidad a la insulina, por lo que serán eficaces en cualquier etapa de la DM2, desde el inicio de la enfermedad hasta las fases finales con grave deterioro de la célula beta.
La eficacia de los iSGLT2 depende de la función renal y, por tanto, se reduce en pacientes con enfermedad renal crónica (filtrado glomerular renal < 60 ml/min/1,73 m2).
Al ser fármacos que aumentan la excreción renal de glucosa, su eficacia depende de la carga glucémica (más efectivos con peor control metabólico).
Los iSGLT2, por su mecanismo de acción complementario, constituyen unos fármacos con acción sinérgica con todas las opciones terapéuticas.
Tienen un efecto beneficioso sobre el control de otros factores de riesgo presentes en los pacientes diabéticos, como son una significativa reducción ponderal que se mantiene a lo largo del tiempo. Adicionalmente disminuyen la presión arterial (especialmente la sistólica) y tienen un efecto beneficioso, aumentando las lipoproteínas HDL del perfil lipídico.
Son seguros por su mínimo riesgo de hipoglucemias por sí mismos. Es frecuente que incrementen las hipoglucemias asociadas a insulina o a sulfonilureas.
Los efectos secundarios más frecuentes son las infecciones genitales, habitualmente leves (candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanoprostatitis en varones) y las infecciones urinarias (especialmente en mujeres). Estos efectos secundarios poco graves se deben tener en cuenta para evitar su uso en pacientes con infecciones urinarias o genitales recidivantes.
Posibles actualizaciones en guías de práctica clínica a partir de 2016Hasta la publicación del estudio de seguridad cardiovascular EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina9, no se conocían los efectos de este grupo terapéutico de iSGLT2 en la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular.
En el estudio EMPA-REG OUTCOME se incluyeron pacientes con DM2 en prevención secundaria y los que recibieron empagliflozina tuvieron una tasa más baja del objetivo primario compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal que los pacientes que recibieron placebo. Un total de 7.020 pacientes fueron tratados con un tiempo de observación de 3,1 años. El objetivo primario compuesto ocurrió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo agrupado de tratamiento con empagliflozina (10 y 25 mg/día) y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el grupo placebo (razón de riesgo a favor del grupo de empagliflozina de 0,86; intervalo de confianza del 95%, 0,74-0,99; p = 0,04 para la superioridad). La diferencia entre empagliflozina y placebo se debió a una reducción significativa de muerte por causas cardiovasculares (el 3,7 frente al 5,9% en el grupo placebo; con una reducción del riesgo relativo del 38%), sin diferencia significativa entre los grupos en el riesgo de padecer infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Los pacientes del grupo tratado con empagliflozina tenían un riesgo significativamente menor de muerte por cualquier causa que los del grupo placebo (5,7 y 8,3%, respectivamente; reducción del riesgo relativo del 32%) y de hospitalización por insuficiencia cardíaca que los del grupo placebo (2,7 y 4,1%, respectivamente; reducción del riesgo relativo del 35%). Estos beneficios se observaron en una población con enfermedad cardiovascular establecida, en la que los factores de riesgo cardiovasculares, incluyendo la presión arterial y la dislipidemia, estaban bien controlados.
A pesar de los resultados tan concluyentes de este estudio, en las nuevas guías de la ADA y de ACE/AACE de 2016 no se ha modificado el algoritmo terapéutico de los pacientes con DM2 en prevención secundaria. En las nuevas guías de 2016, aparecidas más tarde, como es la canadiense de 2016 y la guía europea de prevención de enfermedad cardiovascular en la práctica clínica, se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes diabéticos en prevención secundaria10.
En cuanto a la prevención primaria, en las guías de 2016 se mantienen los algoritmos de 2015, en espera de los resultados de los estudios con pacientes diabéticos (en prevención primaria y secundaria) de seguridad cardiovascular con canagliflozina (estudio CANVAS) y con dapagliflozina (estudio DECLARE-TIMI58, con una duración prevista de 6 años).
El estudio de seguridad cardiovascular CANVAS se encuentra en marcha desde diciembre de 200911 y tiene como objetivo primario valorar la incidencia de efectos cardiovasculares de la canagliflozina comparada con placebo. Está previsto que incluya a 4.330 pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular y que finalice en abril de 2017.
Desde abril de 2013 se está realizando el estudio de seguridad cardiovascular DECLARE-TIMI58, que tiene el objetivo primario de valorar la incidencia de efectos cardiovasculares de dapagliflozina comparada con placebo. Está previsto que incluya a 17.150 pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular y que finalice en abril de 2019.
En conclusión, los iSGLT2 se posicionan como una buena alternativa en sustitución (monoterapia) o en asociación (doble terapia) a la metformina en pacientes diabéticos tipo 2 en prevención primaria, y son unos fármacos que se pueden usar desde las fases iniciales hasta etapas muy avanzadas de la diabetes (triple terapia o en combinación con insulina), por su efecto independiente de la insulina.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
