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Su etiopatogenia es compleja y no bien conocida. En términos generales se debe a una alteración primaria de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa que conduce a la aparición de linfocitos autorreactivos B y T y de autoanticuerpos circulantes, lo que supone la pérdida global de la autotolerancia. Esta respuesta inmunitaria anómala se pone en marcha en individuos genéticamente predispuestos (hasta la fecha se han implicado más de 30 genes de susceptibilidad, como <span class="elsevierStyleItalic">STAT4, IRF5</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ITGAM</span>) tras la exposición a determinados factores ambientales, hormonales y emocionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En comparación con otras enfermedades crónicas, el LES es un trastorno poco frecuente. En España se ha estimado una prevalencia de unos 30 casos/10<span class="elsevierStyleSup">5</span> habitantes y una incidencia de 2-3 casos/10<span class="elsevierStyleSup">5</span> habitantes-año<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>, tasas similares a las encontradas en países de nuestro entorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. A pesar de esta baja prevalencia, el peso relativo sobre la actividad asistencial y el coste económico sanitario que genera no son despreciables. Si bien el tratamiento del paciente lúpico es fundamentalmente ambulatorio, el LES supuso durante el período 2005-2008 el 0,3% de todos los ingresos en los servicios de Medicina Interna en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Además, la estancia media y el coste económico por ingreso fueron superiores a la media de los ingresados por el resto de procesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Un estudio retrospectivo español estimó que durante el período 2008-2010, el coste sanitario anual medio asociado con el control del LES fue de 4.833<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€, del cual el 47% correspondió a las hospitalizaciones, el 30% al tratamiento farmacológico, el 12% a las consultas con otros especialistas y el 11% a la realización de pruebas complementarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Sin embargo, el coste real es mucho más elevado, ya que no se tuvieron en cuenta los costes indirectos derivados de la pérdida de productividad laboral o subsidios por incapacidad, los cuales podrían suponer hasta dos tercios del gasto total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pronóstico del LES ha mejorado de una manera considerable en las últimas décadas. En un estudio de cohortes canadiense, la tasa estandarizada de mortalidad pasó de 12,6 durante el período 1970-1978 a 3,5 durante 1997-2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. A ello han contribuido diversos factores, aunque es difícil cuantificar la importancia de cada uno de ellos por separado. El diagnóstico precoz, gracias al perfeccionamiento y la generalización del uso de las pruebas de autoinmunidad, ha permitido tratar la enfermedad en las fases iniciales, previniendo la aparición de daño crónico, el cual está estrechamente asociado con un peor pronóstico. Otro hito importante fue la introducción de protocolos para el tratamiento de la nefritis lúpica basados en el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida, si bien últimamente se han desarrollado pautas más cortas y seguras, pero igualmente eficaces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El uso racional de los glucocorticoides, a dosis mucho menores a las históricamente recomendadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, ha supuesto una reducción de la toxicidad y del daño crónico provocados por este medicamento. En los últimos años se ha recomendado el uso de antipalúdicos en todos los pacientes con LES al margen de la gravedad y de los órganos afectados. Puesto que se han asociado a una menor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, la repercusión que esta medida tendrá sobre la supervivencia deberá ser evaluada más adelante. Aunque el arsenal terapéutico para el LES es limitado, en la última década se han incorporado 2 fármacos que han contribuido a controlar mejor la actividad lúpica, incluso en casos refractarios. Belimumab –único fármaco aprobado específicamente para el tratamiento del LES– está indicado por el momento como tratamiento coadyuvante en pacientes con lupus clínico y serológicamente activo y resistente a tratamiento convencional, aunque muy pronto se prevén nuevas indicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. A pesar de los resultados no plenamente satisfactorios obtenidos en algunos ensayos clínicos, rituximab es usado con frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">off-label</span> en casos refractarios; además, ha demostrado ser al menos tan eficaz como micofenolato y ciclofosfamida en la inducción a la remisión de la nefritis lúpica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Como consecuencia de estos y otros avances, el patrón de mortalidad del LES ha cambiado en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Mientras que en la década de los 70 la principal causa de muerte era la afectación renal, en la actualidad la mortalidad atribuida a la actividad del LES ha disminuido, alcanzando una mayor relevancia las infecciones y las enfermedades cardiovasculares (ECV). El principal factor de riesgo para desarrollar una infección sigue siendo el tratamiento inmunosupresor, incluso con dosis moderadas de glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Sin embargo, a pesar de ser un problema de primer orden, la incidencia de infecciones graves ha descendido en comparación con las series históricas. A ello ha contribuido la prevención mediante el uso de vacunas en pacientes de riesgo, el cribado de infecciones y el uso de quimioprofilaxis en aquellos pacientes muy inmunodeprimidos o que van a ser sometidos a un potente tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Otra causa importante de muerte en el LES son los sucesos trombóticos, que en la cohorte Euro-Lupus supuso el 26% de todos los fallecimientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La mejor estandarización de los métodos de laboratorio para la detección y cuantificación de los anticuerpos antifosfolípido (AAF), la identificación de nuevos autoanticuerpos protrombóticos, una más adecuada indicación de la antiagregación y de la anticoagulación, y la incorporación de los nuevos anticoagulantes orales contribuirán muy probablemente al descenso de la mortalidad por esta causa. En este sentido está en marcha el estudio RAPS, un ensayo clínico controlado y aleatorizado en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con el que se pretende determinar la eficacia y la seguridad de rivaroxabán frente a warfarina en pacientes con síndrome antifosfolípido asociado o no a LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La hemodiálisis y el acceso a los programas de trasplante renal también han sido decisivos para la supervivencia de los pacientes que han desarrollado una insuficiencia renal crónica terminal. Por último, no cabe duda de que la mejor atención sanitaria general promovida por los sistemas de salud también ha contribuido de manera decisiva a mejorar el pronóstico del LES.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes lúpicos tienen más riesgo de presentar ciertas comorbilidades asociadas a la propia enfermedad o a su tratamiento, aunque no siempre es posible separar ambos componentes. Estas afecciones han cobrado relevancia en los últimos años como consecuencia del aumento de la esperanza de vida. Así pues, el tratamiento integral del paciente lúpico debe incluir no solo el control de la actividad, sino también medidas encaminadas a identificar, prevenir y/o tratar cada una de estas comorbilidades, ya que constituyen una fuente importante de daño crónico y mortalidad. Los pacientes lúpicos tienen entre 2 y 10 veces más riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio y 2 veces más de padecer un ictus como consecuencia de un proceso precoz y acelerado de aterosclerosis cuyo mecanismo no es del todo conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En este complejo proceso participan factores de riesgo cardiovascular tradicionales, mediadores inflamatorios, mecanismos autoinmunitarios, algunos fármacos y la alteración de los mecanismos de reparación del endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En contra de la tendencia observada en la población general, la mortalidad por ECV en el LES ha experimentado un leve incremento en las últimas décadas. Esto podría deberse, en parte, a que la ECV es ahora más fácil de identificar gracias a que se dispone de mejores técnicas diagnósticas; en cambio, en décadas anteriores algunas muertes de origen cardiovascular podrían haberse atribuido erróneamente al LES o a alguna otra enfermedad. Un 6-12% de las mujeres lúpicas presentan fracturas osteoporóticas, lo que supone un riesgo 5 veces mayor. La etiología es multifactorial: además de los factores de riesgo clásicos podrían intervenir otros relacionados con el LES, como la inflamación (TNF, LDL oxidada), factores serológicos (presencia de anti-Sm y ausencia de anti-Ro), fármacos y factores metabólicos (hiperhomocisteinemia y déficit de vitamina D)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. La hipovitaminosis D es muy frecuente en el LES como consecuencia de la baja exposición a la luz solar, el empleo de fotoprotección, la mayor prevalencia de insuficiencia renal y algunos medicamentos que pueden interferir en su metabolismo. Estudios recientes han correlacionado las concentraciones bajas de vitamina D con mayor actividad, cansancio y arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Sin embargo, no se ha podido establecer de forma inequívoca si el uso de suplementos de vitamina D puede revertir estos trastornos, ya que los resultados obtenidos en diversos ensayos clínicos son contradictorios. Los pacientes con LES podrían tener un mayor riesgo de padecer neoplasias, sobre todo linfomas no hodgkinianos y cáncer cervical. Podría obedecer a la reactivación de virus latentes como consecuencia de la inmunodepresión mantenida, a la hiperestimulación de los linfocitos y a la exposición a largo plazo a ciertos fármacos como la ciclofosfamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. No se dispone de guías para el cribado de neoplasias en el LES, por lo que se deberían seguir las recomendaciones propuestas para la población general. La fertilidad de las mujeres lúpicas está preservada, aunque tienen más riesgo de tener menopausia precoz y fallo ovárico. El embarazo puede empeorar la enfermedad, por lo que debería desaconsejarse en mujeres cuya actividad no está bien controlada. Las embarazadas lúpicas tienen más riesgo de presentar complicaciones obstétricas como abortos, muerte fetal, preeclampsia y partos prematuros, y sus fetos pueden presentar retraso del crecimiento intrauterino y bloqueo cardiaco congénito. El riesgo depende de varios factores en el momento de la concepción, como la presencia de nefritis lúpica, elevada actividad, hipertensión y AAF. Aunque no está contraindicada formalmente, la contracepción hormonal debería emplearse con precaución en mujeres lúpicas con factores de riesgo para la trombosis y evitarse cuando tengan AAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las buenas expectativas vitales, el LES es una enfermedad crónica, debilitante e incapacitante que puede tener un impacto negativo sobre la salud física y mental, y sobre aspectos sociales, psicológicos, económicos, afectivos y laborales. La mayoría de los estudios señalan al cansancio, el dolor y la depresión como los principales determinantes de la calidad de vida, no así la actividad lúpica y el daño crónico, que solo contribuirían de forma marginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Mejorar la calidad de vida de los pacientes ha pasado a ser un objetivo prioritario en el tratamiento del LES, por lo que debería investigarse en todos ellos mediante instrumentos validados. Al fin y al cabo, estos no solo aspiran a vivir más, sino también a vivir mejor.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LES es una enfermedad compleja, camaleónica y poliédrica, para cuyo mejor tratamiento la experiencia clínica es un factor determinante. Por ello, la creación de unidades específicas para esta y otras enfermedades autoinmunitarias está plenamente justificada, y no solo desde un punto de vista asistencial, sino también investigador y docente. Pero, al mismo tiempo, dada su enorme heterogeneidad y las numerosas fronteras compartidas con otros ámbitos de la Medicina, el tratamiento del paciente lúpico debe ser multidisciplinar.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El interés que hoy despierta el LES entre la comunidad científica es indiscutible, como lo acredita la importante actividad investigadora que se está llevando a cabo. Está siendo de especial interés la búsqueda de nuevos biomarcadores más sensibles y específicos para el diagnóstico precoz, así como para la monitorización de la actividad y del daño tisular, y de la eficacia de los tratamientos. También el mejor conocimiento de la fisiopatología, la genética y la epigenética del LES está permitiendo la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el diseño de nuevos tratamientos biológicos altamente específicos, entre los que epratuzumab y sifalimumab, con ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en marcha, merecen ser destacados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. Por último, las células mesenquimales cuyo efecto inmunomodulador ha sido demostrado en otras enfermedades de base autoinmunitaria ofrece una alternativa terapéutica prometedora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que en el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xiii</span> Rogerius empleó por primera vez el término «lupus» para designar las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad hasta nuestros días, la historia del LES ha recorrido un arduo pero apasionante camino jalonado de decisivos avances y no pocos fracasos. Aun con problemas y limitaciones, no cabe duda de que el futuro inminente que le podemos ofrecer a nuestros pacientes lúpicos es más que esperanzador.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Advances in lupus genetics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T.B. 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