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Creatinine is in bold as it is used as the reference value. (a) Coronal-slice MRI, indicating the values of the metabolites studied regarding both hippocampus. Note that in the left hippocampus, different authors give opposite values for choline. (b) Horizontal-slice MRI, indicating the values of the studied metabolites referred to the head of the caudate nucleus bilaterally and to the insula (anterior and posterior region). (c) Sagittal-slice MRI, indicating the values of the metabolites studied referred to the ventrolateral prefrontal cortex, and the anterior and posterior cortex of the cingulate gyrus.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cho: choline; Cr: creatine; GABA: gamma-aminobutyric acid; Gln: glutamine; Glu: glutamate; Glx: glutamate<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glutamine; Lact: lactate; MI: myo-inositol; NAA: N-acetylaspartate; NAAG: N-acetylaspartate glutamate.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Iñigo Murga, Virginia Guillen, José-Vicente Lafuente" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Iñigo" "apellidos" => "Murga" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Virginia" "apellidos" => "Guillen" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "José-Vicente" "apellidos" => "Lafuente" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775317301902" "doi" => "10.1016/j.medcli.2017.01.034" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775317301902?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020617303571?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000014800000011/v1_201706250038/S2387020617303571/v1_201706250038/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775317301537" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2017.02.012" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2017-06-07" "aid" => "3981" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl o ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l), Frecuencia respiratoria ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30, Presión arterial sistólica <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o Presión arterial diastólica ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y Edad ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 años; MRproADM: región medial de la proadrenomedulina; UCI: unidad de cuidados intensivos.</p> <p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: adaptada de Schuetz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y Huang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span 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La creatinina está en negro ya que se utiliza como valor de referencia. a: RM corte coronal, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a ambos hipocampos. Nótese que en el hipocampo izquierdo diferentes autores dan valores opuestos para la colina. b: RM corte horizontal, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a la cabeza del caudado bilateralmente y a la ínsula (región anterior y posterior). c: RM corte sagital, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a la corteza prefrontal ventrolateral, y a la corteza anterior y posterior de la circunvolución del cíngulo.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cho: colina; Cr: creatina; GABA: ácido gamma-aminobutírico; Gln: glutamina; Glu: glutamato; Glx: glutamato<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glutamina; Lact: lactato; MI: mioinositol; NAA: N-acetilaspartato; NAAG: N-acetilaspartato glutamato.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de fibromialgia (SFM) se caracteriza por la presencia de dolor crónico musculoesquelético generalizado, de origen desconocido, con fenómenos de hiperalgesia y alodinia. Se acompaña de otros síntomas, como: fatiga, insomnio, parestesias, sensación de tumefacción en manos, alteraciones neurovegetativas, problemas de concentración, memoria y trastornos del estado de ánimo. A lo largo del curso natural del SFM se dan fluctuaciones en la intensidad de los síntomas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios diagnósticos de este síndrome los estableció el Colegio Americano de Reumatología en 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, si bien en 2010 este mismo organismo propuso unos criterios nuevos que aún no están validados.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">World Health Organization</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> clasifica el SFM en el epígrafe de enfermedades del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo (código M79.7), y la <span class="elsevierStyleItalic">International Association for the Study of Pain</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> lo tiene clasificado con el código X33.X8a.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado en 5 países europeos (Francia, Alemania, Italia, Portugal y España), la prevalencia fue del 4,7%, y la relación mujer/varón, de 3 a uno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La alta prevalencia, la incapacidad que produce y la frecuencia con que estos enfermos pasan largas temporadas de baja laboral hacen que su coste económico sea elevado, convirtiéndolo en un problema sociosanitario cada vez más importante.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico es clínico; no existe a día de hoy ninguna prueba analítica, de imagen o anatomopatológica específica que esté validada y que sirva para corroborar dicho diagnóstico. En la percepción y experiencia del dolor intervienen diversas estructuras cerebrales, como: la corteza somestésica (primaria y secundaria), la circunvolución del cíngulo (región anterior), la ínsula, el tálamo, la corteza parietal posterior y la corteza prefrontal, entre otras regiones. Todas ellas están implicadas en la llamada «red del dolor», conjunto de áreas, estructuras y núcleos que se ocupan de la percepción, la transmisión y el procesamiento de los diferentes componentes sensoriales y afectivos que constituyen la experiencia de lo que llamamos dolor.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio cuantitativo de variables anatómicas y bioquímicas es una estrategia importante para el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Múltiples autores ponen de manifiesto, utilizando técnicas de neuroimagen, alteraciones en el volumen, la conectividad y el metabolismo de las áreas cerebrales implicadas en «la red del dolor» en el SFM. El estudio morfométrico de determinadas estructuras cerebrales mediante la técnica basada en vóxeles <span class="elsevierStyleItalic">(voxel based morphometry)</span>, complementado con la identificación de las variaciones en algunos metabolitos mediante espectroscopia por resonancia magnética (RM), y el estudio de la conectividad funcional con el análisis de la señal <span class="elsevierStyleItalic">blood oxygenation level dependent</span>, son una herramienta muy prometedora para dilucidar el componente morfobiológico de diversas enfermedades, entre ellas la que nos ocupa.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo se lleva a cabo una revisión crítica de las aportaciones de la neuroimagen en SFM. La finalidad última es encontrar indicios o evidencias sobre indicadores que pudieran ayudar a determinar el diagnóstico y/o la evolución de esta dolencia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Desarrollo</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios diagnósticos seguidos en todos los estudios considerados son los del Colegio Americano de Reumatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, si bien la gran variabilidad en los criterios de inclusión-exclusión entre las diferentes series dificulta el poder incluirlos en un metaanálisis.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Cambios en el volumen de estructuras cerebrales</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de la volumetría de áreas cerebrales basada en vóxeles abordan el análisis de regiones anatómicas tales como el tálamo, la ínsula, la amígdala, el hipocampo o la corteza de la circunvolución del cíngulo, entre otras. En todas ellas se aprecia una disminución de volumen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>, tan solo un estudio refiere aumento de volumen en los núcleos de la base, en el cerebelo y en la corteza orbitofrontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro método de estudio es el de tensor de difusión, que permite valorar pequeños cambios estructurales a través del análisis de la dirección de difusión de los protones de hidrógeno (agua) en el tejido (anisotropía). Este método requiere más tiempo de procesamiento computacional, pero los resultados son muy sensibles a las diferencias de forma y volumen en las pequeñas estructuras cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Los estudios de las imágenes obtenidas mediante tensor de difusión muestran en la sustancia gris de ambos tálamos, así como en los tractos de sustancia blanca que los conectan con la corteza, una disminución de la anisotropía, lo que se corresponde con cambios en la microestructura de estas áreas anatómicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El tálamo desempeña un papel central en el componente discriminativo-sensorial del dolor, por ello resultaría de interés un análisis pormenorizado de las variaciones volumétricas de los diferentes núcleos talámicos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Distribución de metabolitos en diversas áreas cerebrales</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La espectroscopia mediante RM permite determinar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> la concentración de diferentes moléculas en regiones concretas del cerebro. Hay que tener en cuenta la variabilidad de los metabolitos normales según localización, edad y tiempo de eco utilizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los metabolitos más habituales que se determinan son: la creatina (Cr), compuesto básico del metabolismo energético del cerebro, es un metabolito muy estable, razón por la cual se utiliza como referencia para el cálculo de las tasas de los demás; el N-acetilaspartato (NAA), se utiliza como marcador de densidad neuronal, si bien cambios dinámicos en sus tasas pueden reflejar disfunción neuronal más que pérdida; la colina (Cho), marcador del metabolismo de los fosfolípidos, refleja la proliferación celular y se eleva en procesos tumorales; el lactato es el producto final de la glucólisis anaeróbica, está presente en el tejido cerebral a muy bajas concentraciones, que en condiciones normales no son detectables por la espectroscopia; su presencia es indicativa de isquemia o infiltración por células altamente glucolíticas, como los macrófagos; el mioinositol (MI), utilizado como un marcador de glía; la glutamina (Gln) y el glutamato (Glu), este último es el aminoácido excitador más abundante en el cerebro que actúa como neurotransmisor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Los cambios en la concentración relativa de estos metabolitos, así como la aparición de otros, que en condiciones normales no están presentes, son reflejo de los cambios patológicos que se producen en una zona determinada del parénquima cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica tiene limitaciones importantes, por ejemplo, el umbral de definición o discriminación del equipo con el que se lleva a cabo la adquisición de los datos, o el programa informático utilizado para su análisis. La correlación resonancia-metabolito no es exacta, ya que diferentes protones en un mismo compuesto pueden presentar resonancias en distintas localizaciones del espectro; de igual modo, protones procedentes de diversos compuestos se pueden superponer en una misma área del espectro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de los metabolitos mediante espectroscopia en el SFM arroja datos heterogéneos y en ocasiones discordantes según la estructura y el hemisferio estudiado. Los trabajos consultados no recogen información sobre la dominancia hemisférica en los sujetos estudiados, aspecto que podría ser de relevancia para entender alguno de estos datos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si consideramos el hipocampo, una de las estructuras más referidas en la literatura médica, tenemos una disminución del índice NAA/Cr en el hemisferio derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, de la Cho y del índice NAA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NAA glutamato en el hipocampo izquierdo, así como un descenso del MI y el MI/Cr en ambos hipocampos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>; así mismo, también se encuentran valores disminuidos en ambos hipocampos para la Cho y solo en el izquierdo para el Glu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Por el contrario, otros autores refieren niveles de NAA bajos en ambos lados, y Cho elevada solo en el derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>a).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la región posterior de la ínsula derecha, se refiere un aumento del Glu y del Glx –Glu<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gln–<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, así como una disminución del índice NAA/Cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Esta región está muy relacionada con conexiones somatosensoriales, a diferencia de la región anterior, que está más involucrada en aspectos limbicovegetativos. La distribución de estos metabolitos (aumento del Glu y disminución del NAA) ahonda en la hipótesis de la existencia de áreas hiperexcitables y disfuncionales en el procesamiento de señales nociceptivas. Profundizando en este aspecto, se refiere una disminución del neurotransmisor GABA en la región anterior de la ínsula derecha, poniendo en valor el desequilibrio metabólico Glu/GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>b).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios ponen de manifiesto la activación de la corteza cingular (sistema límbico) en respuesta al dolor como parte del componente emocional del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. En la corteza cingular posterior se observa un aumento de Glx y del índice Glx/Cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, así como una disminución de la Cho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En la corteza cingular anterior se refiere una elevación del GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>c). El núcleo caudado derecho e izquierdo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>b) y la corteza prefrontal ventrolateral derecha presentan un aumento del cociente Cho/Cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>; otro autor observa en la corteza prefrontal ventrolateral una elevación de las ratios Glu/Cr y Glx/Cr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. En el SFM no se encuentran alteraciones de metabolitos en el tálamo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18,25,26</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>c).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sincronización funcional de áreas y centros cerebrales</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM funcional (RMf) permite el mapeo de los patrones de activación del cerebro; esta es una técnica que ayuda a comprender su sincronización. Cuando se activa una región del cerebro se produce un aumento del flujo sanguíneo en esa área, lo que puede ser detectado, mapeado y cuantificado mediante el procesamiento de las señales apropiadas (por ejemplo, la <span class="elsevierStyleItalic">blood oxygenation level dependent</span>).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de neuroimagen funcional demuestran que algunos pacientes con SFM presentan respuestas neuronales aumentadas, tanto ante estímulos dolorosos como ante estímulos inocuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, lo que corrobora la alodinia e hiperalgesia vistas en la clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Tanto en la estimulación dolorosa como durante la anticipación del propio dolor hay diferencias claras en la activación de la corteza frontocingulada, el área motora suplementaria y el tálamo. Estos resultados evidencian que los mecanismos de procesamiento del dolor en el sistema medial (componente afectivo/cognitivo), incluso durante su anticipación, desempeñan un papel importante en el procesamiento de estas señales en los afectados por el SFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se ha observado que la activación cerebral es significativamente mayor en ambas ínsulas en este grupo como respuesta a la estimulación por presión en el pulgar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Estudios recientes apuntan a que hay alteraciones en la conectividad en la ínsula y en la corteza somatosensorial S1 que se asocian con la experiencia de dolor crónico en personas con fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">La cronicidad y el dolor</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios de neuroimagen ponen de manifiesto la afectación de la región anterior de la corteza cingular en cuadros que cursan con dolor crónico. La circunvolución del cíngulo forma parte del sistema límbico y la activación de su región anterior está implicada en el componente emocional y cognitivo del dolor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24,32</span></a>. Esta región, junto con la corteza prefrontal, es, en parte, responsable de la modulación del dolor (inhibición y facilitación). Los cambios estructurales en estos sistemas pudieran contribuir al mantenimiento y la cronificación del dolor tanto en el SFM como en otros síndromes de dolor crónico.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apkarian et al. proponen un modelo de transición del dolor agudo al crónico que conlleva una reorganización cortical de las vías sensoriales y afectivas del dolor, lo que implicaría una contribución del sistema nervioso central independiente del <span class="elsevierStyleItalic">input</span> nociceptivo periférico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SFM la distribución de metabolitos está modificada en una forma no específica, pero coherente con los estudios morfométricos. La disminución de NAA en el hipocampo aporta el correlato molecular a la pérdida de volumen que observamos en los estudios de morfometría<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>, corroborando que en el SFM nos encontramos ante un daño neuronal crónico o una disfunción metabólica axonal, o bien una combinación de ambos. Este punto solo podríamos constatarlo mediante un estudio neuropatológico post mórtem, caso de mantenerse el mismo estado clínico cuando sobreviniera el deceso.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos datos sobre la concentración diferencial de metabolitos en el hipocampo derecho e izquierdo nos señalan la necesidad de tomar en cuenta la lateralidad si queremos progresar en el entendimiento de estas enfermedades. Este dato no está incluido en ninguna de las publicaciones revisadas.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si ponemos nuestra atención en la ínsula, formación que podría codificar o extraer la magnitud subjetiva del estímulo doloroso con independencia de la modalidad sensorial de que se trate<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, observamos que la disminución de volumen de la sustancia gris en la ínsula izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6,9,10</span></a> se correlaciona con un aumento del Glu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y una disminución del GABA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> en la ínsula derecha. Estas alteraciones indican una desregulación metabólica a favor de la hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central, siendo probablemente responsable del aumento generalizado de la sensibilidad frente a estímulos nociceptivos (hiperalgesia).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Glu es un neurotransmisor implicado en la potenciación de los efectos negativos asociados al dolor, relacionados con la sensibilización crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Niveles disminuidos tanto de Glu como de Glx en la ínsula posterior se asocian con una mejoría clínica en la percepción del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. La ratio Glu/Cr está aumentada en la región posterior de la circunvolución del cíngulo, y correlaciona significativamente con el dolor medido de manera objetiva con un esfigmógrafo, y con la función global evaluada mediante el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes apuntan a que en el dolor crónico se encuentra sobreexpresada la proteína <span class="elsevierStyleItalic">translocator</span> (TSPO), relacionada con la activación de la glía e implicada en la modulación de la transmisión sináptica. Los pacientes con el genotipo TSPO (rs6971) y polimorfismos para el transportador de serotonina (5-HTTLPR/rs25531) presentan un dolor más intenso y síntomas del SFM más graves. Los análisis de la conectividad mediante RMf encuentran en estos grupos una activación más acentuada de la red frontoparietal derecha como respuesta al dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunción del sistema opioide endógeno contribuye al dolor crónico en el SFM. En este sentido se han encontrado cambios en los mecanismos endógenos del dolor, evidenciando modificaciones funcionales, tales como un aumento de la conectividad entre la sustancia gris periacueductal (SGPA) y la ínsula, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal anterior; sin embargo, no es así entre la SGPA y la médula espinal a nivel rostral. Se ha puesto de manifiesto la correlación existente entre esta conectividad y determinadas variables clínicas como la gravedad del dolor, la duración de la enfermedad y los rasgos de la personalidad depresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Además, se ha encontrado una disminución del <span class="elsevierStyleItalic">μ-opioid receptor</span> (MOR, «receptor μ-opioide») en la corteza cingular anterior y en la corteza prefrontal dorsolateral (regiones antinociceptivas), donde la disponibilidad reducida de MOR se asocia con una disminución del dolor. Este hallazgo refuerza el papel relevante del sistema opioide endógeno en el procesamiento cerebral del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados suponen un avance importante en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos centrales de la cronificación del dolor, proporcionando dianas y vías abordables para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Limitaciones</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos estudios sobre este trastorno omiten datos que son relevantes para la valoración de la muestra, como: comorbilidades asociadas, hora de realización de la exploración clínica, dominancia hemisférica o si las exploraciones se han realizado durante el período menstrual en el caso de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. A las inevitables variaciones interindividuales se añade la variabilidad en los criterios de inclusión y exclusión, la disparidad de cuestionarios de dolor empleados y el número reducido de sujetos en cada serie (por debajo de los 30 pacientes). Además, es importante tener en cuenta que la experiencia dolorosa fluctúa dependiendo de los ritmos circadianos, la estación climática o las situaciones estresantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Cara a las exploraciones de neuroimagen, solo 3 de los trabajos revisados las realizan incluyendo un estímulo doloroso para seleccionar las áreas de estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9,21,22</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM, a través de las diversas técnicas que desarrolla, está contribuyendo de forma significativa al conocimiento de procesos fisiopatológicos que subyacen a diferentes enfermedades. En el caso que nos ocupa ha aportado evidencias relevantes para la comprensión de los circuitos neurales implicados en la percepción, la transmisión y la modulación del <span class="elsevierStyleItalic">input</span> nociceptivo.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable de difícil objetivación debido a su variada expresión. El SFM es un síndrome de dolor crónico generalizado, si bien su diagnóstico resulta aún hoy controvertido.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso clínico de la RM no está generalizado para el diagnóstico de la fibromialgia, pero parece claro que sus hallazgos tanto en lo referente a la volumetría como a la conectividad estructural y funcional, y al metabolismo cerebral, ponen en evidencia cambios en la «red cerebral» del dolor. Todo ello contribuye de forma significativa a un mayor conocimiento y comprensión de su fisiopatología. No obstante, las alteraciones documentadas hasta el momento son poco sensibles y nada específicas, pudiéndose encontrar en otros procesos asociados a cuadros de dolor crónico.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de protocolos homogéneos y lo reducido de las series publicadas no permiten extraer conclusiones que confirmen o, al menos, ayuden en el diagnóstico de esta dolencia o en su seguimiento, si bien los indicios compendiados en este trabajo justifican un estudio amplio y profundo con un protocolo clínico-radiológico homogéneo.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiación</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo ha contado con el apoyo de GIC IT-901/16 (Gobierno Vasco) y la UFI 11/32 (Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea).</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Agradecimientos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores agradecen especialmente al Dr. Nicolás Fayed, jefe del Servicio de Neurradiología de la Clínica Quirón de Zaragoza, su inestimable ayuda en la confección del manuscrito.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres839368" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec834995" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres839367" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec834996" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Desarrollo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Cambios en el volumen de estructuras cerebrales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Distribución de metabolitos en diversas áreas cerebrales" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Sincronización funcional de áreas y centros cerebrales" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "La cronicidad y el dolor" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Limitaciones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-01-14" "fechaAceptado" => "2017-01-31" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec834995" "palabras" => array:5 [ 0 => "Síndrome de fibromialgia" 1 => "Resonancia magnética cerebral" 2 => "Morfometría" 3 => "Espectroscopia" 4 => "Conectividad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec834996" "palabras" => array:5 [ 0 => "Fibromyalgia syndrome" 1 => "Brain magnetic resonance" 2 => "Morphometry" 3 => "Spectroscopy" 4 => "Connectivity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome de fibromialgia es un trastorno crónico, de origen desconocido, cuyos criterios diagnósticos estableció en 1990 el Colegio Americano de Reumatología; en 2010 propuso unos criterios nuevos que aún no están validados. Se caracteriza por dolor musculoesquelético generalizado, crónico, acompañado de fenómenos de hiperalgesia y alodinia, así como otros síntomas y signos, motores, vegetativos, cognitivos y afectivos.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Revisamos un conjunto de estudios con resonancia magnética cerebral (morfometría, conectividad y espectroscopia) que refieren alteraciones en áreas de procesamiento del dolor.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observan cambios en el volumen de la sustancia gris y blanca, así como de los niveles de N-acetilaspartato, colina o glutamato, entre otros metabolitos, en hipocampo, ínsula, corteza prefrontal y cingular, principalmente. 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It is characterized by a generalized chronic musculoskeletal pain, accompanied by hyperalgesia and allodynia, as well as other motor, vegetative, cognitive and affective symptoms and signs.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We have reviewed a set of studies with cerebral magnetic resonance (morphometry, connectivity and spectroscopy) that refer to changes in areas involved in pain processing.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Modifications in gray and white matter volume, as well as in levels of N-acetylaspartate, choline or glutamate, among other metabolites, have been observed in the hippocampus, insula, prefrontal and cingular cortex. Neuroradiological findings are nonspecific and similar to those found in other examples of chronic pain. An increase in the sample size and a standardized methodology would facilitate comparison, allowing the drawing of general conclusions.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3740 "Ancho" => 1736 "Tamanyo" => 470345 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imágenes de resonancia magnética (RM) donde se indica si los valores para los metabolitos referidos están aumentados (en rojo) o disminuidos (en verde). La creatinina está en negro ya que se utiliza como valor de referencia. a: RM corte coronal, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a ambos hipocampos. Nótese que en el hipocampo izquierdo diferentes autores dan valores opuestos para la colina. b: RM corte horizontal, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a la cabeza del caudado bilateralmente y a la ínsula (región anterior y posterior). c: RM corte sagital, indicando los valores de los metabolitos estudiados referidos a la corteza prefrontal ventrolateral, y a la corteza anterior y posterior de la circunvolución del cíngulo.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cho: colina; Cr: creatina; GABA: ácido gamma-aminobutírico; Gln: glutamina; Glu: glutamato; Glx: glutamato<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glutamina; Lact: lactato; MI: mioinositol; NAA: N-acetilaspartato; NAAG: N-acetilaspartato glutamato.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AF: anisotropía fraccional; der: derecho; izq: izquierdo.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor referente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Área anatómica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kuchinad et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingular posterior (bilateral)<br>Corteza prefrontal medial<br>Ínsula (izq)<br>Circunvolución parahipocampal (izq) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Schmidt-Wilcke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza temporal superior (der)<br>Ínsula (izq)<br>Tálamo (izq post) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza orbitofrontal (izq)<br>Núcleo estriado (bilateral)<br>Cerebelo (izq) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lutz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipocampo (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ AF sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tálamo posterior (bilateral)<br>Ínsula (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ AF sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingular anterior (bilateral)<br>Corteza frontal superior (bilateral)<br>Corteza poscentral (bilateral)<br>Amígdala (bilateral)<br>Hipocampo (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ AF sustancia blanca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingular anterior (bilateral)<br>Corteza frontal superior (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ AF sustancia blanca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tracto talamocortical (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wood et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingulada anterior (izq)<br>Corteza cingulada posterior (der)<br>Circunvolución parahipocampal (bilateral) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Burgmer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingular anterior (der)<br>Corteza prefrontal lateral<br>Amígdala (izq) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Robinson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↓ Sustancia gris \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corteza cingulada anterior (izq)<br>Ínsula medial (izq) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1416728.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis de la morfometría cerebral y tensor de difusión mediante resonancia magnética en el síndrome de fibromialgia</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ant: anterior; CCA: corteza cingular anterior; CCP: corteza cingular posterior; Cho: colina; CPFVL: corteza prefrontal ventrolateral; Cr: creatina; CTS: corteza temporal superior; der: derecha; GABA: ácido gamma-aminobutírico; Gln: glutamina; Glu: glutamato; Glx: glutamato<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glutamina; HP: hipocampo; INS: ínsula; izq: izquierda; MI: mioinositol; NAA: N-acetilaspartato; NAAG: N-acetilaspartato glutamato; post: posterior; TALM: tálamo.</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los datos en negrita resaltan los resultados obtenidos. En las imágenes el metabolito Cr (marcado en negrita) es el metabolito de referencia.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor referente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Núcleo estriado<br>Núcleo caudado<br>Núcleo lenticular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">INS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CTS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CCA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CCP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CPFVL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TALM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Petrou et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ Cho/Cr</span><br><span class="elsevierStyleBold">Núcleo caudado (bilateral)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ Cho/Cr (der)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sin alteraciones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Wood et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho<br>MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↓ NAA/Cr (der)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Harris et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho<br>Glu<br>Gln<br>Glx<br>MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ Glu y ↑ Glx (der post)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fayed et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho<br>Glu<br>Glx<br>MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin alteraciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ Glx</span><br><span class="elsevierStyleBold">↑ Glx/Cr</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sin alteraciones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↓ NAA</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">NAAG (izq)</span><br><span class="elsevierStyleBold">↓ Cho (izq)</span><br><span class="elsevierStyleBold">↓ MI y MI/Cr (bilateral)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Feraco et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho<br>Glu<br>Glx<br>MI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ Glu/Cr</span><br><span class="elsevierStyleBold">↑ Glx/Cr</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sin alteraciones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Emad et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Cr<br>Cho<br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↓ NAA (bilateral)</span><br><span class="elsevierStyleBold">↑ Cho (der)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Foerster et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NAA<br>Glx<br>GABA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↓ GABA (der ant)</span><br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">↑ GABA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No analiza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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