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Results from major randomized controlled clinical trials and Registry studies. (A) Randomized controlled trials. (A.1) Phase 3 placebo-controlled clinical trial for agalsidase beta (total patients randomized: 58, follow-up 6 months). Endothelial deposits in kidney biopsies.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> (A.2) Phase 2 placebo-controlled clinical trial for agalsidase alfa (total patients randomized: 26, follow-up 6 months). Endothelial deposits in kidney biopsies.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> (A.3) Phase 4 placebo-controlled clinical trial for agalsidase beta (total patients randomized: 82, follow-up 3 years). 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Severe kidney, cardiac, central nervous system events or death.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Incidence of severe clinical events in first 6 months of ERT compared to next 5 years (1044 patients, follow-up 5 years). Note that as patients get 5 years older during the study, an increased incidence rate of events would be expected but the opposite was observed. S In all trials ERT was used at label dose: 0.2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 weeks for agalsidse alfa and 1.0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 weeks for agalsidase beta. * Statistically significant difference, n.a. Not available, given the nature of the study. 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Resultados de los grandes ensayos clínicos controlados y aleatorizados y de estudios del registro.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Ensayos controlados aleatorizados.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.1) Ensayo clínico controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> para agalsidasa-β (pacientes aleatorizados totales: 58, seguimiento 6 meses). Depósitos endoteliales en biopsias renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.2) Ensayo clínico controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para agalsidasa-α (pacientes aleatorizados totales: 26, seguimiento 6 meses). 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Sucesos renales, cardiacos y del sistema nervioso central severos, o muerte (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104">http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104</a>; consultado 18 Jul 2016).</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">B) Datos del Registro Fabry, pacientes tratados con agalsidasa-β. Sucesos renales, cardiacos y del sistema nervioso central graves, o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Incidencia de sucesos clínicos graves en los 6 primeros meses de terapia de sustitución enzimática en comparación con los siguientes 5 años (1.044 pacientes, seguimiento 5 años). Adviértase que como los pacientes envejecen 5 años durante el estudio, cabría esperar un incremento de la incidencia de sucesos a lo largo del tiempo, aunque se observó un descenso.</p> <p id="spar1075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En todos los ensayos, la terapia de sustitución enzimática se utilizó según la dosis del prospecto: 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas para agalsidasa-α y 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas para agalsidasa-β. Las flechas indican el seguimiento de la misma población en el tiempo.</p> <p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Agal: agalsidasa; CFDI: <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Fabry Disease Initiative</span> («Iniciativa Canadiense para la Enfermedad de Fabry»); n.d.: no disponible, dada la naturaleza del estudio.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*Diferencia estadísticamente significativa. 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La enfermedad de Fabry no clásica o de comienzo tardío se deriva de una deficiencia enzimática más leve, y carece normalmente de las manifestaciones de la infancia. Todos los varones desarrollan la enfermedad, mientras que en las mujeres la inactivación aleatoria del cromosoma X (lionización) origina un espectro de fenotipos que oscilan entre asintomáticos a trastornos tan graves como en los varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La aparición a principios del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxi</span> de la terapia de sustitución enzimática (TSE) revolucionó el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Sin embargo, también se requiere terapia adyuvante, encaminada a aliviar los síntomas y proteger los tejidos. El diagnóstico de la enfermedad de Fabry plantea una serie de dificultades diagnósticas que se tratarán en la presente revisión, junto con las cuestiones terapéuticas actuales, en el contexto de la patogénesis de la enfermedad.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Patogénesis de las manifestaciones de la enfermedad</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesaria la correcta comprensión de la patogénesis para establecer un diagnóstico correcto y un tratamiento óptimo.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry puede estar causada por más de 800 defectos diferentes del gen <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span>. Se trata de un concepto esencial, ya que la demostración del defecto genético específico puede precisar diversos enfoques diagnósticos genéticos. Los defectos más comunes son las mutaciones puntuales, que originan sustituciones de aminoácidos o bloqueos de los codones. Sin embargo, también pueden producirse deleciones mayores, o defectos genéticos más complejos, tales como los mosaicismos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El defecto genético da lugar a una baja actividad de la alfa-galactosidasa A intralisosomal. En la enfermedad clásica de Fabry se traduce normalmente en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1% de la actividad enzimática normal. Se puede encontrar una mayor actividad enzimática en la enfermedad de Fabry de comienzo tardío. En mujeres, la inactivación aleatoria del cromosoma X puede dar lugar a una actividad enzimática general normal. Sin embargo, las células femeninas individuales pueden mostrar una ausencia enzimática completa.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento lisosomal. La deficiencia enzimática origina una acumulación progresiva de glucoesfingolípidos en el interior de los lisosomas y en el espacio extracelular. Los glucoesfingolípidos acumulados más característicos son las globotriaosilceramidas (Gb3) y las globotriaosilesfingosinas (liso-Gb3). Las liso-Gb3 son moléculas más hidrosolubles, puesto que han perdido una cadena de ácidos grasos. Existen múltiples formas de Gb3 y de liso-Gb3, pero se desconoce si las diferentes formas desempeñan funciones específicas en la patogénesis de la enfermedad de Fabry. A pesar de que la literatura médica se refiere normalmente a los depósitos de glucoesfingolípidos como depósitos de Gb3, muchos estudios histológicos se basan en la morfología y, por tanto, no evalúan específicamente si los depósitos contienen exclusivamente Gb3. Liso-Gb3 es de particular interés, ya que el incremento relativo de los niveles circulantes de esta molécula en los pacientes con enfermedad de Fabry, en comparación con los controles sanos, es muy superior al incremento de Gb3, no se produce solapamiento de los valores entre los varones con enfermedad de Fabry y los controles normales, y hay muy poco solapamiento entre las mujeres que padecen Fabry y los controles normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por tanto, se ha planteado que la evaluación de liso-Gb3 circulante puede utilizarse para respaldar la patogenicidad de una mutación de <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span>. Sin embargo, los niveles de Gb3 circulante en varones con Fabry de comienzo tardío o en mujeres con Fabry pueden solaparse con los de controles sanos. Además, existe evidencia de la función patogénica de liso-Gb3 en la enfermedad de Fabry. Así, los niveles de liso-Gb3 dentro del rango encontrado en la enfermedad de Fabry promovieron la proliferación de células de músculo liso vascular y activaron respuestas fibrogénicas e inflamatorias en podocitos a través de la activación autocrina de TGFβ1 y Notch1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. Estas y otras observaciones están modificando los conceptos acerca de la patogénesis del daño tisular en la enfermedad de Fabry. Hasta hace poco se creía que la acumulación de glucoesfingolípidos en las células endoteliales daba lugar a la obstrucción de los vasos pequeños y, como consecuencia, a la lesión tisular. Sin embargo, actualmente se piensa que la patogénesis es más compleja, e implica tipos celulares adicionales (por ejemplo, podocitos glomerulares, cardiomiocitos, células de músculo liso vascular y neuronas) desde los estadios tempranos de la enfermedad, y los glucoesfingolípidos acumulados reclutan mediadores secundarios de las lesiones tisulares, para causar fibrosis tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En la biopsia renal la acumulación de glucoesfingolípidos en los podocitos supera con mucho la acumulación en las células endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esto no es sorprendente, ya que el recambio de células endoteliales reduce periódicamente la cantidad de glucoesfingolípidos intracelulares, mientras que los podocitos son células completamente diferenciadas que no se dividen y que acumulan glucoesfingolípidos constantemente, de forma progresiva e inexorable. Ya en los niños, la acumulación de glucoesfingolípidos en podocitos es superior a la de las células endoteliales, y se asocia, a diferencia de la acumulación en las células endoteliales, con la albuminuria y con evidencia histológica de lesión podocitaria (fusión de pedicelos), que precede a la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. A este respecto, la manifestación más temprana de la nefropatía de Fabry es la albuminuria patológica, una consecuencia de la lesión del podocito. La albuminuria se incrementa progresivamente hasta la proteinuria manifiesta, denotando pérdida de podocitos y el desarrollo de glomeruloesclerosis segmental y focal. A continuación se produce una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular, precisando los pacientes una terapia de sustitución renal a una edad media de 40 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. La gravedad de la proteinuria y de la glomeruloesclerosis segmental y focal constituyen factores pronósticos clave tanto en la historia natural como en los pacientes con TSE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Esta secuencia de acontecimientos demuestra que los podocitos son células diana clave en la nefropatía de Fabry, lo que recuerda la patogénesis de la nefropatía diabética. Esto tiene consecuencias terapéuticas, ya que el tratamiento antiproteinúrico centrado en el sistema renina-angiotensina (SRA) puede ser nefroprotector. La proteinuria puede alcanzar un rango nefrótico, pero normalmente no se asocia al síndrome nefrótico, asemejándose a otras causas de glomeruloesclerosis segmental y focal secundaria. La presencia de síndrome nefrótico completo requiere una biopsia renal para excluir enfermedades glomerulares adicionales, incluso en pacientes ya diagnosticados de enfermedad de Fabry.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra manifestación esencial de la enfermedad de Fabry es la miocardiopatía. Esta se caracteriza por una hipertrofia ventricular izquierda, que se desarrolla a partir de la tercera década de la vida, seguida de fibrosis de reemplazo y desarrollo de arritmias potencialmente mortales (fibrilación auricular y taquicardia ventricular) e insuficiencia cardiaca. El incremento del tamaño del corazón guarda relación con la hipertrofia miocitaria y no representa un volumen igual de acumulación de glucoesfingolípidos. Por tanto, hipotéticamente, los glucoesfingolípidos o los mediadores secundarios de la lesión promueven la hipertrofia miocitaria y la fibrosis. Además, la enfermedad microvascular coronaria puede producir isquemia en ausencia de grandes lesiones ateroescleróticas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad del sistema nervioso central está caracterizada por lesiones en la materia blanca, presuntamente derivadas de le lesión de los vasos pequeños, y por accidentes cerebrovasculares como isquemias transitorias e ictus. Nuevamente, la patogénesis no está clara, pudiendo desempeñar también una función las lesiones de los vasos pequeños y la tortuosidad de los vasos grandes, que dan lugar a patrones anómalos de flujo, y los sucesos embólicos desencadenados por las arritmias.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la enfermedad que no comprometen la vida incluyen dolor neuropático (denominado clásicamente acroparestesia, aunque se trata de dolor y no de parestesia, y no se limita a las regiones acras), disminución de la sudoración (hipohidrosis), dolor abdominal o diarrea/estreñimiento, y angioqueratoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Habitualmente el daño a las fibras mielinizadas (Aδ) y no mielinizadas (C) pequeñas no altera el electromiograma. Históricamente, el dolor neuropático y las manifestaciones digestivas se han considerado una consecuencia de la isquemia, debido a la implicación endotelial. Sin embargo, estas manifestaciones se desarrollan habitualmente en la infancia, cuando la implicación endotelial es mínima. Sin embargo, liso-Gb3 activa los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span> dependientes del voltaje de las neuronas sensoriales que desencadenan las señales del dolor. Esta información puede ayudar a seleccionar el tratamiento analgésico óptimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La hipohidrosis puede derivarse de una disfunción autonómica o una acumulación de glucoesfingolípidos en las células de las glándulas sudoríparas. También se ha apuntado a la contribución de la disfunción autonómica a los síntomas gastrointestinales.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Diagnóstico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico y la estadificación de la enfermedad de Fabry incluyen normalmente 6 pasos secuenciales: sospecha diagnóstica, demostración del defecto enzimático, demostración del defecto genético, evaluación de la carga de la enfermedad, confirmación de que los signos y síntomas son consecuencia de la enfermedad de Fabry, y estudio familiar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El diagnóstico de la enfermedad de Fabry no es fácil. De hecho, el tiempo medio que transcurre entre la aparición de los síntomas y el momento del diagnóstico es de alrededor de 20 años.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Cuándo se sospecha la enfermedad de Fabry</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry debería sospecharse en aquellos pacientes con cualquiera de las características que se incluyen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Los síntomas de la enfermedad de Fabry pueden no ser espontáneamente reportados por los pacientes. Un ejemplo clásico es el dolor neuropático. El dolor en la infancia puede disminuir con la edad, o el paciente puede ser reticente a hablar de ello si ha experimentado fallos múltiples en relación con el diagnóstico del origen y los médicos le han manifestado que sospechan simulación de síntomas. La historia debe obtenerse mediante interrogatorio dirigido. Los angioqueratomas son más frecuentes en la zona del traje de baño, y pueden no resultar visibles a menos que el paciente esté desnudo. La enfermedad de Fabry debe sospecharse también en pacientes con evidencia de lesiones en los órganos diana, incluso en ausencia de los signos y síntomas clásicos de la enfermedad. Los escenarios potenciales incluyen enfermedades renales crónicas de origen desconocido, especialmente cuando se presentan en varones menores de 50 años, acompañadas de proteinuria e hipertensión leve o ausente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Debemos resaltar que la biopsia renal no excluye la enfermedad de Fabry a menos que se haya estudiado por microscopio electrónico. Esto es especialmente cierto cuando se diagnostica glomeruloesclerosis segmental y focal. Deberá sospecharse enfermedad de Fabry en pacientes con hipertrofia ventricular inexplicada. Es objeto de debate si debería sospecharse enfermedad de Fabry en pacientes con accidentes cerebrovasculares inexplicados a edades jóvenes, en ausencia de otras manifestaciones de la enfermedad.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Cribado de poblaciones de alto riesgo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado cribados de la enfermedad de Fabry en diversos estudios de poblaciones de alto riesgo, incluyendo los pacientes sometidos a hemodiálisis, con hipertrofia ventricular izquierda, o accidentes cerebrovasculares tempranos inexplicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14–16</span></a>. La frecuencia de la enfermedad de Fabry en estos programas de cribado ha oscilado generalmente entre el 0,1 y el 1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Debe advertirse que la mayoría de las variaciones genéticas identificadas corresponden a <span class="elsevierStyleItalic">single nucleotide polymorphisms</span> (SNP, «polimorfismos de un único nucleótido») de <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span>, variaciones de significado incierto o mutaciones asociadas a la enfermedad de comienzo tardío<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. A este respecto, en algunos pacientes es difícil demostrar que la variación genética de <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span> es la causa de la enfermedad que motivó el cribado. Esta cuestión subraya la reticencia por parte de muchos facultativos a desarrollar programas de cribado neonatal. En dichos programas, realizados en Taiwán, EE. UU. y Galicia (España), la frecuencia de las variaciones genéticas de <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span> ha arrojado cifras tan elevadas como de uno de cada 3.000, con una ratio de 11 a uno en cuanto a mutaciones asociadas a enfermedad de comienzo tardío o de significado incierto con respecto a las asociadas a enfermedad clásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La frecuencia de la enfermedad clásica se estima en uno de cada 40.000 a uno de cada 120.000.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Diagnóstico enzimático</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La demostración de unos niveles muy bajos de alfa-galactosidasa constituye la base para el diagnóstico de la enfermedad de Fabry en varones. Sin embargo, en mujeres, una actividad enzimática normal no excluye dicha enfermedad. Una actividad inferior al 1% de lo normal es diagnóstica de enfermedad de Fabry. Una actividad superior, normalmente inferior al 10%, puede observarse también en varones con enfermedad de comienzo tardío. El método más común es la evaluación de la actividad enzimática de alfa-galactosidasa mediante la prueba de gotas de sangre seca. Esta prueba facilita la logística de la recolección de muestras y su envío a un laboratorio externo. Los métodos alternativos incluyen la evaluación de la actividad enzimática en plasma o leucocitos. La falta de disponibilidad de la prueba enzimática habitual en los laboratorios clínicos de los grandes hospitales es un gran inconveniente para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Fabry. El hecho de que en la actualidad únicamente los laboratorios de referencia ofrezcan la prueba y de que esta no pueda ser solicitada a través del sistema informático del hospital obstaculiza su uso. Actualmente, muchos laboratorios diagnósticos han fijado el punto de corte para la positividad de la prueba para sospecha de enfermedad de Fabry a un nivel de cribado. Es decir, se sospecha enfermedad de Fabry cuando la actividad enzimática es inferior al 30% de lo normal, sabiendo que habrá falsos positivos y que el diagnóstico se debe confirmar a nivel genético.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagnóstico genético</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico deberá confirmarse a nivel genético. El enfoque estándar inicial es la secuenciación de los exones y de los límites intrones-exones. Si se apreciara normalidad, pero la actividad enzimática fuera muy baja, deberán realizarse pruebas genéticas suplementarias para excluir grandes deleciones o defectos genéticos más complejos.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Variaciones de significado incierto</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la incorporación de los estudios de cribado y el uso de un punto de corte superior para los estudios sobre actividad enzimática a este fin, se ha incrementado la detección de mutaciones más leves y variaciones genéticas de significado incierto. Esto plantea un reto diagnóstico, especialmente cuando la única manifestación potencialmente atribuible a la enfermedad de Fabry ha sido el desencadenante del cribado (por ejemplo, enfermedad renal en estado terminal) y las opciones para establecer claramente el nexo entre el defecto genético y la causa del daño similar son limitadas. A modo de ejemplo, en un paciente sometido a diálisis, que porta una variación de significado incierto y que carece de otras manifestaciones de la enfermedad de Fabry, no puede utilizarse la biopsia renal para establecer si la enfermedad de Fabry causó la enfermedad renal. Una serie de documentos de consenso ayudan a tomar decisiones ante la presencia de variaciones de significado incierto en contextos clínicos específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. También se ha apuntado a que una elevada concentración de liso-Gb3 circulante respalda la patogenicidad del defecto genético.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas variaciones de significado incierto merecen comentarios específicos, ya que aparecen frecuentemente en los cribados genéticos.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consenso actual establece que D313Y (p.[Asp313Tyr]) es un SNP no patogénico presente en el 0,19% de la población y que causa una pseudodeficiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Es decir, la actividad enzimática es baja a nivel plasmático, pero normal a nivel lisosomal. Sin embargo, una minoría de autores consideran que D313Y podría ser patogénico en algunas circunstancias, creando confusión.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R118C ha sido hallado en diversos estudios de cribado, principalmente en la península ibérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Muchos individuos con esta variación genética parecen no tener manifestaciones de la enfermedad de Fabry. Sin embargo, la prevalencia de R118C fue 10 veces superior en los pacientes jóvenes portugueses con accidentes cerebrovasculares que en la población general. Es posible que en presencia de un complemento genético permisivo algunos pacientes puedan desarrollar manifestaciones clínicas. En un programa español de cribado de hemodiálisis, R118C (p.Arg118Cys) se observó en el 0,14% de los pacientes de hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, mientras que la frecuencia de esta variación en la población general de la península ibérica fue del 0,1% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1, prueba exacta de Fisher)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, lo que demuestra que esta variación genética de <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span> no fue la causa de la insuficiencia renal, a pesar de que los autores interpretaron el resultado como un factor indicativo de una prevalencia de la enfermedad de Fabry superior a la esperada en pacientes de hemodiálisis. A este respecto, la enfermedad de Fabry de comienzo tardío se caracteriza principalmente por miocardiopatía, y la insuficiencia renal grave es, por lo general, marcadamente poco común<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, con la excepción potencial de R363H (p.[Arg363His]).</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A143T (p.[Ala143 Thr]) se ha observado en uno de cada 5.000 recién nacidos en Misuri, habiéndose cuestionado su patogenicidad. Sin embargo, A143T se ha reportado también como el único defecto genético encontrado en los descendientes de los pacientes originales descritos por Anderson en Reino Unido (donde la enfermedad de Fabry se denomina enfermedad de Anderson-Fabry).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello, recomendamos que se realice un seguimiento periódico a los individuos que porten variaciones genéticas de significado incierto hasta que se desarrollen nuevas herramientas que permitan una mejor evaluación del riesgo cara a futuros problemas clínicos.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamiento</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la enfermedad de Fabry deberá basarse en nuestra comprensión actual de la patogénesis. Conceptualmente, las manifestaciones de la enfermedad de Fabry proceden del desarrollo secuencial de 3 problemas relacionados, aunque en último término independientes, y cada uno de ellos requiere un enfoque terapéutico específico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). El primer problema es la deficiencia enzimática, que se trata actualmente mediante TSE, aunque pronto se dispondrá de chaperonas moleculares. El segundo problema es el daño tisular, que requiere enfoques terapéuticos adyuvantes específicos además de la TSE, a fin de minimizar los síntomas y prevenir la progresión no específica del daño tisular. El tercer problema es el fallo orgánico, que puede requerir una terapia de sustitución renal, como diálisis o trasplante renal, o trasplante cardiaco, además de la TSE. Diversos documentos de consenso aportan orientación a este respecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Terapia de sustitución enzimática</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TSE consiste actualmente en la administración intravenosa cada 2 semanas de alfa-galactosidasa A humana recombinante (agalsidasa). La agalsidasa circulante se une a receptores de la membrana celular y es internalizada hacia el lisosoma, donde se vuelve activa en el bajo pH lisosomal. En la mayor parte del mundo se dispone de 2 formas de agalsidasa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>), aunque agalsidasa-β es la única forma disponible en EE. UU., ya que la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> no aprobó la agalsidasa-α. Sorprendentemente, la dosis que aparece en el prospecto de agalsidasa-α y agalsidasa-β difiere en 5 veces (0,2 frente a 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Aunque esta es una cuestión delicada, ya que existen intereses comerciales subyacentes, la evidencia actual que se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> muestra que una dosis menor permite una infusión más rápida de la enzima, aunque se ve limitada por una menor actividad enzimática intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> que puede afectar negativamente a su eficacia en cuanto a eliminación de los depósitos de glucoesfingolipídos en ciertos tipos de células, como los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. A este respecto, en esta revisión utilizaremos el término dosis baja para 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas, dosis alta para 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas y dosis intermedia para regímenes de dosificación comprendidos entre ambos, en términos de dosis acumulada durante 2 semanas, independientemente de la forma de agalsidasa utilizada.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eficacia</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al debatir la evidencia que respalda la eficacia de la TSE, deberíamos recordar que este trastorno constituye una enfermedad rara. Por tanto, se han realizado ensayos clínicos controlados por placebo aleatorizados (ECCA), y con suficiente poder estadístico, para evaluar la eficacia del tratamiento en cuanto a la eliminación de los depósitos de glucoesfingolipídos o el dolor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Sin embargo, son más difíciles de realizar estudios a largo plazo que aborden criterios de valoración duros, como los sucesos clínicos graves o la muerte, los cambios de pendiente de la tasa de filtración glomerular, o los cambios de la hipertrofia ventricular izquierda. Para situar el problema en perspectiva, se aleatorizó a más de 1.500 pacientes para demostrar la nefroprotección del bloqueo de SRA en la nefropatía diabética, y a más de 9.000 pacientes para demostrar el beneficio de las estatinas sobre los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crónica. Sin embargo, el mayor ECCA publicado para el estudio de la agalsidasa incluyó a 82 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Dada la disponibilidad actual de la agalsidasa, no es éticamente posible un nuevo ensayo controlado por placebo. La evidencia de la eficacia de la TSE puede resumirse como sigue (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con arreglo a los ECCA, la agalsidasa disminuye los glucoesfingolípidos circulantes y limpia la mayor parte de las células endoteliales en un período de 6 meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A.1 y A.2), mejorando el dolor neuropático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis alta (1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas) de TSE limpia los depósitos de glucoesfingolípidos de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Esta evidencia se obtuvo de las series de casos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con arreglo a un ECCA, la dosis alta de TSE (1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas) disminuye la incidencia de los sucesos clínicos graves (renales, cardiacos, ictus, muerte) en pacientes con enfermedad avanzada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A.3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Se realizó un ajuste preespecificado para los desequilibrios basales de la gravedad de la enfermedad. Datos recientes del registro Fabry apoyan el beneficio de esta dosis sobre sucesos clínicos graves (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En general, la disminución de la incidencia de los sucesos clínicos graves ronda el 50%.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con arreglo a los datos de registro, las series de casos y el análisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de ECCA, la TSE mejora la hipohidrosis y los síntomas gastrointestinales, y estabiliza las manifestaciones cardiacas, renales y del sistema nervioso central, en especial cuando el TSE se inicia de forma temprana.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una cuestión controvertida es la dosis. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> resume los datos obtenidos de ECCA y de grandes (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.000 pacientes) estudios de registros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24–27</span></a>. Las series de casos y ECCA evidencian que cualquiera de los regímenes actuales de dosificación limpian las células endoteliales, pero solo las dosis elevadas (1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas) limpian los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y algunos pacientes precisan mayores dosis acumulativas (bien 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas, bien 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/semana) para ralentizar la progresión de la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Un ECCA en curso está comparando directamente agalsidasa-α 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas frente a agalsidasa-β 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas con un criterio de valoración primario de sucesos clínicos graves o muerte. La última actualización del ensayo fue presentada en el simposio de Garrod 2016 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A.4). A pesar de que la gravedad basal calculada con base en el <span class="elsevierStyleItalic">Mainz Severity Score Index</span> fue significativamente menor en los pacientes aleatorizados a agalsidasa-α, el número de sucesos graves por paciente fue el doble con agalsidasa-α que con β: 45 sucesos/69 pacientes (0,65) frente a 15/45 (0,33) a los 8 años de seguimiento (<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104">http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104</a>; consultado 18 Jul 2016). Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa, ya que el estudio no tuvo en absoluto el suficiente poder estadístico (n aleatorizado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>114, tamaño muestral estimado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>600). El hecho de que el estudio no tuviera suficiente poder estadístico hace improbable que se puedan demostrar las diferencias estadísticamente significativas, lo que deja en manos de los facultativos individuales la integración de la información disponible en su proceso de toma de decisiones sobre dosificación.</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Seguridad</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con otras proteínas terapéuticas, las reacciones de la infusión constituyen el principal efecto colateral, que puede tratarse normalmente con premedicación (acetaminofeno, antihistamínicos y/o corticoides). Las reacciones anafilácticas que requieren la retirada de la TSE son excepcionales. Los varones con proteína alfa-galactosidasa A endógena ausente o muy distorsionada pueden desarrollar anticuerpos antiagalsidasa con reacción cruzada tanto a agalsidasa-α como β. Dichos anticuerpos pueden ser neutralizantes y disminuir la eficacia del tratamiento.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Seguimiento</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del tratamiento deberá supervisarse a 2 niveles: los depósitos de glucoesfingolípidos y la evidencia de daño tisular. Actualmente no existe un marcador óptimo de los depósitos de glucoesfingolípidos, y a veces se precisa repetir la biopsia (normalmente renal) para confirmar la eliminación de estos, en especial de las células difíciles de limpiar, como los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La eliminación de los depósitos de los podocitos puede tardar años, y en algunos pacientes las dosis menores no logran eliminarlos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Liso-Gb3 circulante es actualmente el mejor marcador no invasivo e, idealmente, debería normalizarse con el TSE. Además, deberá supervisarse el daño tisular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Una respuesta subóptima puede deberse al desarrollo de anticuerpos antiagalsidasa neutralizantes o a una dosis insuficiente de agalsidasa.</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Otros enfoques terapéuticos para la deficiencia enzimática</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 1 de abril de 2016, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) recomendó autorizar la comercialización en la Unión Europea de la chaperona migalastat. Los datos de los ECCA fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se publicaron en agosto de 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Migalastat es un agente oral que incrementa la actividad enzimática para un subconjunto de mutaciones (mutaciones «susceptibles»), disminuyendo los depósitos de glucoesfingolípidos en los pacientes con dichas mutaciones. El lugar exacto de migalastat en el tratamiento de la enfermedad de Fabry no está claro todavía.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, están en fase de desarrollo clínico agentes orales que reducen la generación de glucoesfingolípidos (tratamiento de reducción de substratos), la terapia génica y moléculas de agalsidasa de vida media prolongada.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento adyuvante</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>, deberá incorporarse terapia adyuvante a la TSE para el tratamiento sintomático o para prevenir la progresión no específica del daño tisular. El objetivo del tratamiento adyuvante no debería ser el de retrasar o evitar la iniciación de la TSE, puesto que no aborda el mecanismo patogénico esencial: la acumulación de glucoesfingolípidos. El único enfoque probado en un ensayo clínico es el bloqueo de SRA para disminuir la proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Como en el caso de otras causas de enfermedad renal crónica, la proteinuria es un factor pronóstico clave en los pacientes Fabry, tanto tratados como no tratado con TSE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. La disminución de la proteinuria a valores inferiores a 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día utilizando bloqueantes de SRA se asoció a una pérdida más lenta de función renal, especialmente en pacientes más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Dado que los pacientes pueden ser hipotensos o no hipertensos, el bloqueo de SRA para controlar la proteinuria deberá iniciarse con la menor dosificación posible, ingerida por la noche. Diversas revisiones recientes abordan con detalle el resto de los tratamientos adyuvantes y las terapias sintomáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13,18,19</span></a>.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de conclusión, la enfermedad de Fabry es un trastorno tratable raro, que acorta la esperanza de vida. Como enfermedad rara, el diagnóstico se demora a menudo. Una vez sospechado, el diagnóstico de la enfermedad de Fabry clásica es claro, dadas las manifestaciones clínicas características, la muy baja actividad enzimática y el defecto genético. Sin embargo, se sigue debatiendo la patogenicidad y la penetrancia de ciertas variaciones genéticas asociadas a enfermedad de comienzo tardío, que surgen frecuentemente durante los estudios de cribado. La piedra angular terapéutica es la TSE, aunque se requiere a menudo el tratamiento adyuvante para minimizar los síntomas y prevenir la progresión no específica de la enfermedad y las complicaciones del daño tisular ya establecido, por lo que es necesario un equipo multidisciplinar. Se comercializarán pronto nuevos enfoques para incrementar la actividad enzimática, como las chaperonas (migalastat).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiación</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue respaldado por FIS PI13/00047, PI15/00298, CP14/00133, fondos FEDER ISCIII-RETIC REDinREN RD12/0021 y RD16/0009, Sociedad Española de Nefrología, Programa de Intensificación de Actividad Investigadora (ISCIII/Agencia Laín-Entralgo/CM) a AO, Miguel Servet MS14/00133 a MDSN.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alberto Ortiz es consultor de Genzyme, una compañía de Sanofi, habiendo recibido honorarios como conferenciante de Shire. Maria Dolores Sanchez Niño ha recibido honorarios como conferenciante de Genzyme, una compañía de Sanofi.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Patogénesis de las manifestaciones de la enfermedad" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Diagnóstico" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Cuándo se sospecha la enfermedad de Fabry" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Cribado de poblaciones de alto riesgo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Diagnóstico enzimático" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico genético" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Variaciones de significado incierto" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Terapia de sustitución enzimática" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Eficacia" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Seguridad" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Seguimiento" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Otros enfoques terapéuticos para la deficiencia enzimática" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Tratamiento adyuvante" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conclusiones" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Financiación" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-07-22" "fechaAceptado" => "2016-09-01" "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2098 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 214474 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Eficacia de la terapia de sustitución enzimática con agalsidasa. Resultados de los grandes ensayos clínicos controlados y aleatorizados y de estudios del registro.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Ensayos controlados aleatorizados.</p> <p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.1) Ensayo clínico controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> para agalsidasa-β (pacientes aleatorizados totales: 58, seguimiento 6 meses). Depósitos endoteliales en biopsias renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.2) Ensayo clínico controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para agalsidasa-α (pacientes aleatorizados totales: 26, seguimiento 6 meses). Depósitos endoteliales en biopsias renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.3) Ensayo clínico controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> para agalsidasa-β (pacientes aleatorizados totales: 82, seguimiento 3 años). Sucesos renales, cardiacos y del sistema nervioso central graves, o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A.4) Ensayo clínico controlado fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> para agalsidasa-β 1,0 frente a α 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas (pacientes aleatorizados totales: 114, cálculo del tamaño muestral: > 600, seguimiento 8 años). Sucesos renales, cardiacos y del sistema nervioso central severos, o muerte (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104">http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104</a>; consultado 18 Jul 2016).</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">B) Datos del Registro Fabry, pacientes tratados con agalsidasa-β. Sucesos renales, cardiacos y del sistema nervioso central graves, o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Incidencia de sucesos clínicos graves en los 6 primeros meses de terapia de sustitución enzimática en comparación con los siguientes 5 años (1.044 pacientes, seguimiento 5 años). Adviértase que como los pacientes envejecen 5 años durante el estudio, cabría esperar un incremento de la incidencia de sucesos a lo largo del tiempo, aunque se observó un descenso.</p> <p id="spar1075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En todos los ensayos, la terapia de sustitución enzimática se utilizó según la dosis del prospecto: 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas para agalsidasa-α y 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas para agalsidasa-β. Las flechas indican el seguimiento de la misma población en el tiempo.</p> <p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Agal: agalsidasa; CFDI: <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Fabry Disease Initiative</span> («Iniciativa Canadiense para la Enfermedad de Fabry»); n.d.: no disponible, dada la naturaleza del estudio.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*Diferencia estadísticamente significativa. En A.3, por protocolo, ajustado por proteinuria.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ECG: electrocardiograma; ERBP: <span class="elsevierStyleItalic">European Renal Best Practices</span> («Mejores Prácticas Renales Europeas»); Liso-Gb3: globotriaosilesfingosinas; RM: resonancia magnética.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Sospecha diagnóstica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Paciente individual (<span class="elsevierStyleUnderline">cualquiera</span> de los siguientes):</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Historia familiar: dolor neuropático, enfermedad cardiaca, enfermedad renal, accidente cerebrovascular. En varones, del lado materno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Historia del paciente: dolor neuropático, enfermedad renal proteinúrica a edad temprana (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 años para varones), arritmia, insuficiencia cardiaca, ictus. Además, intolerancia al frío o al calor, intolerancia al ejercicio, falta de asistencia a clase en la infancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exploración física: rostro de Fabry, angioqueratoma (distribución del traje de baño), córnea verticillata (visible con lámpara de hendidura), conjuntiva con tortuosidad vascular, presión arterial baja-normal a pesar de enfermedad renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hallazgos de las pruebas diagnósticas: lesiones de la materia blanca o signo pulvinar (RM cerebral), duración corta de onda P, intervalo PQ y anchura QRS en ECG, patrón de realce tardío (fibrosis) característico en la RM cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Cribado de poblaciones de alto riesgo</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diálisis, trasplante renal o enfermedad renal crónica de causa desconocida (recomendación ERBP para evaluación de paciente individual)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertrofia ventricular izquierda inexplicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Demostración del defecto enzimático</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estándar actual: gota de sangre seca</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Alternativas: leucocitos de sangre periférica o plasma</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Demostración del defecto genético</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Secuenciación de exones y de los límites de exones-intrones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas genéticas adicionales, según se requieran</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">El informe genético deberá acompañarse de información acerca de la patogenicidad potencial de la mutación</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de la carga de la enfermedad (en el momento del diagnóstico y seguimiento)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Riñón: ratio albúmina/creatinina en orina, tasa de filtración glomerular estimada</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Corazón: ecocardiografía, RM cardiaca, Holter del ritmo cardiaco</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sistema nervioso central: RM</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Otras pruebas por indicación clínica: escalas del dolor, audiometría</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Confirmación de que los signos y síntomas son resultado de la enfermedad de Fabry</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Biopsia: por ejemplo, renal con hallazgo de depósitos amplios de glucoesfingolípidos. Es obligatorio el uso de microscopio electrónico</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Liso-Gb3 en plasma</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Estudio familiar</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hermanos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Lado materno e hijas para los varones</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Lado materno y paterno e hijos e hijas para las mujeres</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1326529.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagnóstico de la enfermedad de Fabry</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">KDIGO: <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Disease: Improving Global Outcomes</span> («Enfermedad renal: Mejora de los Resultados Globales»; <a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="http://www.kdigo.org/">www.kdigo.org/</a>); SRA: sistema renina-angiotensina; TSE: terapia de sustitución enzimática.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">TSE (u otros tratamientos destinados a incrementar la actividad enzimática)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Iniciación del tratamiento</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Iniciar en todos los varones clásicamente afectados, de ser posible en la infancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Individualizar la decisión para varones no clásicos y para mujeres: la decisión se basa normalmente en el desarrollo de signos o síntomas de daño tisular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Depósitos de glucoesfingolípidos: liso-Gb3 en plasma, considerar la biopsia en caso de respuesta subóptima al tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Daño tisular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>): evaluación de la carga de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos antiagalsidasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Modificación de la dosis de TSE</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Considerar el incremento de la dosis hasta 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas en caso de respuesta subóptima a la dosis inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento del daño tisular y de los síntomas asociados</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones de la enfermedad potencialmente letales</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Daño renal: tratamiento antiproteinúrico con bloqueantes de SRA. Para otros aspectos del daño renal y sus consecuencias, aplicar las recomendaciones KDIGO para enfermedad renal crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Arritmia, insuficiencia cardiaca: según indicación clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Accidentes vasculares: según indicación clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones no letales: según indicación clínica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Síntomas gastrointestinales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sustituir la deficiencia vitamínica nutricional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de los fallos orgánicos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Trasplante renal o diálisis</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Trasplante cardiaco</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1326530.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamiento de la enfermedad de Fabry</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AUC: área bajo la curva; CFDI: <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Fabry Disease Initiative</span> («Iniciativa Canadiense para la Enfermedad de Fabry»); CHO: <span class="elsevierStyleItalic">Chinese hamster ovary cells</span> («células de ovario de hámster chino»), estándar de la industria; IC: intervalo de confianza.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agalsidasa-α \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Agalsidasa-β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Características del producto</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Naturaleza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Proteína recombinante humana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Proteína recombinante humana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Obtenida de... \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células de fibrosarcoma humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células CHO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disponibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mundial, excluyendo EE. UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mundial y EE.UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos controlados por placebo y seguimiento a largo plazo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> para determinar la dosis (mg/kg): dosis estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,007; 0,014; 0,028; 0,056; 0,1 (dosis única) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,3; 1,0; 3,0 (5 dosis consecutivas, cada 2 semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dosis probada en ensayos controlados por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (mg/kg/2 semanas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Publicación de los resultados del seguimiento de 10 años de los pacientes incluidos en los ensayos controlados por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pacientes de ensayos clínicos aleatorizados fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que requirieron duplicar la dosis acumulativa (administración semanal) por respuesta clínica subóptima tras la finalización del ensayo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12/41 (29%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ninguno reportado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ensayo controlado por placebo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>, criterio de valoración primario: sucesos clínicos graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Comparación directa</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ensayo clínico CFDI fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> alfa 0,2 frente a beta 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas. Sucesos clínicos graves por paciente, 8 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Información del prospecto</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intravenosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intravenosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiempo de infusión (min) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dosis recomendada (mg/kg/2 semanas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad enzimática intracelular en la dosis e intervalo de dosis del prospecto</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Actividad intracelular de alfa-galactosidasa A en leucocitos, AUC durante 2 semanas (media [IC 95%], h [nmol/h/mg]) a la dosis recomendada en el prospecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">396 (299-493) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.709 (2.517-4.900) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1326528.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Los pacientes aleatorizados a agalsidasa-α 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas reflejaron una gravedad basal de la enfermedad significativamente menor que aquellos aleatorizados a agalsidasa-β 1,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/2 semanas (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0015" href="http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104">http://garrodsymposium.com/garrod2016/posters/#p104</a>; consultado 18 Jul 2016).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Preparados de agalsidasa de disponibilidad generalizada</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:31 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fabry disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D.P. Germain" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/1750-1172-5-30" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Orphanet J Rare Dis." "fecha" => "2010" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092187" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: Lessons from the Fabry Registry" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "W.R. Wilcox" 1 => "J.P. Oliveira" 2 => "R.J. Hopkin" 3 => "A. Ortiz" 4 => "M. Banikazemi" 5 => "U. Feldt-Rasmussen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2007.09.013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab." "fecha" => "2008" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "112" "paginaFinal" => "128" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18037317" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.M. Aerts" 1 => "J.E. Groener" 2 => "S. Kuiper" 3 => "W.E. Donker-Koopman" 4 => "A. Strijland" 5 => "R. 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