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RA: reacción adversa.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el clínico busca un diagnóstico que traduzca los síntomas y signos que presenta un paciente, y descarta las interpretaciones más habituales, en ocasiones llega a la sospecha de que lo que observa pudiera estar relacionado con alguno o algunos de los medicamentos que toma el paciente. El análisis del papel del medicamento como causante de un efecto adverso constituye la denominada imputabilidad. En términos estadísticos, medicamento y efecto adverso pueden considerarse como 2 variables asociadas, lo que no implica que la primera (el medicamento) sea siempre causa de la segunda (la reacción adversa). Para que una asociación entre 2 variables implique una relación de causalidad Bradford Hill<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> definió 9 criterios a examinar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">fuerza de asociación,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">consistencia de los resultados,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">especificidad del efecto,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">secuencia temporal,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">gradiente biológico,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">plausibilidad biológica,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">coherencia,</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">experimentación y</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">razonamiento por analogía</p></li></ul></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concreción en farmacovigilancia de estos criterios (por otra parte aplicables a cualquier asociación entre variables) se realiza habitualmente mediante un algoritmo.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un algoritmo es según la Real Academia Española de la Lengua un conjunto ordenado y finito de operaciones que permite hallar la solución de un problema. Los algoritmos se aplican profusamente en la medicina, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, en general de forma disyuntiva hasta conducir al diagnóstico o tratamiento más adecuado en cada situación. Su aplicación en la evaluación de una asociación medicamento-reacción adversa busca calificar en términos farmacoepidemiológicos la fuerza de asociación entre ambos elementos, cara a obtener una probabilidad final que resuma dicha evaluación.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volviendo al punto de partida, a veces el clínico incluso juzga el caso como relevante para comunicarlo a la comunidad científica, mediante su publicación en una revista. En tal caso, es común que el editor le pida que categorice la relación de causalidad entre el medicamento y la reacción adversa, mediante la aplicación de un algoritmo. Si la revista es del ámbito anglosajón el referente es el algoritmo de Naranjo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, y si es del ámbito francófono el algoritmo de Bégaud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Sin embargo, en el ámbito hispanohablante se carece de una referencia, publicada en una revista de difusión universal, del algoritmo utilizado por el Sistema Español de Farmacovigilancia, el cual es una modificación del publicado por Karch y Lasagna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, que pueda ser aplicado a la discusión de los casos de reacción adversa a un medicamento publicados en las revistas biomédicas del ámbito hispanohablante. Este artículo tiene como objetivo llenar dicho vacío aportando una descripción sencilla del algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia, acompañada de ejemplos prácticos, que hagan fácil su aplicación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Descripción del algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia consta de 7 preguntas o criterios, que el clínico o el evaluador se plantea ante una pareja medicamento-efecto adverso:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secuencia temporal. Cronología entre el comienzo del tratamiento con el/los medicamento/s sospechoso/s y la aparición de los efectos adversos. Se analiza la compatibilidad de dicha secuencia con el mecanismo de acción del fármaco y/o con el proceso fisiopatológico del efecto adverso.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conocimiento previo, bibliografía. Efecto adverso conocido o no en la literatura de referencia. Tienen la condición de referencia la ficha técnica del medicamento, libros de referencia (Martindale: The extra Pharmacopoeia y Meyler's Side Effects of Drugs) y/o bases de datos (Micromedex, Medline, Embase etc.).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efecto de la retirada. Evolución del efecto adverso tras la retirada del medicamento sospechoso.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reexposición. Efecto de la readministración del medicamento sospechoso.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Causas alternativas. Existencia de una causa alternativa, una explicación no medicamentosa a los efectos observados.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores contribuyentes que favorecen la relación de causalidad (p. ej. insuficiencia renal y sobredosis relativa de un medicamento con eliminación predominante renal; una especificidad farmacogenética como el HLA-B*5701 e hipersensibilidad a abacavir o alcoholismo crónico y toxicidad hepática por paracetamol, etc.).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">7.</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exploraciones complementarias. Niveles de medicamento en un fluido biológico, biopsia, exploraciones radiológicas positivas, pruebas específicas cutáneas positivas, etc.</p></li></ul></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada una de las 5 primeras preguntas (1 a la 5) puede tener diversas respuestas (4 a 8) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), a cada una de las cuales le corresponde una puntuación (de −3 a +3). La diversidad en la elección de la respuesta puede originar divergencias entre diferentes evaluadores, por lo que, al menos en cada centro de farmacovigilancia, la aplicación del algoritmo se hace por consenso entre los evaluadores.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada una de las 2 últimas preguntas (6 y 7) solo admite como respuesta un Sí o un No (S o N) con una puntuación asignada (Sí, +1) (No, 0) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos ejemplos mostrarán mejor la aplicación del algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia.<span class="elsevierStyleEnunciation" id="enun0005"><span class="elsevierStyleLabel">Caso 1</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hombre de 46 años acudió al servicio de urgencias con una historia de 5 días con fiebre, cefalea, astenia y dolor muscular. En sus antecedentes médicos figuraba hipertensión arterial en tratamiento con enalapril, y no constaban antecedentes de consumo de alcohol. Se diagnosticó como neumonía extrahospitalaria y comenzó tratamiento con levofloxacino 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vía oral diario durante 10 días. Dos días después de acabar el levofloxacino, el paciente presentó coluria. Los exámenes de laboratorio revelaron: aspartato aminotransferasa 412<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, alanina aminotransferasa 2.055<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, γ-glutamiltransferasa 434<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, fosfatasa alcalina 129<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, bilirrubina total 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Los análisis serológicos de virus de hepatitis A, B, <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>, citomegalovirus y Epstein Barr fueron todos ellos negativos. La ecografía abdominal fue normal. El paciente mejoró gradualmente y los exámenes de laboratorio volvieron a la normalidad a los 30 días: aspartato aminotransferasa 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, alanina aminotransferasa 56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, γ-glutamiltransferasa 83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, fosfatasa alcalina 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/l, bilirrubina total 0,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Los resultados de los test de función hepática en el servicio de urgencias, antes de levofloxacino, fueron normales.</p></span></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este ejemplo tenemos un caso de hepatitis que se sospecha asociada a levofloxacino. El primer criterio es el tiempo entre la administración del medicamento y el efecto adverso. Si el plazo es compatible, la respuesta a este criterio es la primera respuesta y anotaremos la cifra 1. El segundo criterio es la bibliografía. La hepatitis está descrita en el apartado reacciones adversas de la ficha técnica de las especialidades farmacéuticas que contienen levofloxacino, y asignamos la primera respuesta (conocida en la literatura), y anotamos la cifra 1. El tercer criterio es la evolución del efecto adverso tras la retirada del fármaco. Si la hepatitis ha evolucionado favorablemente después de la retirada del levofloxacino, con recuperación del paciente, elegiremos la primera respuesta (mejora al retirar) y anotaremos la cifra 1. El cuarto criterio es la reexposición al medicamento considerado sospechoso. Si no se ha hecho, y en este caso por razones éticas nadie reexpondría a un paciente a un medicamento que considera le ha producido hepatitis, tomaremos la tercera respuesta (no hay reexposición) y anotaremos la cifra 3. El quinto criterio es la existencia de una explicación alternativa al medicamento. Si se considera que las exploraciones realizadas han descartado suficientemente las etiologías más habituales de la hepatitis (infecciosas, obstructivas por colelitiasis, etc.) elegiremos la cuarta respuesta (no hay explicación alternativa), y anotaremos el número 4.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, la repuesta al sexto criterio (factores contribuyentes) es No, porque en los antecedentes médicos de este paciente no hay insuficiencia renal o especificidad farmacogenética en el levofloxacino que favorezca una relación causal. En respuesta al séptimo criterio (exploraciones complementarias) seleccionamos No, porque no hay biopsia u otras exploraciones específicas.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De esta forma obtenemos un «número de matrícula», en nuestro ejemplo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N. Para conseguir la puntuación de imputabilidad es suficiente establecer la correspondencia entre cada respuesta y la puntuación asignada a la misma. La puntuación final se calcula sumando las 7 puntuaciones, en nuestro ejemplo 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La puntuación final clasifica la relación causal en 5 categorías: <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0 no relacionada, 1-3 condicional, 4-5 posible, 6-7 probable y 8 definida. Por tanto, en nuestro caso la fuerza de asociación hepatitis-levofloxacino resulta «probable». La imputabilidad se aplica en España a cada uno de los medicamentos considerados sospechosos.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un segundo ejemplo ilustrará sobre algunas de las limitaciones del uso de algoritmos en la evaluación de la causalidad medicamento-reacción.<span class="elsevierStyleEnunciation" id="enun0010"><span class="elsevierStyleLabel">Caso 2</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hombre de 62 años recibió un contraste iodado para realizar una TAC; minutos después, mientras estaba aún en la sala de radiología, el paciente presentó súbitamente pérdida de conciencia con hipotensión arterial, taquipnea y parada cardiorrespiratoria. A pesar del tratamiento y de las medidas de reanimación, el paciente muere. Su familia rechaza la realización de una necropsia. En los antecedentes médicos del paciente no había registros de reacciones adversas previas a contrastes iodados.</p></span></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando aplicamos el algoritmo de causalidad del Sistema Español de Farmacovigilancia a este caso nos encontramos que la secuencia temporal contraste iodado-shock es compatible, luego elegimos la respuesta 1, el efecto adverso es conocido en la ficha técnica de los contrastes radiológicos, nuevamente elegimos la respuesta 1; sin embargo, puesto que el paciente fallece, en cuanto a la evolución del efecto adverso tras la retirada del medicamento, solo podemos elegir la respuesta 6. De igual forma, el desenlace mortal condiciona que la respuesta que debemos elegir a la pregunta reexposición ha de ser la 4. Con respecto al quinto criterio, explicación causal alternativa, podemos elegir la respuesta 4. Finalmente, la respuesta al sexto criterio (factores contribuyentes) y séptimo (exploraciones complementarias) es No, en ambos criterios, ya que en los antecedentes médicos del paciente no hay enfermedades que contribuyan a favorecer la reacción adversa a contraste iodado o necropsia. Tendremos así una matrícula 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N, cuya puntuación asignada es 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5, que califica la fuerza de asociación shock-contraste iodado únicamente como «posible». Es decir, una asociación que en términos clínicos parece indudable, paradójicamente el algoritmo la considera con una fuerza de asociación menor que en el primer ejemplo.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Discusión</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el uso de sistemas de causalidad estandarizados (algoritmos) disminuye las variaciones en el análisis de la imputabilidad, continúan siendo posibles diferentes grados de variabilidad entre observadores y la aplicación de diferentes algoritmos a una pareja medicamento-reacción puede dar como resultado diferentes categorías de asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>. Por otra parte, una disminución en la variación entre observadores no significa necesariamente que el juicio de causalidad es más adecuado, ya que puede reflejar, por ejemplo, que diversos observadores han tenido el mismo error. Un estudio realizado en España sobre 50 notificaciones, que fueron reevaluadas por diferentes observadores de otros centros de farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia, diferentes del centro receptor primario, encontró un bajo grado de concordancia entre los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El poder del sistema para discriminar entre categorías próximas tales como «posible» y «probable» es limitado. Por otra parte, la gran variedad de reacciones adversas dificulta la implantación de un único sistema de evaluación adecuado para todas ellas. Consecuentemente, algunos autores han elaborado algoritmos específicos adaptados a trastornos bien definidos, que se sabe que pueden ser originados por fármacos. Este problema explica, por una parte, la profusión de algoritmos propuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10–15</span></a> y por otra, la aparición de algoritmos específicos para reacciones específicas. Así, existen métodos de imputabilidad para daño hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, y daño hematológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, entre otros. Otra de las limitaciones del uso de algoritmos es su menor utilidad en los casos de desenlace mortal, como se ha ejemplificado en el caso 2.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los algoritmos son útiles para evaluar la causalidad de las reacciones adversas a medicamentos porque clasifican la probabilidad de la relación de una manera semicuantitativa, califican de forma individual el caso comunicado, disminuyen la discrepancia entre observadores y son útiles en la educación acerca de la evaluación de la causalidad, mejorando la base científica de la evaluación de cada caso. Sin embargo, los algoritmos no pueden proveer una medida cuantitativa precisa de la probabilidad de relación, ni pueden probar o refutar la causalidad o cuantificar la contribución de un medicamento al desarrollo de una reacción adversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14,18–20</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo, a pesar de las indudables limitaciones del uso de algoritmos en la evaluación de la relación de causalidad medicamento-reacción, pensamos que el conocimiento y aplicación del algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia puede ayudar al clínico en su evaluación de cada caso y para atender a los requerimientos editoriales cuando se publican casos relevantes en la literatura biomédica hispanohablante.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Descripción del algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-04-25" "fechaAceptado" => "2016-06-07" "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 4167 "Ancho" => 3339 "Tamanyo" => 863564 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia. 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Artículo especial
Evaluación de la causalidad en las comunicaciones de reacciones adversas a medicamentos. Algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia
Causality assessment in reports on adverse drug reactions. Algorithm of Spanish pharmacovigilance system