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class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:6, IV:3 y IV:2: SXF; III:1, III:2; III:3: FXPOI; II:1: FXTAS; IV:4: mosaico premutado/mutado completo asintomático.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de X frágil (SXF) es una de las causas hereditarias más frecuentes de discapacidad intelectual, trastorno de herencia ligada al cromosoma X con carácter dominante y penetrancia incompleta, que afecta aproximadamente a 1/3.500-9.000 varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Habitualmente las mujeres son portadoras en una relación 3:1 respecto a los hombres, pero también pueden ser afectas con una prevalencia reducida a la mitad con relación al sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El cuadro clínico del paciente afecto se inicia con un retraso psicomotor, fundamentalmente del lenguaje, que posteriormente demuestra una discapacidad intelectual (leve a grave) junto con la asociación variable de otros trastornos, entre los que destacan el déficit de atención-hiperactividad, trastorno del espectro autista, alteración del lenguaje y aprendizaje y rasgos fenotípicos característicos (cara alargada, frente amplia, mentón prominente, pabellones auriculares grandes y despegados)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>. La mutación genética dinámica, aumento del número de repeticiones del triplete citosina-guanina-guanina (CGG), en el gen <span class="elsevierStyleItalic">Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1)</span> (NM_002024.5) es responsable de 3 síndromes OMIM con fenotipo clínico bien diferenciado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>: SXF (#MIM300624); y 2 enfermedades en adultos portadores de la premutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> (55-200 repeticiones CGG): insuficiencia ovárica primaria (FXPOI) (MIM#311360) y síndrome de temblor-ataxia asociado al SFX (FXTAS) (MIM#300623)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presentan los casos hallados en una misma familia de SXF, FXPOI y FXTAS, mostrando la importancia de la implementación de nuevas metodologías diagnósticas en el estudio de la mutación dinámica en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> como la <span class="elsevierStyleItalic">triplet repeat primer-polymerase chain reaction</span> (TP-PCR) para un diagnóstico precoz.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Observación clínica o métodos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presentan una serie de casos, de una misma familia, de pacientes afectos del SXF y premutados algunos de ellos con clínica asociada, FXPOI y el FXTAS. El diagnóstico de SXF en el caso índice se realizó en un primer momento mediante técnica de PCR convencional en 2005, obteniendo un resultado negativo. Posteriormente, se estudió la mutación dinámica CGG del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en muestras de ácido desoxirribonucleico de sangre periférica del caso índice (reevaluación) y de los demás familiares de primer, segundo y tercer grado mediante TP-PCR, con el kit AmplideXTM FMR1 PCR Reagents con CGG <span class="elsevierStyleItalic">repeat primed</span> PCR, y el porcentaje de metilación mediante el kit AmplideX FMR1 mPCR (Asuragen<span class="elsevierStyleSup">®</span>) en un secuenciador ABI<span class="elsevierStyleSup">®</span> 3130xl y con el software GeneMapper<span class="elsevierStyleSup">®</span> 4.0. Se consideran pacientes con mutación completa aquellos que presentan más de 200 repeticiones CGG en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. Los afectos presentan además el gen metilado (inactivo) y ausencia de la <span class="elsevierStyleItalic">Fragile X Mental Retardation Protein</span> (proteína FMRP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Se clasifican a los pacientes como premutados si poseen entre 55 y 200 repeticiones del triplete CGG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los sujetos normales son aquellos que presentan un polimorfismo del triplete entre 5 y 54 repeticiones sin estar alterada la producción de la proteína final. Alelo normal <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45 repeticiones CGG; alelo intermedio 45-54 repeticiones CGG; alelo premutado 55-200 repeticiones CGG; alelo mutado completo ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200 repeticiones CGG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. Se analizan las interrupciones de adenina-guanina-guanina (AGG) en aquellos pacientes premutados con el fin de evaluar el riesgo de expansión del triplete CGG en generaciones posteriores, especialmente en mujeres en edad gestacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>. Se realizó descripción física, clínica y estudio genético de los pacientes que componen el estudio.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Caso índice</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niño de 2 años, con antecedentes de prematuridad con nacimiento a las 34 semanas de edad gestacional, y peso de recién nacido de 1.165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, remitido a la consulta de Neuropediatría por retraso psicomotor, dificultad para el aprendizaje y fenotipo peculiar: microcefalia, facies alargadas, frente amplia, pabellones auriculares grandes y despegados. Las pruebas realizadas en una primera aproximación diagnóstica incluyeron un hemograma, una bioquímica (función renal, hepática y metabólica), estudio oftalmológico, electroencefalograma basal, ecografía transfontanelar, cariotipo de alta resolución y estudio de SXF, obteniendo todos los resultados dentro de los límites de normalidad. Se realizó seguimiento objetivándose a lo largo de la evolución un importante retraso escolar, discapacidad intelectual y déficit de atención e hiperactividad. Se realizaron una resonancia magnética cerebral en la que no se obtuvieron hallazgos, el estudio genético de regiones subteloméricas con resultado negativo y el cariotipo molecular, array <span class="elsevierStyleItalic">comparative genomic hybridization</span> (CGH, «hibridación genómica comparada») donde se detectó una microdeleción 1q21.1, monosomía segmentaria de ∼1,35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb localizada en el brazo largo del cromosoma 1, que podría justificar la discapacidad intelectual en el paciente. Ante el fenotipo que presentaba el paciente, a pesar del hallazgo en el array CGH, se reevaluó el SXF mediante nueva técnica implementada en el laboratorio (TP-PCR Asuragen<span class="elsevierStyleSup">®</span>) obteniendo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200 repeticiones CGG, confirmándose el SXF. Este hallazgo puso de manifiesto un falso negativo con la técnica de PCR convencional que se empleó inicialmente.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Estudio familiar</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el hallazgo del SXF en el caso índice se inició el estudio familiar para detectar posibles casos que pudieran estar sin diagnóstico o erróneamente diagnosticados y ofrecerles un adecuado asesoramiento genético.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudiaron un total de 14 pacientes (incluido el caso índice) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), de los cuales el 50% eran varones. Se confirmó el diagnóstico del SXF en 3 pacientes (21,4%), 8 pacientes (57,1%) eran premutados, un paciente varón presentó mosaicismo premutación-mutación completa (7,1%) y 2 pacientes (14,3%) tenían un número de repeticiones CGG en el rango normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los pacientes afectos del SXF fueron diagnosticados en edad pediátrica. Fenotípicamente en los 3 pacientes destacaba el rasgo de las orejas grandes despegadas, facies alargadas y todos ellos presentaban discapacidad intelectual en mayor o menor grado y un trastorno de déficit de atención e hiperactividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>. De los 8 pacientes premutados, el 50% presentaron síndromes relacionados con el SXF (3 casos de FXPOI, un caso de FXTAS).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusión</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra serie de casos identifica 3 síndromes OMIM relacionados con la expansión de tripletes CGG en una misma familia: SXF, FXTAS y FXPOI. El caso índice reportado presenta 2 alteraciones genéticas (deleción en el cromosoma 1q21.1 y mutación completa para el SXF), que describimos por primera vez en la bibliografía asociadas en un mismo paciente como probables causantes de la clínica que presenta de discapacidad intelectual, déficit de atención, fenotipo compatible con SXF y microcefalia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los diferentes protocolos establecidos en el estudio de niños/as con retraso cognitivo y psicomotor está incluido el estudio genético del SXF. A los niños con cierto retraso cognitivo y/o discapacidad intelectual se les realiza el cariotipo y SXF, y si estos son negativos, se lleva a cabo el array CGH. El array CGH en el caso índice detectó una monosomía segmentaria de ∼1,35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21.1), descrito en la literatura como causa de discapacidad intelectual leve-moderada, cataratas, cardiopatía y fenotipo diverso en el que predomina la microcefalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. A pesar de tener este diagnóstico etiológico establecido, debido a las características fenotípicas tan sugerentes se decidió realizar nuevo estudio de SXF mediante nueva técnica implementada en el laboratorio (TP-PCR, Asuragen<span class="elsevierStyleSup">®</span>) que confirmó una mutación completa, así como la condición de afecto y transmisor del SXF.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deleción de 1,35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb en el cromosoma 1q21.1 (#MIM612474), añadida a la mutación completa del SXF, no ha sido reportada anteriormente en un mismo paciente, siendo compleja la interpretación y adjudicación de los diferentes cuadros clínicos a cada una de las alteraciones genéticas. Este caso pone de manifiesto la dificultad del diagnóstico etiológico en casos de discapacidad intelectual, así como la importancia de alcanzar el máximo rendimiento de los estudios genéticos a nuestro alcance por las repercusiones posteriores (consejo genético) que pueden implicar.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de premutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en la población general es relativamente frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> (1:130-250 mujeres, 1:800 hombres) y con relación a este estado se han identificado cuadros clínicos como son el FXTAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, que aparece hasta en un 20% de pacientes premutados adultos varones entre los 50-60 años de edad, y el FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, originando una menopausia precoz hasta en un 15-20% de mujeres premutadas frente al 1% de la población general. En nuestra serie de casos, de los 8 pacientes premutados, el 50% presentaron síndromes relacionados con el SXF: 3 pacientes FXPOI y un paciente varón FXTAS. A su vez se observó una tendencia a una menopausia temprana puesto que la madre del caso índice (caso <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>:7) presentó amenorrea a los 44 años. El número de repeticiones se ha correlacionado con el riesgo de desarrollar FXPOI, donde las mujeres con un alelo de 80-100 repeticiones CGG presentan mayor riesgo de FXPOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, y aquellas con<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 repeticiones CGG no han mostrado diferencias respecto a la población general. Las 3 pacientes diagnosticadas de FXPOI en nuestro estudio presentaban un alelo en rango entre 80-100 repeticiones CGG. Hay que destacar que los premutados adultos aparte de poder desarrollar FXPOI o FXTAS tienen predisposición a cambios del estado del ánimo, depresiones, dificultades de socialización como en el caso <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>:1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expansión de la premutación se correlaciona con el tamaño, siendo mayor cuanto mayor es el número de repeticiones CGG en la madre y menor número de interrupciones AGG presenta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En recientes estudios se ha presentado la posibilidad de que la detección de interrupciones AGG puede predecir la estabilidad genómica, siendo su presencia un factor protector, en premutaciones en rango de 80-90 repeticiones, para que no se produzca ampliación del número de tripletes CGG en descendientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>. Por el contrario, los casos <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>:1, <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>:2 de esta familia, con 2 interrupciones AGG y un número de repeticiones CGG en rango de 80-90, tuvieron hijas afectas del SXF<span class="elsevierStyleBold">.</span> Consideramos importante realizar un seguimiento de los pacientes en edad pediátrica con alelos en el rango de la premutación, especialmente si presentan clínica compatible con retraso psicomotor y/o dificultades de socialización y trastorno del espectro autista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como especial particularidad destaca el caso <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>:4 con alelos en estado de mosaicismo: premutación-mutación completa, asintomático y con resonancia magnética cerebral normal. Los alelos, aunque presentaban mutación completa, no se encontraban metilados, por lo que la proteína FMRP estaba activa y se pudo expresar con normalidad. La ausencia de metilación del gen y la consecuente producción de la proteína FMRP se ha correlacionado positivamente con el pronóstico intelectual de los pacientes en estado de mosaicismo, no siendo así en otras características clínicas como la hiperactividad o el trastorno del espectro autista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión, el SXF, aunque raro, es una enfermedad que dado su carácter hereditario supone una gran responsabilidad médica y social para los profesionales sanitarios. La discapacidad intelectual, los rasgos de déficit de atención e hiperactividad y el fenotipo característicos parecen ser constantes habituales en los pacientes con SXF y son relevantes junto con la confirmación genética para poder establecer un diagnóstico precoz en estos pacientes antes de los 3 años de edad, permitiendo a su vez detectar posibles nuevos casos de SXF en la familia o de FXPOI y FXTAS que podrían pasar desapercibidos. La inclusión en el laboratorio de genética de técnicas más consistentes y sensibles nos permite confirmar con mayor precocidad y fiabilidad el diagnóstico clínico. Es importante combinar el uso de varias técnicas complementarias para apoyar el cuadro clínico de los pacientes, como sucedió en el caso índice de esta familia.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres614975" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Observación clínica o métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Discusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec628653" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres614976" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Clinical observation and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Discussion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec628654" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Observación clínica o métodos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Caso índice" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estudio familiar" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-08-15" "fechaAceptado" => "2015-11-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec628653" "palabras" => array:7 [ 0 => "Síndrome de X-frágil" 1 => "Insuficiencia ovárica primaria asociada al síndrome de X-frágil" 2 => "Síndrome de temblor-ataxia asociado al síndrome de X-frágil" 3 => "Triplet repeat primer-polymerase chain reaction" 4 => "Interrupciones Adenina-Guanina-Guanina" 5 => "Discapacidad intelectual" 6 => "Deleción 1q21.1." ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec628654" "palabras" => array:7 [ 0 => "Fragile X syndrome" 1 => "Fragile X-associated primary ovarian insufficiency" 2 => "Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome" 3 => "Triplet repeat primer-polymerase chain reaction" 4 => "Interruptions Adenine-Guanine-Guanine" 5 => "Intellectual disability" 6 => "1q21.1 deletion" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El aumento del número de repeticiones del triplete citosina-guanina-guanina (CGG), en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> es responsable de 3 síndromes OMIM con fenotipo clínico bien diferenciado: síndrome de X frágil (SXF) y 2 enfermedades en adultos portadores de la premutación (55-200 repeticiones CGG): insuficiencia ovárica primaria (FXPOI) y síndrome de temblor-ataxia (FXTAS) asociado al SXF.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Observación clínica o métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se estudió la mutación dinámica CGG del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> en muestras de ADN de sangre periférica del caso índice y familiares de primer, segundo y tercer grado mediante TP-PCR, así como el porcentaje de metilación.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se confirmó el diagnóstico del SXF en 3 pacientes (21,4%), 8 pacientes (57,1%) se encontraban en el rango de premutación, un paciente varón con mosaicismo premutación-mutación completa (7,1%) y 2 pacientes (14,3%) con estudio normal. De los 8 pacientes premutados, 3 presentaron FXPOI y un paciente varón FXTAS.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Discusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuestro estudio muestra la importancia de realizar un diagnóstico precoz del SXF y su consecuente estudio familiar y consejo genético, que permita identificar nuevos pacientes afectos o pacientes premutados con síndromes relacionados con el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> (FXTAS, FXPOI).</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Observación clínica o métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Discusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The dynamic increase in the number of triplet repeats of cytosine-guanine-guanine (CGG) in the <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> gene mutation is responsible for three OMIM syndromes with a distinct clinical phenotype: Fragile X syndrome (FXS) and two pathologies in adult carriers of the premutation (55-200 CGG repeats): Primary ovarian insufficiency (FXPOI) and tremor-ataxia syndrome (FXTAS) associated with FXS.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Clinical observation and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CGG mutation dynamics of the <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> gene were studied in DNA samples from peripheral blood from the index case and other relatives of first, second and third degree by TP-PCR, and the percentage methylation.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagnosis of FXS was confirmed in three patients (21.4%), eight patients (57.1%) were confirmed in the premutation range transmitters, one male patient with full mutation/permutation mosaicism (7.1%) and two patients (14.3%) with normal study. Of the eight permutated patients, three had FXPOI and one male patient had FXTAS.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Discussion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our study suggests the importance of making an early diagnosis of SXF in order to carry out a family study and genetic counselling, which allow the identification of new cases or premutated patients with <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> gene- associated syndromes (FXTAS, FXPOI).</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Clinical observation and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Discussion" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2300 "Ancho" => 3000 "Tamanyo" => 248322 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Árbol genealógico con los casos estudiados: familiares de primer, segundo y tercer grado a partir del caso índice/probando.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:6, IV:3 y IV:2: SXF; III:1, III:2; III:3: FXPOI; II:1: FXTAS; IV:4: mosaico premutado/mutado completo asintomático.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:6: caso índice; III:7: madre del caso índice (segundo caso estudiado);III:3: tía materna del caso índice (tercer caso estudiado); II:2: abuela materna del caso índice; II:1: tío abuelo materno del caso índice; IV:4: primo materno del caso índice; III:6: tío materno del caso índice; III:2 y III:1: primas segundas rama materna del caso índice; IV:1, IV:2, IV:3: primas terceras rama materna del caso índice. Orden de realización del estudio genético del caso IV:6 al IV:3.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Repeticiones CGG (% metilación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Interrupciones AGG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diagnóstico (edad) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Microcefalia, facies alargada, frente amplia, orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Discapacidad intelectual, déficit de atención e hiperactividad y retraso psicomotor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 (100%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afecto SXF (10 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menopausia 44 años, dislexia en la infancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: 122<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<br>Alelo 3: 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF (44 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fallo ovárico precoz (FOP) a los 36 años, epilepsia y ausencias en infancia. Depresión y trastornos del ánimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (53%)<br>Alelo 2: 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 (63%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOP: FXPOI (52 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>:2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: 84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF (78 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Depresión y temblor intencional (inicio síntomas 62 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF: FXTAS (77 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asintomático<br>Resonancia magnética cerebral normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 153<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 (100%)<br>Alelo 2: 203<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 (0%)<br>Alelo 3: ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 (0%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mosaicismo<br>Premutación/mutación completa (31 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asintomático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 107<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asintomático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo: 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asintomático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo: 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menopausia 40 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOP: FXPOI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menopausia 40 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: 87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Premutación SXF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOP: FXPOI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas despegadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos del comportamiento y del estado de ánimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (22%)<br>Alelo 2: 146<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 (100%)<br>Alelo 3: 173<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 (100%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mosaicismo<br>Premutación (22 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y despegadas, facies alargada, prognatismo y macrocefalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Coloboma de iris, estrabismo, discapacidad intelectual, déficit de atención e hiperactividad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afecta SXF (13 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>:3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Orejas grandes y alargadas, facies alargada y macrocefalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Discapacidad intelectual y déficit de atención e hiperactividad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alelo 1: 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<br>Alelo 2: ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afecta SXF (9 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1006907.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Descripción de los pacientes en los que se ha realizado estudio genético de la mutación dinámica del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> (expansión del triplete CGG)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Climbing the branches of a family tree: Diagnosis of fragile X syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J. 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