Prevención cardiovascular primaria con estatinas en la diabetes mellitus tipo 2: ¿es hora de cambiar de estrategia?

La primera causa de muerte en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la cardiovascular (CV), especialmente la coronaria. El riesgo de episodios coronarios (EC) en relación con la población no diabética es 2-3 veces superior en hombres y 4-5 veces en mujeres¹. La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo de EC más importantes. En 2009, en Cataluña, en un estudio con más de 200.000 pacientes con DM2 de atención primaria (AP) se observó que solo el 38,5% tenía un colesterol LDL (c-LDL) < 100 mg/dl, mientras que un 56,1% presentaba una HbA_1c < 7% y un 63,5% una presión arterial < 140/90 mmHg². Esto es sorprendente, ya que suele ser más fácil controlar con fármacos el c-LDL que los otros 2 factores de riesgo CV, aunque podría explicarse, al menos en parte, porque se incentivaría más controlar la HbA_1c y la presión arterial que el c-LDL². No obstante, controlar el c-LDL es más importante que la HbA_1c para prevenir EC. Esta situación se debería a que desde que se comercializaron hace más de 20 años las estatinas (los principales fármacos hipolipidemiantes), han tenido cierta «mala fama»’ por su coste y seguridad. Sin embargo, actualmente muchas de ellas son genéricas y parecen bastante seguras a largo plazo. Por ello, creemos que sería necesario revisar la estrategia de prevención CV primaria en la DM2. Esta revisión debería afectar a la utilización de las funciones de riesgo CV y a la aplicación en la práctica clínica de los resultados de los mejores ensayos clínicos disponibles.

La mayoría de las personas con DM2 son atendidas en AP. La función de riesgo más utilizada en AP, al menos en Cataluña, es la REGICOR. A diferencia de la SCORE (de la European Society of Cardiology/European Association of Atherosclerosis [ESC/EAS]), considera la diabetes como un factor independiente para el cálculo del riesgo de EC³. La SCORE predice mortalidad CV y clasifica a todos los diabéticos como de alto riesgo CV. Estas diferencias determinan discordancias notables al aplicarlas a una misma población. Así, en 322 personas con DM2 de AP, 191 (59%) fueron clasificadas como de alto riesgo por la SCORE, pero no lo fueron por la REGICOR⁴. La REGICOR parece infraestimar muchas veces el riesgo CV. En un estudio para validarla a 5 años en 5.732 personas (4.933 de AP), el riesgo de EC fue infraestimado en un 18-53% en la mayoría de las personas con DM2⁵. Más tarde, la REGICOR se validó para 10 años, pero en población general gerundense elegida al azar⁶. Se incluyeron como diabéticos personas con «diabetes ignorada», es decir, que no acuden a AP, y con un riesgo de EC posiblemente inferior al de las que sí lo hacen. No obstante, este estudio originó las tablas específicas para diabéticos que se utilizan actualmente en AP. Otra limitación de la REGICOR (y de otras funciones) es que no incorpora otros factores generales de riesgo CV (por ejemplo, antecedentes familiares, obesidad, etnia⁷) ni específicos de la DM2 (por ejemplo, retinopatía⁸, microalbuminuria⁹, neuropatía autónoma cardíaca⁹, duración de la DM2 o control glucémico^10,11).

Para aplicar las funciones de riesgo se recomienda utilizar guías clínicas que las pongan en contexto. Actualmente, 2 son las guías clínicas ampliamente disponibles que se basan en los mejores trabajos publicados sobre esta problemática. Ninguna de ellas se basa en funciones de riesgo CV. La primera es de la ESC/EAS¹²; la segunda, de la American Diabetes Association (ADA)¹³. Clasifican la calidad de los estudios de forma algo diferente, pero coinciden bastante en sus recomendaciones. En ambas, lo primero es cambiar el estilo de vida de los pacientes. Si ello no es suficiente, la ESC/EAS aconseja, si existe una enfermedad CV clínica o una insuficiencia renal crónica, un objetivo de c-LDL < 70 mg/dl. La ADA limita este objetivo solo a los pacientes con una enfermedad CV clínica. Para la ESC/EAS, en pacientes de más de 40 años con algún factor de riesgo CV sobreañadido o alguna lesión de órgano diana (por ejemplo, retinopatía o nefropatía) el objetivo de c-LDL sería también de < 70 mg/dl, mientras que para la ADA se situaría en < 100 mg/dl. Para el resto de los pacientes tanto la ESC/EAS como la ADA recomiendan un c-LDL < 100 mg/dl. Los fármacos de elección son las estatinas. De hecho, la ADA recomienda como objetivo alternativo en todos los que las reciban un descenso del c-LDL inicial de un 30-40%. La ADA no recomienda otros hipolipidemiantes porque no habrían demostrado eficacia. La ESC/EAS indica que en personas con DM2 se reduciría el riesgo CV en un 20% (en 5 años) por cada descenso de 38,5 mg/dl de c-LDL. Este efecto sería independiente (metaanálisis con más de 18.500 personas con diabetes y más de 71.0000 sin ella¹⁴) de las características basales de los pacientes con diabetes (tipo de diabetes, edad, sexo, presión arterial, obesidad, tabaquismo, función renal y perfil lipídico). Tampoco dependería del riesgo CV previo calculado¹⁴, lo que no apoyaría el uso de funciones de riesgo en la práctica clínica. Además, el efecto de las estatinas no dependería de si la persona es diabética o no, y aparecería ya al segundo año de tratamiento, y aumentaría con el tiempo¹⁴.

Aplicar estas guías en nuestro entorno implica considerar que nuestro riesgo CV absoluto es de los más bajos de Europa¹⁵, lo que también habría que considerar al extrapolar los resultados de los ensayos clínicos en nuestro país y al realizar cálculos de coste-efectividad.

En prevención CV primaria en DM2 destacan 2 ensayos clínicos, el CARDS (en británicos, con un riesgo CV absoluto casi el doble que el nuestro)¹⁶, y el MEGA (en japoneses, con un riesgo CV absoluto similar al nuestro)¹⁷. El CARDS mostró en pacientes con DM2 y retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, que 10 mg/día de atorvastatina durante 4 años en 1.000 pacientes conseguirían evitar al menos 37 episodios CV mayores. Dadas las diferencias de riesgo CV absoluto entre nuestra población y la británica, podríamos especular que en nuestro país este beneficio sería algo superior a la mitad del obtenido en el CARDS. En el MEGA, con un 21% de personas con DM2 de un total de 7.832, 10-20 mg/día de pravastatina redujeron un 33% los EC (en 5 años), independientemente de la DM2.

Con la aparición reciente de las estatinas genéricas, su precio ha bajado sustancialmente: 28 comprimidos de 40 mg de simvastatina cuestan 3,21 €, y de 20 mg de atorvastatina, 9,21 € (mientras que 50 de 1.000 mg de metformina cuestan 2,28 €, aunque su efecto CV beneficioso sería mucho menor). No conocemos estudios en nuestro país de coste-efectividad con estatinas genéricas. En EE. UU., una revisión sistemática reciente con los estudios de prevención CV primaria de aquel país que tenían cálculos de coste-efectividad (solo costes directos)¹⁸ concluyó que el tratamiento ya era coste-efectivo para pacientes con un riesgo de EC del 5% a los 10 años, si el coste de la estatina era de 50 $ (unos 39 €)/mes. La población de los estudios evaluados era general, con un menor riesgo CV absoluto que las personas con DM2, por lo que sería de esperar un peor coste-beneficio que en la población con DM2. Al extrapolar estos resultados a nuestros pacientes con DM2 habría que considerar que algunos factores mejorarían la relación coste-efectividad (mayor riesgo absoluto de episodios CV en la DM2, las estatinas prevendrían también otros sucesos CV además de los EC, también habría que incluir los costes indirectos), mientras que otros la empeorarían (efectos adversos –poco frecuentes y en general leves–, menor riesgo CV absoluto en nuestro país, falta de adherencia al tratamiento o su utilización por pocos años). Considerando todos estos factores, parece que un gasto de hasta unos 10-20 €/mes en estatinas en nuestros pacientes con DM2 en prevención primaria sería coste-efectivo. Esta cifra estaría dentro de los costes de las estatinas genéricas actuales.

En resumen, quizás en lugar de preguntarnos «¿qué razón tengo para tratar con una estatina a este paciente con DM2?» deberíamos pensar «¿qué razón tengo para no hacerlo?»¹⁶.