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Las variaciones genéticas en la capacidad de metabolización de fármacos son uno de los principales factores en las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo genético se define como un carácter monogénico o mendeliano que se encuentra en la población al menos en dos fenotipos y dos genotipos, de los que el más raro tiene una frecuencia mayor del 1% para excluir variantes genéticas raras<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el genoma humano, hay un gran número de genes polimórficos y muchos de ellos codifican enzimas que metabolizan fármacos. Estas enzimas, además de participar en la metabolización de fármacos, pueden metabolizar distintos agentes xenobióticos, incluyendo los carcinógenos<span class="elsevierStyleSup">2,4-6</span>. Entre ellas, las más conocidas son varias isoenzimas del sistema oxidativo microsomal P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6), las arilamina-N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2), dos enzimas citosólicas que intervienen en reacciones de conjugación<span class="elsevierStyleSup">2,4</span> y la superfamilia de glutatión-S-transferasas (GST), si bien estas enzimas tienen su máxima actividad en el hígado, también están presentes en otros tejidos<span class="elsevierStyleSup">2,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque estos polimorfismos son independientes entre sí, tienen bases genéticas similares, de modo que, en la mayoría de ellos, el alelo dominante (<span class="elsevierStyleItalic">wild-type</span> o wt) es portador del código genético correcto y es capaz de inducir la síntesis del producto enzimático final. Los polimorfismos generados por mutaciones en los genes codificadores de estas enzimas causan alteraciones en la expresión o la actividad de ellas mediante múltiples mecanismos moleculares<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Los más frecuentes son la presencia de polimorfismos de una sola base, que pueden tener lugar de forma aislada (por ejemplo, CYP2C19) o combinada (por ejemplo, NAT2) y la pérdida del gen completo (por ejemplo CYP2D6). Los metabolizadores rápidos o «extensivos» (EM) pueden ser homocigotos o heterocigotos para el alelo dominante, mientras que los metabolizadores lentos, «defectuosos» o «pobres» (PM) son homocigotos obligados para el alelo recesivo<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los métodos para determinar los distintos fenotipos se basan en estudios farmacocinéticos o en la administración de un sustrato y la medida de su «cociente metabólico» en plasma y/u orina. Sin embargo, los estudios fenotípicos no permiten distinguir entre EM homocigotos o heterocigotos. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa y los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción permiten clasificar genéticamente a un individuo como EM homocigotos o heterocigoto para el alelo funcionante o como PM para distintos polimorfismos<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de estos polimorfismos genéticos tiene varias implicaciones clínicas. La diferencia en la capacidad de metabolización de diversos fármacos supone que, en general, los PM tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos a un fármaco utilizado a dosis habituales, a menos que haya rutas metabólicas alternativas. Por otra parte, en los últimos años se han realizado muchos estudios en los que se intenta buscar la relación entre estos polimorfismos y el riesgo para desarrollar diversas enfermedades. Las más estudiadas han sido las neoplasias, dado que, como se comentó previamente, diversos agentes carcinógenos son metabolizados por enzimas polimórficas. En el área de la neurología, se han realizado estudios en distintas enfermedades en las que teóricamente puede haber implicación de agentes ambientales metabolizados por estas enzimas. En este sentido, se ha tratado de establecer la contribución de algunos polimorfismos genéticos a la patogenia de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (para revisión, véase las citas 2 y 4), esclerosis múltiple<span class="elsevierStyleSup">7,8</span> y temblor esencial<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Polimorfismo CYP2C19: aspectos generales</span></p><p class="elsevierStylePara">El citocromo P450 CYP2C19 media, como otros CYP, en las reacciones de oxidación que constituyen la fase I de las vías polimórficas del metabolismo de xenobióticos en humanos<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Esta isoenzima interviene en el metabolismo de gran número de fármacos, como el antiepiléptico mefenitoína, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol), diversos antidepresivos, ansiolíticos, el agente antipalúdico proguanil y el propranolol<span class="elsevierStyleSup">14-17</span>. La mayoría de estudios fenotípicos se ha realizado utilizando la S-mefenitoína como sustrato, aunque el omeprazol<span class="elsevierStyleSup">18,19</span> y el proguanil<span class="elsevierStyleSup">20</span> también ha demostrado utilidad para el estudio del polimorfismo CYP2C19.</p><p class="elsevierStylePara">El gen que codifica la síntesis del citocromo CYP2C19 se ha localizado en el cromosoma 10. Según De Morais et al<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>, el principal defecto que es la causa del fenotipo PM en el 75-83% de blancos y japoneses era una mutación del exón 5 del CYP2C19. La variante alélica asociada más frecuentemente al fenotipo PM, que fue la primera que se describió, es la CYP2C19*2 (m1), si bien la CYP2C19*3 (m2) también contribuye en algunas poblaciones. En la población china, se ha descrito la mutación CYP2C19*4<span class="elsevierStyleSup">23</span> como rara y, posteriormente, hasta un total de 16 variantes alélicas y algunos subtipos de variantes, muchas de las que se asocian a una disminución en la capacidad de metabolizar sustratos de la enzima (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">5,16,24</span>. Además, se ha descrito una relación muy estrecha entre los polimorfismos CYP2C19 y CYP2C18 en japoneses y blancos<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>, de modo que hay un desequilibrio de ligamiento entre las mutaciones más frecuentes de ambos genes.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n18-13088772tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo CYP2C19 presenta una gran variabilidad interindividual e interétnica, y se ha descrito frecuencias de PM que oscilan entre el 3-5% en blancos y el 13-23% en asiáticos (tabla 2). En el caso concreto de la población española, el porcentaje de PM de acuerdo con un estudio genotípico fue del 1,3%<span class="elsevierStyleSup">69</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n18-13088772tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n18-13088772tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La variabilidad interindividual en la cinética de los sustratos del CYP2C19 después de administrar dosis orales de estos es mayor en los fenotipos EM que en los adultos sanos no fenotipados (el 60% frente al 43% para aclaramientos y el 54% frente al 45% para concentraciones máximas)<span class="elsevierStyleSup">13</span>. El género no parece influir en los resultados de los estudios fenotípicos de CYP2C19, sin embargo se ha descrito una correlación negativa significativa entre la edad y el cociente metabólico para la S-mefenitoína<span class="elsevierStyleSup">70</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Efecto del polimorfismo CYP2C19 en el metabolismo de fármacos</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la bomba de protones</span></p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores han descrito que el polimorfismo CYP2C19 parece influir en el área bajo la curva de concentración plasmática de los IBP, que es 5-12 veces mayor en PM que en EM<span class="elsevierStyleSup">71</span>. El principal parámetro de eficacia de los IBP, que es la capacidad de disminuir el pH intragástrico (de la que depende finalmente la capacidad de eliminar del <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span>), se correlaciona con el área bajo la curva de estos fármacos. En este sentido, se ha descrito que la eliminación de <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> es mayor en PM que en EM<span class="elsevierStyleSup">71</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En microsomas hepáticos humanos se ha demostrado que la mayoría de los IBP (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol) tiene un efecto inhibidor sobre el CYP2C19, en el que el mayor es para el lansoprazol y el menor, para el rabeprazol<span class="elsevierStyleSup">72,73</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado diversos estudios con respecto al posible efecto del polimorfismo CYP2C19 y su interacción con los IBP, con resultados controvertidos. Algunos autores piensan que la efectividad de los IBP depende del estado genotípico y otros, que no hay relación. En muchos estudios se analiza no sólo la eficacia del IBP, sino la de tratamientos duales o triples en las que se combina un IBP con 1 o 2 antibióticos (generalmente claritromicina y/o amoxicilina). La interacción parece depender del tipo de IBP, de modo que, aunque parece generalmente aceptada la influencia del genotipo CYP2C19 sobre la eficacia del omeprazol<span class="elsevierStyleSup">74-89</span>, parece menos clara la influencia sobre otros IBP. Algunos han descrito la influencia del genotipo CYP2C19 sobre la eficacia y/o farmacocinética del rabeprazol<span class="elsevierStyleSup">90-95</span>, el lansoprazol<span class="elsevierStyleSup">92-94,96-107</span> o el esomeprazol<span class="elsevierStyleSup">108</span>. Otros no han encontrado la influencia del genotipo CYP2C19 en la eficacia del omeprazol<span class="elsevierStyleSup">109</span>, rabeprazol solo o utilizado en triple tratamiento con amoxicilina y claritromicina<span class="elsevierStyleSup">99,110-112</span>, de la asociación de rabeprazol-omeprazol<span class="elsevierStyleSup">113-118</span> o del lansoprazol<span class="elsevierStyleSup">119</span>. Hu et al<span class="elsevierStyleSup">120</span> han descrito en individuos chinos de etnia Han la influencia del genotipo CYP2C19 en la farmacocinética del rabeprazol, pero no en la disminución del pH intragástrico. Recientemente, se ha descrito que la asociación de la famotidina a la combinación con lansoprazol-claritromicina-amoxicilina consigue aumentar la erradicación de <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> en EM homocigotos a valores similares a los de los EM heterocigotos, pero no consigue los valores de curación alcanzados en PM<span class="elsevierStyleSup">106</span>. Sin embargo, la claritromicina parece aumentar la biodisponibilidad de lansoprazol de manera similar en los distintos genotipos<span class="elsevierStyleSup">107</span>. El polimorfismo CYP2C19 no pareció influir en la aparición de efectos secundarios visuales relacionados con el omeprazol<span class="elsevierStyleSup">121</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La importancia práctica que se desprende de estos estudios es que se puede prever la eficacia de los tratamientos erradicadores distintos de la infección por <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> y, por tanto, el papel en la curación de las úlceras gástricas o duodenales positivas para esta bacteria. Algunos autores postulan la posibilidad de hacer una determinación del estado de PM o EM del individuo antes de someterle a uno u otro tratamiento, lo que teóricamente supondría un gran ahorro a la hora de determinar la indicación de la prescripción de los distintos tratamientos en función de su eficacia esperable, y así mejorar la relación coste-beneficio<span class="elsevierStyleSup">122,123</span>. Obviamente, este razonamiento podría aplicarse a otros fármacos, tanto por lo que respecta a la eficacia como al posible desarrollo de efectos secundarios.</p><p class="elsevierStylePara">Además, los IBP pueden modificar la farmacocinética y el metabolismo de algunos fármacos de manera distinta en individuos con mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP2C19</span>. Por ejemplo, el lansoprazol y el rabeprazol aumentan mucho más la biodisponibilidad del tacrolimus en PM<span class="elsevierStyleSup">124,125</span>, y el omeprazol tiene un efecto inhibidor sobre el metabolismo del antidepresivo moclobemida mucho mayor en EM<span class="elsevierStyleSup">126</span> y disminuye los valores plasmáticos de la vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span> más en heterocigotos que en homocigotos para el alelo dominante<span class="elsevierStyleSup">127</span>. Sin embargo, el efecto del lansoprazol sobre la farmacocinética de la teofilina no parece ser diferente en PM y en EM<span class="elsevierStyleSup">128</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, el polimorfismo de la interleucina 1-beta parece influir en el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la tasa de curación con el triple tratamiento en la infección por <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span><span class="elsevierStyleSup">129-131</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Antidepresivos, ansiolíticos y agentes depresores y estimulantes del sistema nervioso central</p><p class="elsevierStylePara">Kirchheiner et al<span class="elsevierStyleSup">132</span> realizaron un estudio farmacodinámico con distintos antidepresivos, en el que recomiendan una reducción del 50% de la dosis en el caso de los tricíclicos en PM para los sustratos de CYP2D6 y CYP2C19, y precisan ajustes de dosis inferiores en el caso de los inhibidores de la recaptación de la serotonina.</p><p class="elsevierStylePara">En varios estudios también se ha demostrado la influencia del polimorfismo CYP2C19 sobre la farmacocinética y/o el metabolismo de diversos antidepresivos, tanto del grupo de los tricíclicos, como la amitriptilina<span class="elsevierStyleSup">133</span>, la imipramina<span class="elsevierStyleSup">134</span>, la trimipramina<span class="elsevierStyleSup">135</span> y la doxepina<span class="elsevierStyleSup">136</span>, así como también de inhibidores de la recaptación de la serotonina selectivos y no selectivos, incluyendo la fluoxetina<span class="elsevierStyleSup">137,138</span>, la sertralina<span class="elsevierStyleSup">139,140</span>, el citalopram<span class="elsevierStyleSup">141</span>, el escitalopram<span class="elsevierStyleSup">142</span> y la venlafaxina<span class="elsevierStyleSup">143</span>. En general, los PM tienen una mayor biodisponibilidad para estos fármacos. Hay dos estudios con resultados contrapuestos con respecto a la fluvoxamina: según uno de ellos, los PM tendrían menor biodisponibilidad<span class="elsevierStyleSup">144</span> y, según el otro, el polimorfismo CYP2C19 no influiría en este parámetro<span class="elsevierStyleSup">145</span>. Recientemente, Steimer et al<span class="elsevierStyleSup">146,147</span> no han encontrado influencia clara del polimorfismo CYP2C19 sobre las concentraciones de amitriptilina y nortriptilina, si bien sí parece contribuir, en menor grado que el polimorfismo CYP2D6, en el riesgo para efectos secundarios del primero.</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo CYP2C19 también influye en el mismo sentido sobre la biodisponibilidad de las benzodiazepinas, como el diazepam<span class="elsevierStyleSup">148,149</span>, el clobazam<span class="elsevierStyleSup">150-152</span> y el quazepam<span class="elsevierStyleSup">153</span>, y en la transformación de carisoprodol a meprobamato<span class="elsevierStyleSup">154,155</span>. No parece, sin embargo, contribuir al metabolismo del depresor del sistema nervioso central (SNC) metacualona<span class="elsevierStyleSup">156</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ramírez et al<span class="elsevierStyleSup">157</span> describieron que el CYP2C19 contribuía, aunque en menor grado que el CYP2B6 y CYP3A4, a la N-demetilación de la meperidina a normeperidina, un potente estimulante del SNC, en microsomas hepáticos.</p><p class="elsevierStylePara">Antiepilépticos</p><p class="elsevierStylePara">La fenitoína parece ser parcialmente metabolizada por el CYP2C19, aunque el CYP2C9 tiene un papel más importante. En algunos pacientes con mutaciones de este gen, se ha descrito la intoxicación por fenitoína<span class="elsevierStyleSup">158,159</span>. En un estudio de Kerb et al<span class="elsevierStyleSup">160</span>, no se encontró que el CYP2C19 explicara la variabilidad individual de las concentraciones plasmáticos de este fármaco; sin embargo, Mamiya et al<span class="elsevierStyleSup">161</span> observaron que, aunque en menor grado que el CYP2C9, el CYP2C19 influía en la capacidad de hidroxilación de la fenitoína en japoneses, y otros autores han descrito que la presencia de ciertas mutaciones en estos dos polimorfismos podría influir en la variabilidad farmacocinética, el metabolismo y/o las concentraciones plasmáticas de fenitoína también en japoneses<span class="elsevierStyleSup">162-165</span>. La capacidad de 4-hidroxilación de la fenitoína parece cosegregarse con el polimorfismo CYP2C19 que es la causa del metabolismo de la S-mefenitoína<span class="elsevierStyleSup">166</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El genotipo CYP2C19 sí tiene influencia en la actividad enzimática y en la inducibilidad de la enzima que causa el metabolismo de la S-mefenitoína, S-mefenitoína-hidroxilasa<span class="elsevierStyleSup">167</span>. Se ha descrito varias mutaciones del CYP2C19 que causan reducción del metabolismo de la S-mefenitoína<span class="elsevierStyleSup">168,169</span>, que en el caso concreto de la CYP2C19*8 llega a ser del 90%<span class="elsevierStyleSup">170</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los derivados barbitúricos (S)-(+)-N-3-benzilnirvanol y (R)-(-)-N-3-benzilfenobarbital son inhibidores muy potentes del CYP2C19<span class="elsevierStyleSup">171</span>. Mamiya et al<span class="elsevierStyleSup">172</span> describieron en la población japonesa que el aclaramiento de fenobarbital era un 18,8% menor en PM que en EM. Hadama et al<span class="elsevierStyleSup">173</span> mostraron una menor excreción urinaria del metabolito parahidroxifenobarbital en PM, pero el aclaramiento total y renal de fenobarbital fue similar en PM y EM, y el fenobarbital no pareció ejercer inducción enzimática sobre el CYP2C19. Kobayashi et al<span class="elsevierStyleSup">174</span> demostraron que los PM tenían un aclaramiento mucho menor y un área bajo la curva de concentración plasmática mucho mayor que los EM.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros fármacos</span></p><p class="elsevierStylePara">La capacidad de metabolización del antidiabético oral tolbutamida parece relacionarse con los polimorfismos CY2C19 y CYP2C9, tanto en pacientes japoneses como en blancos<span class="elsevierStyleSup">175</span>. En concreto, la mutación CYP2C19*8 reduce el metabolismo de este fármaco<span class="elsevierStyleSup">170</span>. No obstante, algunos estudios no han mostrado que el polimorfismo CYP2C19 influya sobre la farmacocinética de la tolbutamida<span class="elsevierStyleSup">176,177</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en microsomas de hígados humanos se ha demostrado la implicación de la hidroxilasa de la mefenitoína en la activación metabólica de los antimaláricos biguanidas<span class="elsevierStyleSup">178</span>. El genotipo CYP2C19 parece influir en la activación de la cloroguanida<span class="elsevierStyleSup">179</span> y en el aclaramiento del proguanil<span class="elsevierStyleSup">179-181</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo CYP2C19 parece intervenir también en el metabolismo y/o en la farmacocinética del propranolol<span class="elsevierStyleSup">182</span>, la talidomida<span class="elsevierStyleSup">183</span>, la ciclofosfamida<span class="elsevierStyleSup">184,185</span>, la selegilina<span class="elsevierStyleSup">186</span> y la anfetamina<span class="elsevierStyleSup">186</span>, y no parece influir en la farmacocinética de la nicergolina<span class="elsevierStyleSup">187</span> la warfarina<span class="elsevierStyleSup">188,189</span> ni en la transformación del losartán en su metabolito activo<span class="elsevierStyleSup">190</span>. El genotipo CYP2C19*2 parece influir en el riesgo de cardiotoxicidad de la terolidina<span class="elsevierStyleSup">191</span>. En microsomas humanos, se ha demostrado la participación del CYP2C19 en la transformación del antirretroviral nelfinavir a un metabolito activo, que es inhibida por omeprazol<span class="elsevierStyleSup">192</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, varios esteroides sexuales femeninos han demostrado ser potentes inhibidores del citocromo CYP2C19 en estudios realizados en microsomas hepáticos humanos, que interfieren en la hidroxilación del omeprazol<span class="elsevierStyleSup">193</span>. La troleandomicina es capaz de inhibir el CYP2C19, e interferir así en el metabolismo del omeprazol<span class="elsevierStyleSup">194</span> y el diltiazem e interferir en la farmacocinética del diazepam<span class="elsevierStyleSup">195</span>. La nicardipina ha mostrado también ser un potente inhibidor de la actividad del CYP2C19 en microsomas hepáticos<span class="elsevierStyleSup">196</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismo CYP2C19 y riesgo para diversas enfermedades</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Neoplasias</span></p><p class="elsevierStylePara">El posible papel del polimorfismo CYP2C19 en el riesgo de neoplasias no se ha estudiado con detalle suficiente. Se ha estudiado las variantes alélicas del CYP2C19 en relación con el riesgo de cáncer de próstata, vejiga, pulmón, hígado y esófago, estómago y colorrectal, y de leucemia.</p><p class="elsevierStylePara">Wadelius et al<span class="elsevierStyleSup">197</span>, en un estudio realizado en 850 individuos de poblaciones suecas y danesas, no encontraron asociación entre el alelo CYP2C19*2 y el cáncer de próstata.</p><p class="elsevierStylePara">Brockmoller et al<span class="elsevierStyleSup">198</span>, en un estudio con 374 casos y 373 controles, encontraron una asociación débil entre la presencia de variantes alélicas anormales de CYP2C19 y cáncer de vejiga.</p><p class="elsevierStylePara">Tsuneoka et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> realizaron un estudio en 14 pacientes japoneses con cáncer de pulmón e indicaron una asociación de los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 con el riesgo de desarrollarlo, y en el mismo estudio no encontraron la asociación de estos alelos con el carcinoma hepatocelular. Por el contrario, Chau et al<span class="elsevierStyleSup">199</span> estudiaron a 29 pacientes japoneses con carcinoma hepatocelular, y encontraron un aumento de riesgo en pacientes PM con mutaciones alélicas CYP2C19*2 y CYP2C19*3, especialmente si eran pacientes seropositivos para el virus de hepatitis C y con cirrosis.</p><p class="elsevierStylePara">Shi y Chen<span class="elsevierStyleSup">200</span> hicieron un estudio genotípico en una muestra amplia de pacientes con tipos de cáncer distintos y en controles japoneses, y se halló que los individuos PM tenían un aumento de riesgo para cáncer de pulmón, esófago y estómago y una disminución de presentar riesgo de cáncer de vejiga.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, se ha descrito una asociación débil entre la disminución de presentar riesgo de cáncer colorrectal y el hecho de ser portador de alelos CYP2C19*2<span class="elsevierStyleSup">201</span> y el aumento de presentar riesgo de los PM de desarrollar leucemia aguda<span class="elsevierStyleSup">202</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otras enfermedades</span></p><p class="elsevierStylePara">Kortunay et al<span class="elsevierStyleSup">203</span>, en un estudio fenotípico con S-mefenitoína, no encontraron asociación del polimorfismo CYP2C19 con el riesgo de presentar lupus eritematoso sistémico. Más recientemente, Takada et al<span class="elsevierStyleSup">204</span> encontraron una alta frecuencia de mutaciones alélicas CYP2C19*2 en pacientes con nefritis proliferativa lúpica, y demostraron que la presencia de esta mutación aumentaba el riesgo de desarrollar insuficiencia ovárica temprana en pacientes tratados con ciclofosfamida.</p><p class="elsevierStylePara">Richter-Hintz et al<span class="elsevierStyleSup">205</span> encontraron que el genotipo CYP2C19* 1/CYP2C19*2 se asociaba con un aumento de riesgo de desarrollar psoriasis tardía, mientras que era un factor «protector» para la artritis psoriásica. Asano et al<span class="elsevierStyleSup">206</span> no encontraron una relación clara del CYP2C19 con el riesgo para desarrollar osteonecrosis de cadera inducida por esteroides, aunque sugieren la posibilidad de que este polimorfismo sí influyera en el metabolismo de los glucocorticoides e, indirectamente, en el desarrollo de la osteonecrosis.</p><p class="elsevierStylePara">Yamada et al<span class="elsevierStyleSup">207</span>, después de estudiar a 54 pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar no relacionados entre sí y de realizar 56 controles, no encontraron relación del polimorfismo CYP2C19 con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.</p><p class="elsevierStylePara">Bachus et al<span class="elsevierStyleSup">208</span>, en un estudio con 150 pacientes y 373 controles, tampoco encontraron la relación de ese polimorfismo con el riesgo de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro grupo ha realizado recientemente un estudio, que incluyó a 200 pacientes y 300 controles sanos, en el que ha tratado de relacionar el genotipo CYP2C19 con el riesgo de temblor esencial<span class="elsevierStyleSup">69</span>. Este estudio se basó en las evidencias de que muchos pacientes con temblor esencial tienen mala tolerancia al tratamiento con primidona (de hecho, esto sucedió en el 48,2% de los pacientes tratados con este fármaco) y de que el CYP2C19 parece intervenir en el metabolismo de este fármaco<span class="elsevierStyleSup">209-211</span>. El hecho de ser portador del genotipo CYP2C19*1/CYP2C19*2 y de la variante alélica CYP2C19*2 se asoció a un aumento del riesgo de temblor esencial, pero no a la aparición de efectos adversos a la primidona.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Las implicaciones clínicas del polimorfismo genético CYP2C19, localizado en el cromosoma 10, incluyen tanto las derivadas de su papel en el metabolismo de diversos fármacos, como su posible contribución como factor de riesgo para algunas enfermedades.</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de PM es mucho mayor en asiáticos que en la raza blanca, y en estos últimos habitualmente oscila entre el 3 y el 5%. En el caso concreto de la población española, en el único estudio genotípico realizado hasta la fecha, es del 1,3%, y la de EM heterocigóticos es del 19,3%<span class="elsevierStyleSup">69</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El CYP2C19 interviene en el metabolismo de numerosos fármacos, incluyendo, entre otros, los IBP, varios antidepresivos, ansiolíticos y antiepilépticos. Este hecho influye tanto en la biodisponibilidad como en las pautas de dosificación y en la susceptibilidad para desarrollar efectos adversos de estos fármacos. Además, puede tener implicaciones farmacoeconómicas, ya que, por ejemplo, con fármacos de alto coste como los IBP, las dosis necesarias para conseguir el efecto farmacológico y clínico deseado pueden ser mucho más pequeñas en los PM.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el papel del polimorfismo CYP2C19 en el riesgo de desarrollar neoplasias no está bien establecido, estudios de series amplias sugieren asociación con algunos tipos<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La presencia de mutaciones alélicas CYP2C19*2 parece aumentar el riesgo de desarrollar nefritis proliferativa lúpica, insuficiencia ovárica temprana en pacientes tratados con ciclofosfamida<span class="elsevierStyleSup">204</span>, psoriasis tardía<span class="elsevierStyleSup">205</span> y temblor esencial<span class="elsevierStyleSup">69</span>.</p>" "pdfFichero" => "2v126n18a13088772pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223252" "palabras" => array:4 [ 0 => "Farmacogenética" 1 => "Polimorfismo" 2 => "CYP2C19" 3 => "Efectos secundarios" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223253" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pharmacogenetics" 1 => "Polymorphism" 2 => "CYP2C19" 3 => "Adverse effects" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "En el genoma humano, hay un gran número de genes polimórficos, y muchos de ellos codifican enzimas que metabolizan fármacos y agentes xenobióticos, incluyendo carcinógenos. 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This article reviews the following issues: a) frequency of presentation of the «poor metabolizer» genotype and/or phenotype for substrates of CYP2C19; b) role of CYP2C19 polymorphism on the metabolism of some drugs (mephenytoine and other antiepileptic drugs, proton pump inhibitors, several antidepressants and anxyolitics, the antimalaria aggent proguanyl, and propranolol, among others, use this metabolic pathway), and c) possible role of CYP2C19 polymorphism in the risk for development of neoplasia and other diseases (systemic lupus erythematosus, psoriasis, hip osteonecrosis, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, essential tremor)." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v126n18-13088772tab01.gif" "imagenAlto" => 420 "imagenAncho" => 1104 "imagenTamanyo" => 35098 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v126n18-13088772tab02.gif" "imagenAlto" => 1528 "imagenAncho" => 1111 "imagenTamanyo" => 164149 ] ] ] ] ] ] 2 => array:6 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v126n18-13088772tab03.gif" "imagenAlto" => 1059 "imagenAncho" => 1108 "imagenTamanyo" => 106693 ] ] ] ] ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:211 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The acetylator genes and drug response. 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