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La distribución por edad es bimodal. El primer pico ocurre en menores de 1 año (con una mayor incidencia durante el periodo neonatal), fruto de las diferencias fisiológicas de la hemostasia que, de acuerdo con la evidencia actual, parecen favorecer la tendencia protrombótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El segundo pico acontece en la adolescencia, relacionado con la maduración del sistema hemostático y la aparición de otros factores de riesgo como el tabaco, la obesidad, el embarazo y el tratamiento hormonal con estrógenos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Por último, a diferencia del adulto, hasta un 90% de los pacientes pediátricos presentan uno o más factores de riesgo. El más frecuente es el uso de catéteres venosos centrales en pacientes críticamente enfermos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios grupos de expertos internacionales han resumido las principales recomendaciones para el abordaje de la ETV en la edad pediátrica en diversas guías<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>. Las más recientes, las de la Asociación Americana de Hematología (ASH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> del año 2018, incluyen un abordaje diagnóstico y terapéutico en un total de 26 situaciones clínicas. De ellas, el panel de expertos solo otorga el nivel de recomendación en 4 de ellas, y lo hace con un nivel bajo de evidencia. Para el resto, el panel únicamente hace sugerencias con un nivel bajo o muy bajo de evidencia. Sin embargo, el grupo de expertos hizo un esfuerzo para identificar aquellos puntos en los que la investigación puede ayudar a mejorar el conocimiento en este campo, algo en lo que diversos grupos internacionales han trabajado en los últimos años.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, el subcomité dedicado a la trombosis y hemostasia pediátrica y neonatal ha motivado diversas iniciativas en esta línea. Una de las más relevantes, liderada por la Dra. van Ommen, consistió en la creación de una red internacional de trombosis pediátrica (<span class="elsevierStyleItalic">International Pediatric Thrombosis Network</span> [IPTN]) con los objetivos de desarrollar un registro que facilite la realización de estudios observacionales y crear una red de centros pediátricos con experiencia para realizar estudios prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El registro, en marcha desde hace varios años, y abierto a la participación de cualquier centro interesado, ya ha recogido información de más de 1.500 pacientes en todo el mundo.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hito importante ha sido la publicación del estudio Kids-DOTT, el primero aleatorizado que aporta información sobre la duración del tratamiento en ETV secundaria en el paciente pediátrico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Las guías del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Chest Physician</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y de la ASH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> recomendaban un tratamiento no superior a los 3 meses en el caso de ETV secundaria, pero sugerían que este tiempo podía ser algo inferior, un total de 6 semanas, en algunos supuestos: ETV asociada a catéter venoso central, con resolución rápida en las primeras semanas de tratamiento. El objetivo del estudio Kids-DOTT, un ensayo clínico aleatorizado, consistió en comparar la tasa de recurrencia y los eventos hemorrágicos en un grupo de pacientes pediátricos que recibieron tratamiento anticoagulante 6 semanas frente a 3 meses. El estudio incluyó 417 pacientes menores de 21 años con un primer episodio de ETV secundaria. Se excluyeron pacientes con cáncer activo o en progresión (pacientes en remisión sí podían ser incluidos), con lupus eritematoso sistémico, presencia de anticuerpos antifosfolipídico (comprobado en 2 muestras separadas por un mínimo de 6 semanas), tromboembolismo pulmonar, aquellos en los que se hubiera utilizado tratamiento trombolítico, en los que se planificara un tratamiento anticoagulante a largo plazo, o aquellos con deficiencia moderada o grave de proteína C, proteína S o antitrombina. Tras 6 semanas de tratamiento anticoagulante se realizó una prueba de imagen a todos los pacientes. Aquellos en los que se objetivó presencia de flujo sanguíneo fueron aleatorizados a suspender el tratamiento en ese momento, o a prolongarlo hasta los 3 meses. La tasa de recurrencia acumulada fue similar entre ambos grupos de tratamiento: 0,66% (IC 95%: 0-1,95%) en el grupo que recibió anticoagulación durante 6 semanas de tratamiento y de 0,70% (IC 95%: 0-2,07%) en el grupo que recibió 3 meses. De manera similar, la incidencia de eventos hemorrágicos fue de 0,65% (IC 95%: 0-1,91%) y 0,70% (IC 95%: 0-2,06%) respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Por lo tanto, este estudio concluye que se puede plantear una duración de tratamiento de 6 meses en determinados pacientes menores de 21 años con un primer episodio de trombosis secundaria. Sin embargo, además de que se necesitaron un total 12 años para concluir este estudio, los fármacos utilizados fueron la heparina de bajo peso molecular, el fondaparinux o la warfarina. Ningún paciente recibió anticoagulantes de acción directa (ACOD), un punto importante, dado que tras su autorización su prescripción es probable que aumente durante los próximos años. Es probable que los resultados sean similares, pero no se puede asegurar por completo que las conclusiones del estudio Kids-DOTT se puedan extrapolar a los pacientes que reciban ACOD. Por otra parte, a la hora de aplicar los resultados de este estudio en la práctica clínica, además de tener en cuenta los criterios de exclusión utilizados para seleccionar a los pacientes, es importante recordar que se necesita realizar una prueba de imagen a las 6 semanas de iniciar el tratamiento anticoagulante, ya que aquellos pacientes en los que no se objetive flujo sanguíneo o, en nuestra opinión, la resolución sea mínima, se debe plantear prolongar el tratamiento hasta un mínimo de 3 meses. Por lo tanto, esta práctica disminuye la necesidad de utilización de tratamiento anticoagulante a un porcentaje importante de pacientes, pero también aumenta el uso de recursos hospitalarios.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los avances más importantes de los últimos años ha consistido en la realización de programas completos de ensayos clínicos (incluyendo estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>) con ACOD con formulaciones adecuadas a la edad pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Su importancia radica en que, por primera vez, disponemos de tratamientos anticoagulantes con autorización en ficha técnica por parte de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) (hasta ahora solo la dalteparina disponía de autorización para el uso pediátrico por parte de la FDA, pero no de la EMA).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características farmacocinéticas de los ACOD aportan una serie de beneficios en la edad pediátrica: administración oral, efecto de acción rápido, farmacocinética predecible, no dependen del nivel de antitrombina, no interaccionan con alimentos u otros fármacos, poseen una amplia ventana terapéutica y ofrecen la posibilidad de evitar controles analíticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. A diferencia del estudio Kids-DOTT, los estudios multicéntricos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de dabigatrán <span class="elsevierStyleItalic">(DIVERSITY)</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a> y rivaroxabán <span class="elsevierStyleItalic">(EINSTEIN-Junior)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> aleatorizaron un gran número de pacientes en un periodo corto de tiempo. El estudio EINSTEIN-Junior se planteó como un estudio de no-inferioridad, y aleatorizó 500 pacientes con ETV menores de 18 años con una ratio 2:1 de rivaroxabán (dosis ajustada por peso equivalente a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en el paciente adulto, administrada una vez por día en pacientes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso; 2 veces por día en pacientes de 12 a 29,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, y 3 veces por día en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso) frente a tratamiento anticoagulante estándar (heparina, fondaparinux y warfarina). Todos los pacientes recibieron anticoagulación parenteral durante un mínimo de 5 días antes de ser aleatorizados. Este estudio demostró una tasa baja de recurrencia de ETV con rivaroxabán (1%) y con anticoagulación estándar (3%). Los pacientes que recibieron rivaroxabán presentaron una mayor proporción de resolución completa (38% frente a 26%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012), sin que se objetivara un incremento en los sangrados (3% frente a 2%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Un subestudio en pacientes con trombosis de seno venoso mostró resultados a favor de rivaroxabán, fármaco con el que se consiguió una proporción mayor de recanalización completa (25% frente a 15%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,012)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El estudio fase 2b/3 DIVERSITY, también ideado como un ensayo de no-inferioridad, aleatorizó 267 pacientes menores de 18 años con una ratio 2:1 de dabigatrán (dosis ajustadas por peso y edad, administradas 2 veces al día) frente a tratamiento anticoagulante estándar. Todos los pacientes recibieron un mínimo de 5 días de anticoagulación parenteral antes de ser aleatorizados. En este caso se permitió modificar la dosis de dabigatrán en una ocasión para alcanzar niveles valle entre 50 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml (hecho requerido en 62 de 117 pacientes). La proporción de pacientes con resolución completa fue de 46% frente a 42% del grupo de tratamiento estándar, y de no presentar recurrencia de la ETV de 96% frente a 92% y muerte asociada a la ETV de 100% frente a 99%. La tasa de hemorragia mayor fue del 2% en los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además, en el caso de dabigatrán se realizó un ensayo abierto de rama única en el que se evaluó su eficacia en la prevención secundaria de la ETV. Se incluyeron 203 pacientes, en los que se objetivó una tasa de recurrencia del 1%, de hemorragia mayor del 1,5%, y una tasa de síndrome postrombótico (en pacientes con antecedente de ETV en alguna extremidad) del 1,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la publicación de estos ensayos La Sociedad Británica de Hematología recomendó ofrecer estos fármacos para el tratamiento de la trombosis venosa profunda en pacientes pediátricos no afectos de síndrome antifosfolipídico tras haber administrado, como mínimo, 5 días de tratamiento con heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux (tal como se realizó en los ensayos clínicos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Se dispone de suspensión, granulado para suspensión y cápsulas cuya dosificación se puede encontrar en las fichas técnicas de cada uno de los productos. Sin embargo, su uso en nuestro país es todavía limitado. Es probable que, al tratarse de una complicación muy poco frecuente, los profesionales sanitarios prefieran no aventurarse a iniciar un fármaco nuevo una o 2 veces al año cuando su experiencia con heparina de bajo peso molecular o antagonistas de la vitamina K es buena y prefieren no salir de su «zona de confort». Además, no hay que olvidar que, aunque los ACOD están financiados por el Sistema Nacional de Salud, en el caso de la fibrilación auricular no valvular esto no es así para el caso de la trombosis, lo que puede ser un problema para familias en situación socioeconómica vulnerable.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, existen otros aspectos negativos de los estudios con ACOD que merece la pena destacar. La inclusión de niños menores a 2 años fue muy baja, al igual que la de pacientes con cáncer. Ningún ensayo incluyó pacientes con insuficiencia renal o hepática, por lo que no se dispone de información a este respecto. En cuanto a los niveles plasmáticos del fármaco se desconoce si su monitorización es necesaria ya que, aunque tienen una farmacocinética predecible, en el caso concreto de dabigatrán un total de 17 pacientes salió del ensayo al no alcanzar los niveles valle deseados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Existen diversas estrategias para contestar estas y otras muchas preguntas, pero la mayoría pasan por realizar estudios multicéntricos observacionales en vida real en el marco de estructuras ya creadas como el registro del IPTN. Para ello, es necesario que se generen espacios colaborativos en los que unidades que dispongan de experiencia en estos tratamientos en la edad pediátrica den soporte a centros más pequeños y se permita el registro de los datos para alcanzar los objetivos de aportar luz en el campo de la trombosis pediátrica en el menor tiempo posible.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, la elección de si iniciar o no tratamiento anticoagulante, así como la de con qué fármaco, se ha de adaptar a la edad del paciente, la situación clínica, las posibles comorbilidades y la experiencia de cada centro. En nuestro centro las heparinas continúan siendo el tratamiento de inicio en todos los casos: heparina no fraccionada en situaciones de inestabilidad, por lo general, en el paciente crítico; heparina de bajo peso molecular con ajuste de dosis según resultado de anti-X activado, ya que está ampliamente demostrado que hasta un 50% de los pacientes, especialmente los menores de 1 año, necesitan un escalado de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. Para el tratamiento de mantenimiento la elección de continuar con heparina de bajo peso molecular, acenocumarol/warfarina, o un ACOD se ha de realizar de manera consensuada con la familia, teniendo en cuenta las comorbilidades y la edad del paciente, y expresando los pros y contras de cada uno de los tratamientos en cuanto a seguridad, eficacia, información disponible, número de dosis a administrar por día y coste económico. Es probable que a lo largo de los próximos años ganemos experiencia y seamos más tajantes en nuestras recomendaciones. Mientras tanto, la participación de grupos colaborativos y la formación serán claves para ofrecer a nuestros pacientes un tratamiento individualizado.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo no ha recibido ningún tipo de financiación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor ha recibido honorarios de consultoría de Bayer, CSL Behring, Roche, Novartis y Boehringer Ingelheim, honorarios como orador en jornadas/congresos de CSL Behring, Amgen, Novartis, Bayer, Sobi, Novo Nordisk, Takeda y Roche, becas para investigación de Sobi y becas para personal del equipo de Roche.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How I treat pediatric venous thromboembolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G. 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