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(B) The RAI focuses on some lesions, but not on others. (C) Lesions lose the ability to concentrate RAI after previous evidence of iodine avid disease. (D) Lesions that progress within the last year despite concentrating RAI. 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DPI: <span class="elsevierStyleItalic">dry powder inhaler</span> («inhalador de polvo»); pMDI: <span class="elsevierStyleItalic">pressurized metered-dose inhaler</span> («cartucho presurizado de dosis medida»).</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">* El profesional sanitario implicará al paciente, según sus preferencias, en la elección final del dispositivo, entre los recomendados en dicho grupo.</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: basada en parte en Broeders et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Vicente Plaza Moral, Jordi Giner Donaire" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Vicente" "apellidos" => "Plaza Moral" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jordi" "apellidos" => "Giner Donaire" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020616302583" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.05.038" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616302583?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315005862?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014600000007/v1_201603150321/S0025775315005862/v1_201603150321/es/main.assets" ] "es" => array:16 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Diagnóstico y tratamiento</span>" "titulo" => "Nuevas terapias en el cáncer de tiroides" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "324" "paginaFinal" => "329" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Pedro López Mondéjar, Juan Carlos Galofré" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Pedro" "apellidos" => "López Mondéjar" "email" => array:1 [ 0 => "pedrolopezmondejar@hotmail.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Juan Carlos" "apellidos" => "Galofré" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Sección Endocrinología y Nutrición, Hospital General Universitario Alicante, Alicante, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Endocrinología y Nutrición, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Instituto de investigación en la Salud de Navarra (IdiSNA)" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "New therapies in thyroid cancer" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2817 "Ancho" => 1641 "Tamanyo" => 267472 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se define al paciente refractario a RAI como aquel que cumple alguna de las siguientes situaciones: A) Lesiones metastásicas que no capta RAI en el tratamiento inicial. B) El RAI se concentra en algunas lesiones, pero no en otras. C) Las lesiones pierden la capacidad para concentrar RAI después de una evidencia previa de enfermedad yodoávida. D) Lesiones que progresan en el último año a pesar de concentrar RAI. RAI: yodo radioactivo.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pronóstico del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), que agrupa tanto el carcinoma papilar (CP) como el carcinoma folicular (CF), es excelente. Con el tratamiento adecuado se logran supervivencias a los 10 años del 85% en el CF y del 95% en el CP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. La mortalidad es debida, en la mayoría de las ocasiones, a metástasis pulmonares con fallo respiratorio o compromiso de la vía aérea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Sin embargo, y pese a su baja mortalidad, la persistencia o las recidivas de este cáncer son frecuentes hasta en un 20-40% de los pacientes, siendo lo habitual que la recidiva acontezca localmente durante la primera década tras el diagnóstico. Del mismo modo, el pronóstico de los pacientes con carcinoma medular (CM) diagnosticado en estadios iniciales es bueno, con supervivencias a los 5 y 10 años que oscilan entre el 80-95% y el 75-85%, respectivamente. Sin embargo, el 50% de los pacientes con CM tienen metástasis cervicales en el momento del diagnóstico y en el 15% se localizan a distancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afortunadamente el CDT responde bien al tratamiento convencional que consiste en cirugía acompañada muchas veces de una dosis de <span class="elsevierStyleItalic">radioactive iodine</span> (RAI, «yodo radiactivo») y supresión posterior de <span class="elsevierStyleItalic">thyroid stimulating hormone</span> (TSH, «hormona estimulante de la tiroides, tirotropina»)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Alrededor de dos tercios de los pacientes con metástasis a distancia muestran una captación significativa de RAI, de los que solo un 40% llegarán a ser curados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Por lo tanto, casi la mitad de los pacientes con CDT metastásicos no responden a RAI adecuadamente. La pérdida de respuesta al RAI (o refractariedad) se correlaciona inversamente con la supervivencia con una esperanza de vida de entre 3-6 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Además de la refractariedad al RAI, otros son los factores que se asocian a un pronóstico adverso tales como: edad avanzada, subtipos histológicos agresivos, variantes pobremente diferenciadas, tumores de gran tamaño, presencia de metástasis a distancia en el diagnóstico o lesiones que muestran una alta captación de <span class="elsevierStyleSup">18</span>Fluorodesoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (18FDG-PET)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los recursos terapéuticos para el paciente con CDT o CM avanzado son escasos. La experiencia con quimioterapia convencional, aunque exigua y mal evaluada, no muestra resultados convincentes. Por tanto, estos enfermos son candidatos óptimos para ofertar nuevas terapias, en referencia al descubrimiento de nuevas moléculas con capacidad antioncogénica. Dentro de este apartado actualmente ocupan un lugar prominente los inhibidores de tirosina-cinasa (ITC).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Vías metabólicas en cáncer de tiroides</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el cáncer de tiroides, los genes mutados condicionan funcionamientos aberrantes de diversas tirosina-cinasas con una sobreexpresión de las mismas y de sus receptores, así como de factores de crecimiento de fibroblastos, de endotelio vascular, derivados de plaquetas, epidérmico y otros. También se han descrito reagrupamientos de genes que resultan en la expresión de proteínas quiméricas que afectan al dominio tirosina-cinasa de <span class="elsevierStyleItalic">REarranged during Transfection</span> (RET, «reorganizado durante la transfección»). Es conocida la existencia de mutaciones en los genes de la vía <span class="elsevierStyleItalic">BRAF-RAF</span>, así como reordenamientos de RET/<span class="elsevierStyleItalic">Papillary Thyroid Carcinoma</span> (RET/PTC, «carcinoma papilar de tiroides»). Ambos procesos, unidos al aumento de actividad de la vía de las <span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase</span>, conducen a la sobrerregulación de las células tumorales y a que se promuevan mecanismos de angiogénesis, proliferación y antiapoptóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. El porcentaje de estas mutaciones también varía ligeramente a medida que el CDT adquiere agresividad.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de vías metabólicas involucradas en el desarrollo de CDT ha permitido identificar la vía <span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase</span> de la cascada de las cinasas. Esta vía puede verse afectada en el CDT por mutaciones activadoras de los genes <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> o por reagrupamiento de RET/PTC. Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> suelen observarse en el cáncer pobremente diferenciado. En los CP se ha descrito la presencia de translocaciones que generan oncogenes RET/PTC o mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> hasta en el 70% de los casos. La mutación V600E de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> se ha asociado con CP más agresivos, mayor invasión vascular, extensión extratiroidea y estadios iniciales más avanzados al diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. También se ha relacionado las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con la pérdida de la capacidad para captar RAI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> se han observado tanto en el CF como en la variante folicular del CP. También se ha apuntado que su presencia puede conferir un peor pronóstico a largo plazo. Por último, todas las formas familiares de CM se generan en mutaciones activadoras de RET que se trasmiten por herencia autosómica dominante a través de la línea germinal.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Selección adecuada del paciente candidato a nuevas terapias</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente con cáncer de tiroides metastásico debe seguirse dinámicamente, valorando la evolución funcional y estructural de la enfermedad en el tiempo según la respuesta al tratamiento. La respuesta funcional se determina por la captación de RAI por parte de las lesiones y por el valor circulante de la tiroglobulina (Tg) en el CDT. En el CM los marcadores son la calcitonina (Ct) y el antígeno carcinoembrionario. La respuesta estructural viene determinada por el volumen o carga tumoral y su localización anatómica, información que aporta las pruebas de imagen: ecografía cervical, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RM). El tamaño de las lesiones macroscópicas se debe evaluar según los criterios <span class="elsevierStyleItalic">Response Evaluation Criteria In Solid Tumors</span> (RECIST)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El punto crítico para la selección del paciente con CDT candidato a nuevas terapias es la capacidad de las lesiones para responder a RAI. En ocasiones hay CDT con metástasis visibles tras la administración de RAI que no experimentan mejoría después de varios tratamientos. En otros casos las metástasis dejan de captar RAI, observándose una continua elevación de la concentración de Tg (discrepancia funcional). En estos pacientes, generalmente, se aprecia también un progreso en el volumen macroscópico de las lesiones. En ambas situaciones, la posibilidad de obtener curación con RAI es baja y el incremento de dosis puede aumentar los efectos adversos derivados del mismo, tales como segundas neoplasias sólidas o leucemias. Por esto, cuando un paciente con CDT se clasifica como refractario al RAI, no hay indicación para continuar dicho tratamiento y se debe considerar el abordaje con las nuevas terapias disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Evaluación del paciente candidato a nuevas terapias</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para valorar adecuadamente a estos pacientes se debe conocer tanto la extensión y localización de la enfermedad (por criterios RECIST) como la velocidad de progresión. Se aconseja disponer, además, de las pruebas de imagen habituales (TC o RM de cuello, tórax y abdomen) una gammagrafía ósea y una RM cerebral. Si es posible también es aconsejable disponer de una 18FDG-PET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, se suelen admitir a pacientes en los que se demuestra que la enfermedad ha progresado en un determinado periodo de tiempo (habitualmente los últimos 6 meses). En estos pacientes se señalan cuáles van a ser las lesiones <span class="elsevierStyleItalic">diana</span>. Estas generalmente son lesiones medibles con un diámetro mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm si TC helicoidal). La respuesta al fármaco se evidencia comparando reducciones con el tamaño inicial y valorando la concentración de los marcadores tumorales Tg o Ct<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Cómo enfocar al paciente con cáncer de tiroides avanzado</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Seguimiento del paciente refractario</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vigilancia activa es la clave para el manejo del paciente con cáncer de tiroides avanzado. El seguimiento debe incluir la realización de un perfil funcional (hormonas tiroideas y marcadores tumorales) y de las pruebas de imagen precisas (ecografía cervical, 18FDG-PET/TC, RM o TC) periódicamente. Generalmente las pruebas de imagen se suelen repetir cada 3-12 meses y la progresión tumoral se evalúa según los criterios RECIST. No obstante, los intervalos de estudio vienen dictados por el ritmo de progresión de la enfermedad. La evolución del paciente marcará la oportunidad de mantener una vigilancia expectante o iniciar tratamiento sistémico con ITC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Criterios para iniciar el tratamiento sistémico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ITC han permitido modificar la evolución de aquellos CDT refractarios al tratamiento con RAI, así como de los CM en fases avanzadas. Estas terapias solo deberían indicarse en pacientes con progresión tumoral evidente o con presencia de síntomas debidos al tamaño del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los pacientes con carga tumoral escasa (pocas lesiones, metástasis infracentimétricas, etc.), o sin evidencia de progresión deben mantenerse dentro de una vigilancia activa. Por tanto, en el paciente estable cuyas lesiones no suponen un riesgo evidente vital, debe esperarse antes de iniciar tratamiento sistémico con ITC.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de observar progresión tumoral, los pacientes candidatos a tratamiento con ITC deberían reunir las siguientes características:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">persistente y refractaria a la ablación</span> con RAI (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">metastásica</span> múltiple (macrometástasis con diámetro<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm) con <span class="elsevierStyleItalic">crecimiento</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20% de diámetro en los últimos 12 meses, objetivada por una prueba de imagen, o enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">sintomática</span> que no puede controlarse con cirugía o radioterapia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Buen estado general</span> (definido como <span class="elsevierStyleItalic">Eastern Cooperative Oncology Group</span> (ECOG)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ausencia de contraindicaciones específicas</span> asociadas a cada ITC (v.g: hipertensión [HTA] mal controlada, enfermedad isquémica en últimos 6 meses, sangrados recientes, fístulas activas, etc.).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Adherencia al tratamiento</span> prescrito y posibilidad de seguimiento clínico estrecho en unidades que dispongan de medios y profesionales adecuados.</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, es oportuno disponer del perfil molecular de los tumores de los pacientes que van a ser tratados, lo que ayudará a definir convenientemente y de modo homogéneo el tratamiento sistémico más adecuado, personalizando la selección del fármaco. En la medida de lo posible será oportuno adecuar la molécula terapéutica a las mutaciones que se hayan descubierto en el tumor y este criterio deberá prevalecer sobre el histológico.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Evaluación clínica previa al inicio del tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una historia clínica detallada, evaluar y excluir la existencia de sangrados activos, cirugía mayor, fístulas y trastornos cardiovasculares (cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular) en los últimos 6 meses. Deben revisarse las posibles contraindicaciones previas al inicio del tratamiento: hipertensión o insuficiencia cardíaca no controlada, insuficiencia renal crónica, alteraciones del ritmo cardíaco o historia de bradiarritmias previas, insuficiencia hepática, hipertransaminasemia o hiperbilirrubinemia. Asimismo, debe evaluarse el estado funcional del paciente mediante escalas validadas (ECOG<span class="elsevierStyleItalic">).</span> A continuación, debe realizarse una exploración física que incluya peso, talla, presión arterial, prestando especial atención a frecuencia cardíaca, auscultación cardíaca y pulmonar y examen completo de piel y faneras.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe solicitarse hemograma completo, bioquímica plasmática general (glucosa, urea, creatinina, electrólitos, transaminasas, metabolismo fosfocálcico) y urinaria (proteinuria reciente), estudio de coagulación y determinaciones hormonales: TSH, tiroxina libre (T4 libre), triiodotironina libre (T3 libre), vitamina D, Tg, anticuerpos anti-Tg, Ct, antígeno carcinoembrionario. También se debe disponer de un electrocardiograma (ECG) de inicio y estudio ecocardiográfico si existe alteración del mismo.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debe considerarse la terapia con ITC en aquellos pacientes con alto riesgo para el desarrollo de efectos adversos asociados con el tratamiento o con pobre estado funcional previo al tratamiento</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa en el paciente con cáncer de tiroides avanzado</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son ya numerosos los ITC que se han empleado en el cáncer de tiroides y 4 de ellos han superado la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de los ensayos clínicos y han sido aprobados para el tratamiento del CDT y del CM tanto por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) como la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA). El sorafenib y el lenvatinib han recibido la aprobación para su uso en CDT, mientras que el cabozantinib y el vandetanib lo están en el CM. Sin embargo, no existe en la actualidad una recomendación clara respecto a qué fármaco concreto debe emplearse. Se ha visto que estos fármacos son generalmente parcialmente selectivos, capaces de inhibir múltiples cinasas y a menudo actúan en varias vías de señalización. Debido a la similitud estructural existente entre las cinasas que activan la vía RET y factores de crecimiento de endotelio vascular, muchas moléculas son capaces de inhibir ambas vías. Por todo ello, la decisión de iniciar un tratamiento sistémico o de incluir a un paciente en un ensayo clínico debe basarse en varios parámetros como la carga tumoral, la progresión de la enfermedad, los síntomas existentes o el riesgo de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se ofrece un resumen de los principales ITC existentes.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los ITC han logrado, en mayor o menor medida, efecto antitumoral. En la mayoría de los casos logran <span class="elsevierStyleItalic">estabilizar la enfermedad</span> durante un tiempo o <span class="elsevierStyleItalic">respuestas parciales</span>. Las <span class="elsevierStyleItalic">respuestas completas</span> son anecdóticas al ser fármacos de acción fundamentalmente tumorostática (y en menor medida tumoricida). En muchos casos se consiguen <span class="elsevierStyleItalic">supervivencias libres de enfermedad</span>, aunque hasta la fecha no han logrado un aumento evidente de la <span class="elsevierStyleItalic">supervivencia total</span> de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Monitorización clínica del paciente en tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes en tratamiento con ITC deben ser evaluados de forma periódica con una frecuencia inicial semanal y posteriormente mensuales. Debe realizarse una completa anamnesis y exploración física y se incluirá la determinación de valores analíticos (hemograma, función tiroidea, marcadores tumorales, bioquímica general, hepática y función renal), ajustando la dosis de levotiroxina según necesidades. En el seguimiento mediante ECG debe prestarse especial atención al intervalo QT y conviene realizar un ecocardiograma si existe sospecha de fallo cardíaco o alteraciones en el ECG.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de imagen (TC, RM, 18FDG-PET/TC y gammagrafía ósea) deben realizarse cada 2-3 meses, con visualización de región cervical, torácica y abdominal para valorar respuesta al tratamiento mediante criterios RECIST.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de las revisiones posteriores viene marcada por la respuesta obtenida. Los plazos pueden espaciarse en los casos en los que se obtenga una respuesta satisfactoria. Es importante destacar que algunos pacientes tendrán respuestas mixtas: respuestas parciales en ciertas lesiones metastásicas, mientras que otras progresarán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En la actualidad aún no está definido cómo actuar, evaluar y tratar estos casos.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Evaluación de efectos secundarios y toxicidad del tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios derivados del tratamiento con ITC son frecuentes, por lo que es preferible tratar a estos pacientes en centros de referencia que dispongan de equipos multidisciplinares con medios y profesionales de diferentes especialidades médicas. Los efectos secundarios más frecuentes son HTA, lesiones cutáneas, diarrea, anorexia, astenia, neutropenia e hipertransaminasemia.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los efectos secundarios cardiovasculares, la <span class="elsevierStyleItalic">HTA</span> es el efecto más frecuente con una prevalencia próxima al 25% de los pacientes tratados. Los <span class="elsevierStyleItalic">cambios en el ECG</span> incluyen el incremento del intervalo QT, síndrome de <span class="elsevierStyleItalic">Torsade de Pointes</span> o muerte súbita. Es preciso obtener un ECG antes del inicio del tratamiento y con posterioridad al mismo, especialmente en pacientes tratados con vandetanib. La historia previa de bradiarritmias, insuficiencia cardíaca o síndrome QT largo contraindica su administración. La <span class="elsevierStyleItalic">insuficiencia cardíaca</span> se ha asociado al tratamiento con sunitinib, por lo que se recomienda la monitorización ecocardiográfica previa al tratamiento. Por último, la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">efectos embólicos arteriales</span> se ha asociado al tratamiento con sorafenib y sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios dermatológicos son frecuentes y múltiples, siendo de especial relevancia el <span class="elsevierStyleItalic">síndrome manos-pies</span>, con aparición de forma aguda en las 2-4 primeras semanas de tratamiento. Son lesiones tipo eritema y edema en las partes acras. Las lesiones pueden progresar a ampollas, necrosis, o áreas descamativas, con pérdida de la epidermis de las manos y pies. Puede afectar hasta al 30% de los tratados con ITC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, precisando tratamientos tópicos locales con emolientes.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los efectos hematológicos, la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">pancitopenias</span> se observa en el 20-30% de los casos, por lo que es necesario disponer de un hemograma antes del inicio del tratamiento. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con radioterapia tienen mayor riesgo de depresión medular. Se han descrito casos de fenómenos trombóticos y hemorragias (en ocasiones mortales) con todos los ITC, estando contraindicados en pacientes con heridas quirúrgicas activas, historia de hemorragias digestivas, cerebrales o hemoptisis no controladas, pacientes anticoagulados, con antecedente de sangrado o sangrados mayores, acontecidos en los últimos 6 meses. Es preciso suspender los ITC 7 días antes de cualquier intervención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen efectos metabólicos y hormonales, con <span class="elsevierStyleItalic">alteraciones del metabolismo de la glucosa</span> (reducciones de los valores de glucemia plasmática en pacientes diabéticos tipo 2), <span class="elsevierStyleItalic">alteraciones del metabolismo del calcio</span>, con episodios de hipocalcemia en un 10% de los pacientes tratados previamente con suplementos de calcio y vitamina D, y <span class="elsevierStyleItalic">alteraciones de la función tiroidea</span>, con un incremento de necesidades de levotiroxina y ocasionalmente, aparición de tirotoxicosis en pacientes tratados con sunitinib por probable inducción de tiroiditis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">hepatotoxicidad</span> se ha observado especialmente con sunitinib y pazopanib, presentando hipertransaminasemia que obliga a determinación enzimática periódica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por último, dentro de las alteraciones renales existentes, todos los ITC pueden originar <span class="elsevierStyleItalic">proteinuria</span>, por lo que se precisa realizar controles rutinarios de función renal y análisis de orina, siendo más frecuente su aparición en aquellos que reciben pazopanib y lenvatinib. La presencia de un <span class="elsevierStyleItalic">síndrome nefrótico</span> obliga a la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de dichos efectos adversos suele manejarse inicialmente reduciendo la dosis del fármaco. En general los efectos secundarios son subsidiarios de tratamientos convencionales. Los efectos adversos no hematológicos grado 1 y 2, si se manejan adecuadamente (terapia antihipertensiva, tratamientos tópicos dermatológicos, etc.), permiten mantener el tratamiento con ITC. Si no se dispusiese del tratamiento correcto o no fuese tolerado por el paciente, sería preciso reducir la dosis (aproximadamente un 50% de la dosis inicial) e incluso, si persistiesen, suspender el ITC. Los efectos adversos no hematológicos grado 3, exceptuando aquellos fácilmente manejables (diarrea, etc.) requieren la suspensión temporal del ITC, y reintroducirlos posteriormente a mitad de la dosis habitual. Si al reintroducir el fármaco a menor dosis se objetivara una recidiva del efecto secundario, se procedería a la suspensión definitiva. Los efectos adversos no hematológicos grado 4, al ser potencialmente letales, precisan de la retirada definitiva del tratamiento con ITC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos hematológicos de grado 1 y 2 no hace necesario que se modifique el tratamiento, sin embargo en el caso de aparecer neutropenias y trombopenias de grados 3 y 4 o anemias de grado 4 obligarán a suspender el tratamiento y valorar posibles causas secundarias (mielodisplasias), en especial si existen antecedentes de RAI a altas dosis o radioterapia previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Actuación ante aparición de resistencias a los inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras una respuesta inicial favorable pueden adquirirse resistencias a los ITC, lo que supone una nueva progresión tumoral en muchos casos. Se conoce poco de las causas de estas resistencias. Se distinguen 2 tipos: la <span class="elsevierStyleItalic">primaria</span>, que existe desde el inicio del tratamiento, y la <span class="elsevierStyleItalic">secundaria</span>, que tiene lugar después del tratamiento debido a la activación de rutas activadoras compensadoras que evitan el bloqueo farmacológico existente. Se especula que la heterogeneidad genética existente en muchos CDT/CM supone que determinadas alteraciones genéticas existan solo en una fracción subclonal de las células tumorales. Este hecho, junto a la presencia de efectos secundarios que obligan a la suspensión del tratamiento, lleva a considerar las características de los fármacos de segunda línea, siendo muchas veces una acción fundamentalmente paliativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamientos de segunda línea con inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no está bien definida la estrategia óptima del uso de los ITC en forma secuencial o simultánea. En general, aquellos pacientes que no han respondido o tolerado y a los que se les ha añadido un nuevo ITC presentan peores resultados que los obtenidos en primera línea de tratamiento. Antes del uso de ITC en segunda línea, debe analizarse la causa del fracaso en la terapia inicial. Si el fracaso se atribuye a la toxicidad, el perfil de efectos secundarios del nuevo ITC deberá ser distinto del ITC inicial. Si la causa ha sido la progresión tumoral, el perfil de diana molecular del nuevo ITC deberá ser diferente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Por lo tanto, es improbable que un único ITC logre una acción curativa. Para poder extraer conclusiones validas es fundamental que los pacientes candidatos a tratamientos de segunda o tercera línea sean incluidos en ensayos clínicos.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Consideraciones especiales en el tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con neoplasias de tiroides avanzadas, ya sea CDT refractarios o CM metastásicos, deben ser seguidos en el contexto de un equipo multidisciplinar. Se debe ponderar cuidadosamente el momento de iniciar el tratamiento con estas sustancias ya que los efectos secundarios son importantes y ensombrecen la calidad de vida de los pacientes sin que hasta la fecha hayan demostrado que prolonguen la supervivencia. Por ello, se debe comprobar que el paciente reúne los criterios de inclusión y seleccionar cuidadosamente los posibles candidatos entre aquellos pacientes con enfermedad avanzada y progresiva en los que el beneficio del tratamiento supere el deterioro que produce. Los resultados obtenidos hasta la fecha no demuestran que ningún fármaco en particular sea notablemente superior sobre los demás y las esperanzas son más poderosas que las realidades. Por ello en muchas ocasiones la elección del compuesto dependerá de varios factores como la situación del paciente, el acceso que se tenga a ensayos clínicos, o la posibilidad de solicitar el empleo de ITC dentro de la modalidad de <span class="elsevierStyleItalic">uso compasivo</span>. Para pacientes con pocas lesiones metastásicas, o que siguen un curso clínico indolente, lo prudente será ofrecer otras opciones terapéuticas.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">JCG ha participado como consejero para AstraZeneca, Bayer Healthcare y Genzyme, y ha recibido honorarios de Genzyme y Merck.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PLM declara no presentar conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Vías metabólicas en cáncer de tiroides" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Selección adecuada del paciente candidato a nuevas terapias" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Evaluación del paciente candidato a nuevas terapias" ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Cómo enfocar al paciente con cáncer de tiroides avanzado" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Seguimiento del paciente refractario" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Criterios para iniciar el tratamiento sistémico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Evaluación clínica previa al inicio del tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa en el paciente con cáncer de tiroides avanzado" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Monitorización clínica del paciente en tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Evaluación de efectos secundarios y toxicidad del tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Actuación ante aparición de resistencias a los inhibidores de tirosina-cinasa" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Tratamientos de segunda línea con inhibidores de tirosina-cinasa" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Consideraciones especiales en el tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasa" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-10-01" "fechaAceptado" => "2015-11-11" "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2817 "Ancho" => 1641 "Tamanyo" => 267472 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se define al paciente refractario a RAI como aquel que cumple alguna de las siguientes situaciones: A) Lesiones metastásicas que no capta RAI en el tratamiento inicial. B) El RAI se concentra en algunas lesiones, pero no en otras. C) Las lesiones pierden la capacidad para concentrar RAI después de una evidencia previa de enfermedad yodoávida. D) Lesiones que progresan en el último año a pesar de concentrar RAI. RAI: yodo radioactivo.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Categoría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lesiones diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lesiones no-diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Respuesta completa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Las lesiones diana han desaparecido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La desaparición de todas las lesiones y la normalización de los marcadores tumorales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Respuesta parcial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución de por lo menos el 30% de la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad estable (respuesta incompleta) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No se observa una disminución suficiente para ser respuesta parcial, ni un aumento para ser enfermedad progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La persistencia de una o más lesiones no-diana y/o el mantenimiento de la concentración de los marcadores tumorales por encima de las cifras normales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento de por lo menos el 20% de la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La aparición de una o más lesiones nuevas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1006914.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios de evaluación de las lesiones</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CDT: cáncer diferenciado de tiroides; CM: cáncer medular; EGF: factor crecimiento epidérmico; HTA: hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardíaca; PDGF-Rß: receptor beta del factor crecimiento derivado de plaquetas; RET: <span class="elsevierStyleItalic">REarranged during Transfection</span> («reorganizado durante la transfección»); RET/PTC: <span class="elsevierStyleItalic">REarranged during Transfection/Papillary Thyroid Carcinoma</span> («reorganizado durante la transfección/carcinoma papilar de tiroides»); VEGF-R: receptor de factor crecimiento endotelio vascular.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compuesto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Posología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Axitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inlyta<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 1, 2 y 3, PDGF-Rß, c-Kit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HTA, IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cabozantinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cometriq<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 1 y 2, PDGF-Rß, RET, c-Kit, c-MET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diarrea, HTA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lenvatinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lenvima<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 1, 2 y 3, RET, c-KIT, PDGF-Rß \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HTA, proteinuria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pazopanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Votrient<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 1, 2 y 3, c-Kit, PDGF-R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cutáneos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Selumetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MEK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dermatológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nexavar<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 1, 2 y 3, RET/PTC, BRAF, PDGF-Rß, c-KIT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dermatológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sunitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sutent<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 2, RET/PET, c-Kit, PDGF-Rß \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vandetanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Caprelsa<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Zactima<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VEGF-R 2 y 3, RET, EGF-R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Arritmias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vemurafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zelboraf<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BRAF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CDT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1006912.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los Inhibidores de la tirosina-cinasa</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">iv: intravenosos; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anorexia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pérdida de apetito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución de la ingesta oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Precisa nutrición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sangrado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Leve; no precisa intervención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Precisa intervención \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Transfusión o hemosPASia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diarrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 deposiciones/día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4-6 deposiciones/día; precisa fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 deposiciones/día; fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h; hospitalización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Boca seca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sintomático sin causar alteración de la dieta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sintomático precisando aumento de líquidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síntomas que impiden comer adecuadamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Disfagia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede comer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No puede comer; fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Astenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Leve \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Moderada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Severa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Postración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fiebre/rigor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38-39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39,1-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C° \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síndrome mano-pie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No interfiere con actividades diarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Interfiere con actividades diarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Úlcera, descamación, dolor severo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome Steven-Johnson \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipertensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS 120-139<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o PAD 80-89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS 140-160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o PAD 90-99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o PAD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital (p. ej., crisis hipertensiva) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mucositis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eritema de mucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ulceración parcheada de la mucosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ulceración extensa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Necrosis tisular; soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Náuseas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pérdida de apetito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminución de la ingesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Precisa nutrición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rash \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Máculo-papular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rash en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% cuerpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rash en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% cuerpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dermatitis exfoliativa o ulcerativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dolor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Leve \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Moderado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Severo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insoportable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vómitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Un episodio/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-5 episodios/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h; fluidos iv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Debilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Leve \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Con ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Soporte vital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pérdida de peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5-10% del peso basal; intervención no indicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-20% del basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20% del basal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipertransaminasemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento 1-3 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento 3-8 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperbilirrubinemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento 1,5-2 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento 2-3 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 valor normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1006913.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos adversos de los inhibidores de la tirosina-cinasa</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Morbidity and mortality in folicular thyroid cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L.J. 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