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Es una entidad a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia. Consiste en el patrón bioquímico de hipercalcemia leve a moderada, niveles de paratohormona (PTH) altos o inapropiadamente normales, y presencia de hipocalciuria o un aclaramiento de calcio/creatinina (CCCR) <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01. El ratio Ca/Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 se presenta en más del 80% de los casos de FHH con una especificidad del 88%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FHH es genéticamente heterogénea. La FHH tipo 1 es la forma más frecuente y está causada por mutaciones inactivantes en el gen del receptor sensible al calcio (CaSR) que reside en el brazo largo del cromosoma 3 (3q21.1). El CaSR modula la secreción de PTH y la excreción urinaria de calcio. La mayoría de las mutaciones identificadas consisten en la reducción de la función del receptor o, un CaSR truncado e inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, resultando en que las glándulas paratiroides sean menos sensibles al calcio, requiriendo una concentración sérica de calcio superior para reducir la liberación de PTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. De manera menos frecuente la FHH se debe a mutaciones de pérdida de función en otros dos genes: GNA11 y AP2S1, denominándose en estos casos como FHH tipo 2 y tipo 3, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Estos dos genes codifican dos moléculas (G alfa 11 y AP-2 sigma 1, respectivamente) involucradas en la señalización intracelular del calcio, participando en la secreción de PTH y reabsorción renal del calcio.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De momento no está claro si hay diferencias fenotípicas relevantes entre los diferentes subtipos de FHH, aunque se ha postulado que las mutaciones en el gen AP2S1 (FHH3) son responsables de una afectación más severa de la homeostasis del calcio.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis mutacional del CaSR y, en algunos casos, de GNA11 y AP2S1 puede ser útil para distinguir FHH de otras causas de hipercalcemia como el hiperparatiroidismo primario (HPP) en casos dudosos. Dada la frecuencia relativa de FHH se ha sugerido que la secuenciación de los genes CaSR y AP2S1 debe realizarse primero y la secuenciación de GNA11 sólo si los otros no revelan mutaciones patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos 4 casos de FHH en una misma familia derivados de una nueva variante patogénica missense en el gen CaSR. El caso índice era el de un varón de 43 años, natural de Paraguay, remitido a consulta por hipercalcemia ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl desde hacía años, sin antecedentes familiares de hipercalcemia. Presentaba niveles de PTH normales y una tasa de Ca/Cr de 0,01 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). No tenía antecedente de cólicos nefríticos ni de fracturas óseas. Ante la sospecha de FHH se solicitó un estudio genético que mostró una variante c.2030G>A;p.(Cys677Tyr), de tipo missense, en la que la sustitución de una Guanina por una Adenina generó, a su vez, la sustitución del aminoácido Cisteína por Tirosina en el residuo 677 de la proteína CaSR. Se trataba de una variante no descrita en las bases de datos consultadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El residuo Cys677 está altamente conservado entre diferentes especies, y las herramientas informáticas de predicción utilizadas sugieren que tiene un efecto patogénico en la función de la proteína. La variante está localizada en una región considerada como Hot spot, en la que abundan las variantes de tipo missense de efecto probablemente patogénico, por tanto, se clasificó como variante probablemente patogénica.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extendió el estudio a los familiares residentes en España (hija, hermano y sobrino), todos ellos también con hipercalcemia asintomática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) y estudio genético compatible con la misma mutación en todos, lo que reflejó la alta penetrancia de la misma. En su país de origen tenía otros 5 hermanos asintomáticos no estudiados.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos reportados presentan una nueva variante patogénica no descrita en población caucásica, por tanto, es posible que mutaciones de este tipo se identifiquen cada vez de forma más frecuente. Es fundamental reconocer a estos pacientes para evitar realizar estudios diagnósticos y terapéuticos innecesarios, sobre todo en virtud del buen pronóstico y ausencia de comorbilidad asociada.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Consideraciones éticas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Financiación</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Conflicto de intereses</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Financiación" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso índice \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hermano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hija \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sobrino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calcio total (mg/dl) (VN 8,6-10,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PTH (pg/ml) (VN 10-65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25-OH-vitamina D (ng/ml) (VN 30-80) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calcio orina (mg/24 h) (VN 100-320) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">118 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">102 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ca/Cr Ratio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,00 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3387646.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de laboratorio</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical lessons from the calcium-sensing receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E.M. 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