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La base molecular reside en un defecto en el complejo receptor celular-proteína Gs activadora del sistema adenilato ciclasa codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, que es un <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> complejo situado en el cromosoma 20q13.3. Las primeras mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span> se descubrieron en 1990 y tienen un patrón de herencia autosómica dominante con impronta parental. 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En la siguiente revisión la paciente continuaba asintomática bajo tratamiento y a nivel analítico persistía una hipocalcemia leve de 8,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, con PHT 263,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml, vitamina D 50,53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl, función tiroidea normal, anticuerpos antiperoxidasa positivos (79,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml), y el resto de los ejes hormonales no presentaban alteraciones. La valoración morfofuncional de tiroides y paratiroides resultaron normales. La densitometría ósea de control mostraba normalización de la densidad mineral ósea (DMO) y el estudio genético resultó negativo para mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>, aunque con heterocigosis de 2 polimorfismos sin relevancia clínica descrita hasta la fecha (c.393C>T [p.Ile131Ile] rs7121 y c.586-42 G>A [IVS7-42] rs1004902). Dado que un porcentaje incierto de casos de PHP se deben a deleciones y cambios en el patrón de metilación del gen <span class="elsevierStyleItalic">GNAS</span>, se recomendó desde Genética completar el estudio con <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span> (MLPA). Se encontró una deleción en heterocigosis de los exones 5 y 6 del gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span>. Ante la imposibilidad de estudiar a sus progenitores se decidió hacer estudio genético a sus 2 hijos asintomáticos, que resultaron no ser portadores de dicha deleción.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado que los pacientes con PHP presentan una menor DMO, pero estudios más recientes concluyen que en la PHP1a la DMO es incluso mayor y con menos riesgo de fracturas. Los pacientes con PHP pueden presentar espasmos musculares, convulsiones, tetania, trastornos de memoria y arritmias, así como intolerancia a la glucosa y diabetes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El defecto de función de la proteína Gs por una mutación inactivante presenta impronta paterna, manifestándose solo PHP1a si el gen mutado procede de la madre. Si el gen mutado es de origen paterno, el paciente presentará un PHP con fenotipo de <span class="elsevierStyleItalic">Albright's hereditary osteodystrophy</span> (AHO, «osteodistrofia hereditaria de Albright»), pero sin alteraciones electrolíticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. El grado del defecto de impresión no se correlacionó con la aparición de la enfermedad, la gravedad de las resistencias hormonales, ni con la presencia o ausencia de signos específicos de AHO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los análisis moleculares MS-MLPA han demostrado ser un método adecuado para identificar concomitantemente defectos GNAS genéticos y epigenéticos en pacientes con PHP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, y han desplazado a la prueba de infusión de PTH exógena o test de Ellsworth-Howard dado que son más precisos y permiten el consejo genético. Respecto al tratamiento, se deben tratar los síntomas y no las cifras de calcio. Si se desarrolla hipercalciuria podrían usarse diuréticos tiazídicos, y si aparece hiperfosforemia, administrar quelantes intestinales de fosfato. En caso de existir enfermedad endocrina asociada, el tratamiento sustitutivo debe seguir los mismos criterios, dosis y seguimiento habituales. No está claro el uso de tratamiento de reemplazo de GH. Otra opción terapéutica es la teriparatida o PTH 1-34 sintética, que debe considerarse si hay riesgo de nefrocalcinosis, ya que consigue la normalización de la calcemia sin aumentar la calciuria, según algunos estudios, aunque es subcutánea, cara y no hay estudios a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra paciente mostró una deleción en heterocigosis de los exones 5 y 6 del gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span>. Deleciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">STX16</span> han sido asociadas previamente con PHP1b<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> y PHP1c<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, el PHP es una entidad compleja en la que alteraciones moleculares similares pueden conducir a un amplio espectro de cuadros clínicos, el grado de alteración molecular no refleja ni predice la gravedad, y el tipo de manifestaciones clínicas y muchos aspectos fisiopatológicos aún no se conocen. Los nuevos avances epigenéticos y la aparición de nuevos polimorfismos implicados en los distintos tipos de PHP contribuyen a una mejor comprensión del <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> complejo GNAS y obligarán a una reclasificación de estas entidades clínicas basadas no solo en las alteraciones clínicas y de laboratorio, sino también en los cambios genéticos y epigenéticos moleculares.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Seudohipoparatiroidismo: un ejemplo de resistencia plurihormonal" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Molinos Castro" 1 => "P. Pesqueira Fontán" 2 => "M.C. 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