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Entre paréntesis se indica el grado de exposición a partir del que se puede considerar que hay riesgo para los FR en los que la medida de la exposición no suele ser dicotómica (como es el caso de tener una enfermedad frente a no tenerla o de consumir un fármaco frente a no consumirlo). Se han excluido los FR no relacionados con una disminución de la masa ósea. DO: densitometría ósea; DXA: absorciometría dual con rayos X; FR: factor de riesgo; IMC: índice de masa corporal; N/E: tipo no especificado.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Anna Ferrer, Maria Dolors Estrada, Àfrica Borràs, Mireia Espallargues" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Anna" "apellidos" => "Ferrer" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Maria Dolors" "apellidos" => "Estrada" ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "A." 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La estadística ayuda a conocer el papel del azar en las hipótesis de trabajo, pero no evita otros errores comunes que se cometen durante la investigación clínica, como son los sesgos de confusión y selección.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el diseño secuencial se realiza cada cierto tiempo un análisis estadístico y se van incorporando nuevos pacientes o se da por finalizado el estudio en función de los resultados obtenidos. A diferencia de otros diseños estadísticos utilizados en la investigación clínica (p. ej., diseño paralelo, diseño cruzado), en el diseño secuencial no se fija el tamaño muestral previamente, sino que éste es variable en función de los resultados que se van obteniendo. Según los resultados obtenidos en cada análisis intermedio deben ajustarse los intervalos de confianza y las pruebas de hipótesis siguiendo las pautas marcadas por el diseño secuencial.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el diseño secuencial se controla fundamentalmente el error tipo I o alfa, que aumenta con el número de pruebas realizadas sobre los datos que se van obteniendo. Así, debe corregirse el nivel de significación de las pruebas de cada análisis o comparación para mantener un nivel α global. Se deberá detener el estudio si el análisis intermedio evidencia diferencias estadísticamente significativas en el nivel de significación global α; en caso contrario se continuará con el estudio hasta llegar a un tamaño muestral máximo<span class="elsevierStyleItalic">,</span> momento en el que también se detendrá el estudio y se aceptará la hipótesis de igualdad. El nivel de significación que se utilizará en cada análisis depende del número de pacientes incluidos en ese momento, y cuanto mayor sea éste, menor debe ser ese valor crítico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis intermedio <span class="elsevierStyleItalic">(interim analysis)</span> es una técnica en la que se analizan los datos del estudio antes de que éste finalice. De esta forma se pueden obtener conclusiones preliminares que, aunque sean incompletas, permiten determinar si garantizan la continuación del estudio. Los resultados obtenidos en el análisis intermedio pueden dar lugar a modificaciones del curso del estudio o bien del método de análisis que se lleva a cabo. Suele emplearse en ensayos clínicos de fase III cuyo objetivo es la evaluación de la eficacia o toxicidad del tratamiento. Los criterios para interrumpir un estudio por falta de eficacia deben ser más conservadores que los de toxicidad, aunque es necesario que dichos criterios se definan antes de iniciar el estudio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales motivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> para la finalización prematura de un estudio son: <ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eficacia: evidencia de que uno de los tratamientos es mejor que el otro.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguridad: cuando el número de acontecimientos adversos que aparecen es importante, especialmente en intensidad, o cuando se produzcan acontecimientos adversos graves y no esperados.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Éticos: puede que se observe un beneficio superior al inicialmente sospechado con el tratamiento y que el estudio deba interrumpirse por motivos éticos, porque los pacientes asignados a un determinado tratamiento reciben una opción terapéutica de menor actividad y pierden la oportunidad de que su enfermedad pueda mejorar.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Económicos: en general los métodos secuenciales y los análisis intermedios requieren menos recursos en cuanto a tiempo y dinero. Permiten maximizar la inversión cuando existe suficiente evidencia. En el caso de que el coste del estudio sea superior al previsto, puede decidirse realizar un análisis intermedio, no contemplado inicialmente en el protocolo, para decidir qué debe hacerse.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nueva información: cuando en el desarrollo del estudio se obtenga información nueva que antes no estaba disponible, como aparición de acontecimientos adversos, retirada del fármaco por parte de las autoridades sanitarias, nuevos valores de eficacia, etc.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros motivos: falta de reclutamiento de pacientes, incumplimiento de las normas de buena práctica clínica, etc.</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estadística del análisis intermedio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los análisis intermedios, especialmente en los ensayos clínicos con diseño secuencial, son una herramienta estadística para disminuir el riesgo de los pacientes y también su coste, aun aumentando la complejidad del estudio. Si se utiliza este método, los datos se van obteniendo progresivamente y en algunos casos no es necesario finalizar el estudio para obtener resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si durante la realización del análisis intermedio se rompe el enmascaramiento, en los ensayos clínicos ciegos puede producirse un sesgo. Por ello es necesario que el análisis estadístico lo realice un grupo de expertos que no tengan contacto con los investigadores implicados en el estudio. Una vez realizado dicho análisis, no se debe comunicar el resultado obtenido en términos de significación estadística (valor de p), sino en términos de si se debe proseguir o no el estudio.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, este método puede aplicarse a cualquier estudio clínico longitudinal en el tiempo, pero hay una serie de condicionantes que limitan su uso en los estudios y aumentan su complejidad:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio debe poseer un tamaño muestral grande.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del estudio ha de ser único y estar bien definido.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Duración prolongada (⩾2 años).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intervalo temporal corto entre la inclusión del paciente, su aleatorización y la obtención de la respuesta al tratamiento. Si este intervalo temporal es grande, puede ocurrir que cuando se obtengan resultados del número de pacientes necesarios ya se haya incluido a demasiados pacientes en el estudio y ya no tenga sentido su interrupción prematura.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando sea necesario realizar un análisis intermedio no previsto originalmente, se deberá introducir una enmienda en el protocolo antes de la ruptura del enmascaramiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5–8</span></a>. Cuando se incorpora un análisis intermedio al estudio clínico, debe utilizarse la prueba estadística de significación prevista para la variable principal de estudio, pero teniendo en cuenta que el análisis no se efectúa con la totalidad de casos previstos y que puede volver a repetirse más adelante en función del resultado obtenido con un número superior de casos. El problema reside en que, a pesar de que el efecto de los tratamientos sea en realidad igual, es posible que, cuantas más pruebas estadísticas se realicen, mayores sean las probabilidades de detectar por casualidad una diferencia significativa α (en multiplicidad de pruebas); en consecuencia, deberá corregirse el valor de α de cada una de las pruebas por un valor de α* global considerando todas las pruebas realizadas.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tamaño muestral en el análisis intermedio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis intermedio tiene el inconveniente de aumentar el error de tipo I o alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, por lo que es necesario calcular el número de pacientes necesarios teniendo en cuenta que se realizará un análisis intermedio. Se calculará el tamaño muestral máximo, que corresponde al máximo número de pacientes que pueden incluirse en el caso de que el estudio no finalice prematuramente, y para ello se utilizará una corrección del método habitual. Kim y DeMets<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> han creado diversas fórmulas para el cálculo del tamaño muestral en el caso de los diseños secuenciales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si en el curso del estudio se observa que las proporciones de eventos relacionados con el tratamiento son diferentes de las previstas, o la tasa de inclusión no se ajusta a lo esperado, puede ser necesario volver a calcular el tamaño muestral o modificar el calendario del estudio. Estas modificaciones pueden efectuarse sin necesidad de romper el ciego y sólo es necesaria una justificación, que se incluirá en el protocolo como una enmienda.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay algunos casos especiales de diseños que no pueden considerarse exactamente análisis intermedios como tales, ya que su estrategia es diferente. Es el caso del diseño de Gehan en 2 etapas, utilizado en estudios oncológicos de fase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El objetivo concreto del diseño de Gehan es averiguar si un nuevo tratamiento tiene al menos una determinada proporción de respuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diseños secuenciales y su análisis estadístico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diseños no secuenciales permiten realizar una única prueba estadística al final del estudio y parten de un tamaño muestral prefijado. Por el contrario, los diseños secuenciales no fijan el tamaño muestral previamente, sino que éste varía en función de los resultados que se van obteniendo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un diseño secuencial deberá detenerse el estudio, aceptando diferencias entre tratamientos (hipótesis alternativa), si el α detectado en una prueba es inferior al α global; en caso contrario se continuará con el estudio hasta llegar a un tamaño muestral máximo (n), momento en el que también se detendrá el estudio y se aceptará la hipótesis de igualdad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diversos tipos de diseños secuenciales, como los métodos secuenciales por grupos, los de límites continuos y los de la función de gasto de α. Este último es el más utilizado.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Método de análisis secuencial por grupos con reglas de finalización</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este método se emplea con frecuencia para la realización del análisis intermedio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,16–19</span></a> y consiste en dividir el tamaño muestral total del estudio (n) en un número fijo de análisis intermedios, en cada uno de los cuales se efectúa un análisis estadístico utilizando las pruebas de hipótesis clásicas, como si se tratara del análisis final del estudio, pero con un nivel de significación más estricto para compensar las múltiples pruebas que se llevan a cabo (p. ej., si n=123 y se fija el número de análisis intermedios en 5, se puede dividir n en 5 análisis intermedios de 25; 25; 25; 24, y 24 pacientes).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de α corregidos calculados por Pocock<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y por O’Brien y Fleming<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> que deben emplearse en función del número de análisis intermedios deseados se exponen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>. Para planificar un diseño secuencial debe fijarse el número de análisis intermedios (j). A continuación debe realizarse una estimación del tamaño muestral (utilizando α) y obtener una muestra total (n<span class="elsevierStyleSup">t</span>) mayor que si no se realizaran análisis intermedios. La muestra total (n<span class="elsevierStyleSup">t</span>) se divide entre el número de análisis intermedios que de deben realizar (j), lo que proporciona el tamaño de cada grupo (n<span class="elsevierStyleSup">g</span>), por lo que n<span class="elsevierStyleSup">t</span>=j*n<span class="elsevierStyleSup">g</span>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según el método de Pockock, se van incluyendo los pacientes hasta completar el tamaño fijado de n<span class="elsevierStyleSup">g</span> pacientes y se realiza una prueba de hipótesis para comparar los tratamientos. Si hay diferencias significativas empleando un nivel de significación corregido α′, es decir, si la p observada es inferior a α′, se finaliza el estudio con la conclusión de que el nuevo tratamiento es mejor. Si las diferencias no son significativas, se continúa con la inclusión de pacientes hasta que se incluyen n<span class="elsevierStyleSup">g</span> pacientes adicionales, y se repite la prueba de hipótesis con todos los pacientes evaluados hasta ese momento. Se va empleando la misma regla de decisión hasta que las diferencias observadas permiten finalizar el estudio o, en caso de no encontrarse diferencias significativas en ninguna de las comparaciones, se finaliza el ensayo con la conclusión de que no hay diferencias significativas. En esta última situación el tamaño muestral del estudio será mayor que el necesario con un diseño de tamaño fijo. Este método es sencillo de aplicar, pero rígido en su logística, ya que el análisis estadístico deberá realizarse cuando se llegue al número de pacientes n<span class="elsevierStyleSup">g</span>, lo que en ocasiones puede retrasar el análisis debido a una baja tasa de inclusión.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En vez de considerar niveles de α fijos según el tamaño de grupo, se pueden considerar niveles de α por grupo corregidos, de tal manera que en los primeros análisis intermedios (pocos pacientes) sea difícil rechazar la hipótesis nula y en los sucesivos análisis intermedios (cada vez más pacientes) resulte más fácil rechazarla. Este diseño se denomina diseño secuencial de O’Brien y Fleming<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, y se utiliza en estudios de fase III, aunque presenta el inconveniente de que sólo detectará diferencias entre tratamientos en los primeros análisis intermedios cuando las diferencias sean muy grandes. Otro criterio alternativo utilizado es el de Haybittle-Peto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se quiere evaluar el efecto concreto de los tratamientos, se pueden calcular los intervalos de confianza del 95% de las diferencias entre el efecto de los tratamientos en cada análisis intermedio con grupos de n<span class="elsevierStyleSup">g</span> pacientes. Si el intervalo no incluye el valor 0, el estudio finaliza con resultado positivo. Si se llega al final con n<span class="elsevierStyleSup">t</span> pacientes, el intervalo de confianza estimado será el de la diferencia real entre tratamientos con un 95% de confianza.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es habitual emplear los métodos secuenciales por grupos con reglas de finalización de Pocock o de O’Brien y Fleming para la planificación y cálculo de la muestra de éstos, y utilizar otros métodos, como los basados en las funciones de gasto de α, más flexibles, para ir analizando los datos de los pacientes a medida que entran en el estudio.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Métodos basados en límites continuos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Permiten reducir la rigidez de los métodos por grupos y se basan en construir una función estadística de la prueba de hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15,18–21</span></a>. Se definen las funciones de la diferencia acumulada entre tratamientos (DAT) y de información acumulada (IAA), donde IAA es proporcional al tamaño muestral y equivale a la cantidad de casos de los que se dispone de información en el momento de realizar cada análisis intermedio. Las coordenadas del par de valores (DAT, IAA) definen una región de continuación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>). Si el valor de la coordinada (DAT, IAA) está dentro de la región de continuación sombreada, el estudio deberá proseguir; por el contrario, si se sitúa en el exterior, el estudio deberá finalizar. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">figura 1</a> se muestra un ejemplo de análisis intermedio realizado con 11 pacientes. Si el par (DAT, IAA) se sitúa por encima del límite superior, es porque hay evidencias suficientes del cumplimiento de la hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">HA</span>, a favor del nuevo tratamiento. Si por el contrario el par (DAT, IAA) se sitúa por debajo del límite inferior, el estudio debe finalizar, ya que no hay pruebas para rechazar que el nuevo tratamiento sea mejor que el control.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de diseño es más flexible que el método anterior, ya que pueden realizarse tantos análisis intermedios como se desee, por grupos o por cada paciente nuevo, sin prefijar el tamaño de los grupos ni el momento temporal en que deberán realizarse. Es conveniente fijar un criterio de antemano, especialmente en el valor del tamaño muestral final, a fin de preservar el error de tipo II (beta).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de sus ventajas es que permite finalizar anticipadamente un estudio con resultado negativo, ya que en el caso del análisis secuencial por grupos debe esperarse a tener la totalidad de la muestra para determinar la negatividad. El cálculo de la región de continuación es complejo matemáticamente y puede presentar diferentes formas en función del diseño y las características del estudio. Algunos de los métodos de cálculo son: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> método de la razón de probabilidades secuencial; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> método triangular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>), que en la mayoría de ocasiones se usa en oncología, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> método del límite de no inferioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cálculo de la región de continuación suele realizarse mediante programas de ordenador específicos, como PEST (Planning and Evaluation of Sequential Trials)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, muy difundido en ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, que implementa el método triangular, el método doblemente triangular y el método restringido. También tiene implementado un método para los estudios donde el objetivo sea demostrar que la eficacia de un nuevo tratamiento no es inferior a la de un tratamiento control; es el denominado método del límite de no inferioridad. Otros programas para el cálculo de los métodos de límites continuos son EAST (Software for Group Sequential Inference and Early Stopping)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y TRIQ (Triangular Sequential Design)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Métodos basados en una función de gasto de α</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este método se basa en evitar el riesgo de la multiplicidad de pruebas y en aumentar el nivel habitual de α. Hay diversos métodos para suplir el gasto de α que se produce a medida que se realizan análisis intermedios y así mantener un α global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este método es muy flexible, al igual que los métodos basados en límites, y permite efectuar tantos análisis intermedios como se desee, sin importar el momento en que se realizan ni el número de análisis intermedios, ya que éstos no están fijados de antemano.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se recomienda emplear los métodos secuenciales basados en el gasto de α y pueden encontrarse diferentes guías para su aplicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Su base matemática consiste en crear una función de gasto de α (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>), que especifica cómo varía el nivel de α que se emplea en los análisis intermedios en función de los datos y resultados previos, con el objeto de mantener un nivel de α global. La función de gasto de α supone que como máximo puede gastarse hasta α global (en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">figura 2</a> puede verse que: α<span class="elsevierStyleInf">1</span>+α<span class="elsevierStyleInf">2</span>+α<span class="elsevierStyleInf">3</span>=α global). El estudio resulta negativo (no se aceptan las diferencias entre tratamientos) si se alcanza el tamaño máximo que se ha establecido previamente y la hipótesis nula no se rechaza en ninguno de los análisis intermedios realizados. Este método está implementado en los programas informáticos EAST y WINLD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. Este último es gratuito y también permite calcular funciones de gasto basadas en la <span class="elsevierStyleItalic">power family</span> y las funciones de Hwang-Shi-DeCani.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reglas o límites de finalización de Pocock y O’Brien y Fleming, comentadas anteriormente, pueden convertirse en funciones de gasto de α mediante las fórmulas matemáticas desarrolladas por Reboussin et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, que se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">figura 3</a>. La función de gasto de α basado en el límite de finalización de O’Brien y Fleming es conservadora, en el sentido de que aumenta gradualmente a medida que se incrementa la información disponible. En cambio la función de Pocock es agresiva, en el sentido de que a partir de cierta cantidad de información disponible aumenta mucho α. El eje de ordenadas (X) de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">figura 3</a> no corresponde a un valor de tiempo en sí, sino a la fracción de la información que suponen los datos analizados. Es decir, si en el ensayo se ha previsto incluir a 100 pacientes y se realiza el análisis intermedio con 50, la fracción de información será 0,5 (50%).</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> pueden verse las funciones de gasto de α según las reglas de finalización de O’Brien y Fleming y Pocock, desarrolladas por Lan-DeMets utilizando el programa WINLD para un α global de 0,05. El valor de α acumulada en la tabla corresponde a la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">figura 3</a> y es el que debe utilizarse como límite de finalización.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Un ejemplo de análisis secuencial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ejemplo clásico de diseño secuencial es el del ensayo clínico número 8.433, realizado por el Cancer and Leukemia Group B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Se trata de un ensayo clínico de fase III llevado a cabo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio III, en el que se comparó la supervivencia de un grupo de pacientes que recibían quimioterapia primaria y radioterapia durante 9 meses, con la de un grupo de pacientes que recibieron únicamente radioterapia. En la fase de diseño del estudio se esperaba incluir una tasa de 5 pacientes al mes. Se calculó el tamaño muestral para obtener un 80% de potencia (1−β) para detectar un incremento en la media de la supervivencia desde 9 (radioterapia) a 13,5 (quimioterapia primaria+radioterapia) meses, con un nivel de significación α del 5% y usando una prueba bilateral. Se optó por un diseño secuencial por grupos basado en el método de O’Brien y Fleming, pero también se ideó un diseño fijo (no secuencial) de análisis de supervivencia usando la prueba de rangos logarítmicos para comprobar qué diseño era el más adecuado. Para los cálculos se utilizó el programa EAST. Se determinó que eran necesarios 220 pacientes, esperando observar 191 eventos (fallecimientos) y 29 datos censurados. Se esperaba que para alcanzar este número de eventos se tardarían 54,24 meses bajo la hipótesis nula (no hay diferencias significativas entre tratamientos) y 58,89 meses bajo la alternativa (hay diferencias significativas entre tratamientos). Se realizó otro cálculo muestral para un diseño de grupos secuenciales según la regla de finalización de O’Brien y Fleming, y se determinó que para detectar la diferencia anterior se precisaban 52,05 meses, tiempo necesario para detectar 194 eventos (fallecimientos) y 26 datos censurados. Para la hipótesis alternativa hacían falta 61,93 meses en vez de 58,89 si el diseño fuera fijo (no secuencial).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo clínico 8.433 se inició a principios de 1985, según un diseño de análisis secuencial por grupos, pero con una serie de modificaciones para aumentar la flexibilidad a la hora de realizar los análisis intermedios. Para los cálculos de los análisis intermedios se usó una regla de finalización basada en la función de gasto de α de O’Brien y Fleming según Lan-DeMets<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, que aumenta la flexibilidad del cálculo del momento en que deben realizarse los análisis intermedios, ya que éstos no están prefijados en el tiempo, sino que dependerán del ritmo de inclusión de los pacientes y se irán haciendo según el porcentaje de información que se va recibiendo (un 5, un 15, un 20%, etc., del número de eventos previstos) según la inclusión. Así, el uso de una regla de gasto de α asegura que se mantenga el valor α de las pruebas en el valor prefijado, que en este ensayo es del 5%, y con ella no es necesario prefijar un número de análisis intermedios ni que éstos tengan un espacio temporal igual.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de este estudio se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>, donde al final puede concluirse que se consiguieron resultados significativos con 94 pacientes, en lugar de la muestra total de 220, de modo que el estudio finalizó 2 años antes de lo inicialmente planificado respecto el diseño fijo, con todas las ventajas económicas y éticas que esto supuso.</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diseños secuenciales no fijan el tamaño muestral previamente, sino que éste es variable en función de los resultados que se van obteniendo, mientras que los no secuenciales permiten realizar una única prueba estadística al final del estudio y parten de un tamaño muestral prefijado. En un diseño secuencial se deberá detener el estudio, aceptando diferencias entre tratamientos (hipótesis alternativa), si el α detectado en una prueba es inferior al α global; en caso contrario se continuará con el estudio hasta llegar a un tamaño muestral máximo (n), momento en el que también se detendrá el estudio y se aceptará la hipótesis de igualdad. Hay diferentes tipos de diseños secuenciales, como los métodos secuenciales por grupos, los de límites continuos y los de la función de gasto de α, siendo este último el más utilizado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general este método puede aplicarse a cualquier estudio clínico longitudinal en el tiempo, pero hay una serie de condicionantes que limitan su uso en los estudios y aumentan su complejidad: el tamaño muestral debe ser grande, el objetivo del estudio ha de ser único y estar bien definido, y la duración debe ser prolongada (⩾ 2 años). En consecuencia, los diseños secuenciales son ventajosos y permiten, en general, disminuir el número de pacientes necesarios, pero aumentan el grado de complejidad del estudio, ya que la información sobre el estado de los pacientes debe conocerse continuamente, lo que supone un gran esfuerzo en la supervisión del estudio y en el seguimiento de los pacientes. Se trata, por tanto, de buscar un equilibrio entre menor tamaño muestral (n) y mayor complejidad.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo se basa en parte en el curso «Metodología de investigación y estadística en oncología y hematología. Módulo 5»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, en que los autores participaron y que fue patrocinado por Novartis Oncology.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres108256" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec95656" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres108255" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec95655" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Utilización de los diseños secuenciales y del análisis intermedio" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Estadística del análisis intermedio" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Tamaño muestral en el análisis intermedio" ] 7 => array:2 [ "titulo" => "Diseños secuenciales y su análisis estadístico" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Método de análisis secuencial por grupos con reglas de finalización" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Métodos basados en límites continuos" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Métodos basados en una función de gasto de α" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Un ejemplo de análisis secuencial" ] ] ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-04-08" "fechaAceptado" => "2008-06-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec95656" "palabras" => array:4 [ 0 => "Diseños secuenciales" 1 => "Análisis intermedio" 2 => "Metodología" 3 => "Diseño de experimental" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec95655" "palabras" => array:4 [ 0 => "Sequential designs" 1 => "Intermediate analysis" 2 => "Methodology" 3 => "Experimental design" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A diferencia de otros diseños estadísticos utilizados en la investigación clínica, en el diseño secuencial no se fija el tamaño muestral previamente, sino que éste varía en función de los resultados que se van obteniendo. El análisis intermedio se define como la evaluación del tratamiento durante una etapa inicial del estudio y puede conducir a la finalización del estudio. El efecto del tratamiento respecto al control se evaluará durante una serie de intervalos de tiempo prefijados. Se deberá detener el estudio si hay diferencias estadísticamente significativas en el nivel de significación global α; en caso contrario se continuará con el estudio hasta llegar a un tamaño muestral máximo (n), momento en el que también se detendrá el estudio y se aceptará la hipótesis de igualdad. Como consecuencia, los diseños secuenciales permiten, en general, disminuir el número de pacientes necesarios, pero aumentan el grado de complejidad del estudio, ya que la información sobre el estado de los pacientes debe conocerse continuamente, lo que supone un gran esfuerzo en la supervisión del estudio y en el seguimiento de los pacientes. Se trata, por tanto, de buscar un equilibrio entre menor tamaño muestral (n) y mayor complejidad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sequential design differs from other statistical designs used in clinical research in that the sample size is not fixed in advance but it varies depending on the results obtained. The intermediate analysis is defined as the treatment evaluation during an initial stage of the study and may lead to the termination of the study. Treatment effect with respect to control is evaluated across a series of pre-established time intervals. The study should be halted if there are significant differences in the level of overall significance, α. If this does not happen, then the study continues until reaching a maximum sample size, n<span class="elsevierStyleItalic">,</span> at which point the study ends and the hypothesis of equality is accepted. In general, sequential designs require fewer patients, although they make the study more complex because there is a need for continuous information about the patients’ status; this latter aspect requires greater effort in terms of both study monitoring and patient follow-up. The aim therefore is to find a balance between smaller sample size (n) and greater complexity.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1249 "Ancho" => 1627 "Tamanyo" => 138666 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación de las funciones de parada diferencia acumulada entre tratamientos (DAT) e información acumulada (IAA) para el método de límites continuos del diseño secuencial. Ejemplo de evaluación estadística de un análisis intermedio con 11 pacientes. (Adaptada de Moreno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.)</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1302 "Ancho" => 1626 "Tamanyo" => 95525 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Función de gasto de α. En cada análisis intermedio que se efectúa (t<span class="elsevierStyleInf">1</span>, t<span class="elsevierStyleInf">2</span>, t<span class="elsevierStyleInf">3</span>) se va verificando su valor de forma que se mantiene el nivel global de α.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1321 "Ancho" => 1623 "Tamanyo" => 132083 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Funciones de gasto de α basadas en el límite de finalización de O’Brien y Fleming (línea continua) y en el de Pocock (línea punteada), propuestas por Lan-DeMets.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se indican los valores de Z y los niveles de significación (α′) corregidos para diferentes cantidades de análisis intermedios según el método de Pocock y de O’Brien y Fleming<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de grupos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pocock</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">O’Brien-Fleming</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α′ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α′ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,178 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,029 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 1°: 2,782 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0054 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 2°: 1,967 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0492 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,289 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,022 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 1°: 3,438 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 2°: 2,431 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0151 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 3°: 1,985 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0471 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,361 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 1°: 4,084 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 2°: 2,888 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0039 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 3°: 2,358 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0184 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 4°: 2,042 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0412 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,409 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 1°: 4,555 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5E-06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 2°: 3,221 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 3°: 2,630 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0085 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 4°: 2,277 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0228 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Análisis 5°: 2,037 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0417 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab195247.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores de significación de los análisis intermedios definidos como límites de finalización que se usan en los análisis secuenciales por grupo</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fracción de la información analizada (Tiempo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Función de gasto de α de O’Brien-Fleming</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Función de gasto de α de Pocock</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α nominal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α acumulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">z \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α nominal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α acumulado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 (20%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,8769 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4380 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00738 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,01477 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 (40%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,3569 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00039 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00079 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4268 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00762 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,02616 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 (60%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,6803 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00368 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00762 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,4101 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00797 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,03543 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,8 (80%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,2898 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,01102 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,02442 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3966 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00827 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,04324 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (100%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,0310 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,02113 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,3859 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00852 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab195248.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Límites de finalización basados en la transformación de Lan-DeMets para los límites de Pocock y de O’Brien y Fleming con α global de 0,05 (calculados con WINLD)</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Período \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N(%) eventos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p-valor obtenido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">α′ para interrupción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Decisión tomada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otoño 1985 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>0,000000001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,000000001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sigue el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otoño 1986 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (17%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0071 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0000014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sigue el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invierno de 1987 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 (26%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sigue el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Primavera de 1987 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 (52%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0042 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Se rechazó la hipótesis nula y se aceptó la hipótesis alternativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab195246.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Análisis intermedio del ensayo clínico 8.433, con un diseño de análisis secuencial por grupos analizados mediante la regla de finalización basada en la función de gasto de α de O’Brien y Fleming, según Lan-DeMets<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, en función del ritmo de inclusión de los pacientes (un 5, un 15, un 20%, etc. del número de eventos previstos; n=220). Se indica el momento en que se realizó, el porcentaje de pacientes incluidos, el valor de p obtenido en el análisis, el α′ para interrupción y la decisión tomada</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Metodología de investigación y estadística en oncología y hematología. Módulo 5" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T. Monleón" 1 => "A. Barnadas" 2 => "M. Roset" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:3 [ "fecha" => "2005" "editorial" => "Edimac" "editorialLocalizacion" => "Barcelona" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Interim analysis for randomized clinical trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.J. Pocock" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Biometrics" "fecha" => "1982" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "153" "paginaFinal" => "162" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7082757" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0022347608002047" "estado" => "S300" "issn" => "00223476" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical trials. A practical approach" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.J. Pocock" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:3 [ "fecha" => "1983" "editorial" => "John Wiley & Sons" "editorialLocalizacion" => "Chichester" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Cano L, Pérez S. El análisis intermedio. ICB Digital [revista electrónica], 28 de enero de 2002. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.icbdigital.org">http://www.icbdigital.org</a>" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "ICH. E3—Structure and content of clinical study reports. 1995 [consultado 01/06/2008]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html">http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html</a>" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "ICH. E6 – Guidelines for good clinical practice. 1997 [consultado 01/06/2008]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html">http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html</a>" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "ICH. E9—Guidelines for the statistical principles for clinical trials. 1998 [consultado 01/06/2008]. Disponible en: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html">http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html</a>" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Lan KKG. Problems and issues in adaptive clinical trial design. Actas de ICSA Applied Statistics Symposium; Plymouth Meeting; 2002, junio 8; Pennsylvania." ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.J. 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Diseños secuenciales y análisis intermedio en la investigación clínica: tamaño frente a dificultad
Sequential designs and intermediate analysis in clinical research: size vs difficulty