Variación del perfil inmunológico en función de la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en niños tratados con terapia antirretroviral

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Sin embargo, hay un porcentaje de niños infectados por el VIH que no responden al TAR, ni virológica (no disminuye su carga viral plasmática [CV]), ni inmunológicamente (no hay aumento de células T CD4+), aunque sí se observa una mejoría clínica. Por tanto, es de gran interés estudiar las características inmunológicas en los niños con infección por el VIH en TAR, independientemente de las categorías inmunológicas y clínicas en las que se encuentran.La infección por el VIH-1 causa una progresiva disminución de la inmunidad3 que se manifiesta en estadios tempranos de la enfermedad, cuando el número de células T CD4+ está todavía dentro del intervalo de normalidad4 y aumenta con la progresión de la enfermedad3. Una de las alteraciones inmunológicas que aparece es la falta de respuesta proliferativa a mitógenos como la fitohemaglutinina (PHA), pokeweed (PWM)4, y a estímulos más fisiológicos como anti-CD3+ anti-CD285. También se produce una desregulación en la producción de citocinas6 que regulan la función inmunitaria y modulan la expresión del VIH7. El interferón gamma (IFN-*) es una citocina Th1 que promueve la inmunidad mediada por células, mientras que la interleucina 5 (IL-5) es una citocina Th2, que facilita la respuesta inmunitaria humoral8. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*) incrementa la replicación del VIH a través de la activación del factor nuclear NF-kb9 y desempeña un papel muy relevante en la patogenia de la enfermedad, encontrándose concentraciones más altas de esta citocina en niños infectados por el VIH que en niños no infectados10,11.Otra alteración inmunológica causada por el VIH-1 es la disregulación en la dinámica de producción de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T12. Los linfocitos T vírgenes o naives (CD45RA+ CD62L+) maduran en el timo y emigran a los órganos linfoides periféricos, donde pueden encontrar un antígeno extraño para el que tienen especificidad, activándose y proliferando hasta diferenciarse a células de memoria (CD45RO+)13, que pueden ser infectadas y destruidas por el VIH14,15. Estas células de memoria disminuyen en número y dejan un repertorio de células T sin especificidades suficientes para controlar la infección16 o pueden evolucionar a células efectoras con actividad citotóxica específica frente al VIH17,18. También se produce una disminución de subpoblaciones de linfocitos T CD4+ virgen debido a su activación y paso a células de memoria19 o a la infección directa de los linfocitos progenitores en el timo por el VIH20, además de la atrofia tímica21. Esta disminución de las células T, sobre todo CD4+, junto con la atrofia tímica van a permitir una expansión periférica de células con fenotipo CD4+ CD45RO+21.En resumen, la activación del sistema inmunitario por el VIH22 está implicada en la proliferación espontánea de linfocitos, producción de citocinas23 y aumento de marcadores de activación (CD38 y HLA-DR) en las células T24,25. En niños VIH+, la expresión de CD38 es muy controvertida. Se ha descrito una asociación entre valores elevados de CD38+ y supervivencia, sobre todo en células T CD4+25,26. Por otro lado, las células que expresan CD38+ HLA-DR+ pueden ser células anérgicas que pueden sufrir apoptosis espontánea27. Además, la subpoblación T CD8+ CD38+ tiene actividad citotóxica frente a las células T CD4+ infectadas por el VIH, contribuyendo posiblemente a su destrucción28. De manera más reciente, se ha descrito una asociación entre alto porcentaje de CD8+ CD38+ y bajo porcentaje de células T CD4+29,30.Nuestro objetivo ha sido estudiar las alteraciones inmunológicas en niños infectados verticalmente por el VIH (> 6 años de edad), con un período de infección largo y con TAR combinado o potente. Hemos realizado un análisis exhausti vo del sistema inmunitario, evaluando el perfil inmunológico a través de la respuesta proliferativa de las células T a distintos estímulos (PHA, PWM y anti-CD3 + anti-CD28), la producción de citocinas (IFN-*, IL-5, TNF-*) en cultivos de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) previamente estimuladas con PHA y las subpoblaciones linfocitarias T virgen, memoria, activadas y efectoras en 23 niños infectados verticalmente por el VIH en distintas categorías clínicas (A1, B2 y C3).Pacientes y métodoPacientesSe realizó un estudio transversal retrospectivo (entre julio y octubre de 1999) en el que se incluyó a 23 niños infectados verticalmente por el VIH-1 mayores de 6 años, procedentes de la Sección de Inmuno-Pediatría del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid y el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Todos los niños fueron diagnosticados como infectados por el VIH-1, utilizando métodos de detección directa del VIH-1 (DNA-PCR y cultivo viral)31. La clasificación clínica y los TAR se realizaron de acuerdo con las guías de los Centers for Disease Control and Prevention (CDCP)32,33. El estudio se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki y aprobado por el comité ético del Hospital. En todos los casos se obtuvo el consentimiento de los padres o representantes legales para la realización del estudio.Se clasificó a los 23 niños infectados por el VIH en tres grupos según su categoría clínica e inmunológica: a) N-A1: 10 niños VIH en categoría A1; b) N-B2: 6 niños VIH en categoría B2, y c) N-C3: 7 niños VIH en categoría C3. Como grupo control se incluyeron 13 niños sanos no infectados por el VIH de edades similares a los niños infectados por el VIH.Cuantificación de subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+El análisis de las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y T CD8+ virgen, memoria, activadas y efectoras se realizó en un citómetro de flujo FACScan (Becton-Dickinson) usando el programa de adquisición Lysis II (Becton-Dickinson)29,30 y con los anticuerpos monoclonales que se describen en la tabla 1. Los valores de las subpoblaciones se expresaron en porcentaje.<img src="2v118n07-13026557tab01.gif"></img>Ensayos de producción de citocinas y proliferaciónSe aislaron las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) por centrifugación en un gradiente de densidad con Ficoll-Hipaque (Pharmacia, Uppsala, Suecia) y se depositaron en una placa de 96 pocillos (2 * 105/100 µl por pocillo) en 200 µl de medio de cultivo completo (MCC) compuesto por medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera (Biochrom, Berlín, Alemania), L-glutamina 2 mmol/l (Biowhittaker, Maryland, EE.UU.), 50 U/ml de cloxacilina (Compañía Española de Penicilinas y Antibióticos, Alcobendas, España) y 50 U/ml de gentamicina (Smithkline Beecham S.A., Toledo, España). Las CMSP se estimularon con 1 µg/ml de PHA (Murex Biotech Limited, Dartford, Inglaterra) o 4 µg/ml de PWM (Sigma Chemical co, St Louis, Missouri, EE.UU.) o 1µg/ml de anti-CD3 (SPV3Tb, cedido por el Dr. JE de Vries, DNAX, Palo Alto, California, EE.UU.) más 1 µg/ml de anti-CD28 (Becton-Dickinson). Los ensayos fueron realizados por cuadruplicado.Los cultivos de CMSP se mantuvieron durante 72 h a 37 °C en atmósfera con 5% de CO2, al cabo de las cuales se recogieron 100 µl de sobrenadante, se centrifugaron para eliminar los restos celulares y se almacenaron a 70 °C hasta su posterior utilización. A cada pocillo se le añadieron 100 µl de MCC que contenía 1 µCi de [3H]-Timidina (Amershan, Buckinghamshire, Reino Unido). Tras 6 h, se paró el cultivo y se determinó la incorporación de [3H]-timidina en el ADN de las células utilizando un espectrómetro (1450 Microbeta Trilux, Wallac, Turku, Finlandia). La producción de citocinas en el sobrenadante de los cultivos se cuantificó por enzimoinmunoanálisis comerciales, que se utilizaron de acuerdo a las instrucciones del fabricante: IL-5 (Bio Source International, Inc.; Camarillo, California, EE.UU.) y TNF-* e IFN-*(Bender Med Systems Diagnostics; Viena, Austria). Las distintas citocinas se cuantificaron por duplicado.Análisis estadísticoLos valores de CV se transformaron en su logaritmo (base 10) para normalizar su distribución. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ se expresaron en porcentaje y número absoluto. Para evaluar la respuesta proliferativa de las CMSP se calculó el índice de estimulación (IE) como el cociente entre la respuesta proliferativa de las CMSP frente a los diferentes estímulos (PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28) y la respuesta proliferativa de las CMSP sin estimular. Dados el tamaño de las muestras y la falta de normalidad de los datos, las diferencias entre los grupos se han calculado mediante pruebas no paramétricas. Para la comparación entre grupos independientes se utilizó el análisis de la variancia de Kruskal-Wallis. A partir de las diferencias encontradas en esta prueba, se utilizó la prueba de Mann-Whitney, aplicable para comparar variables independientes y con tamaños distintos.ResultadosCaracterísticas de los niños infectados por el VIH-1 incluidos en el estudioSe estudió a una población de 23 niños infectados verticalmente por el VIH. Los distintos tratamientos que recibieron y las características demográficas, clínicas, inmunológicas y virológicas se describen en la tabla 2. En el grupo de niños con terapia combinada (TC) hubo uno con CV < 200 y 9 con CV detectable. Además, en el grupo terapia antirretroviral potente (TAP) hubo 3 niños con CV indetectable y 10 con CV > 200.<img src="2v118n07-13026557tab02.gif"></img>Respuesta proliferativa y producción de citocinas de las células mononucleares de sangre periféricaLos grupos N-B2 y N-C3 tuvieron menor IE de PHA y PWM que el grupo N-A1 y el grupo control (fig. 1A). Además, el grupo N-C3 tuvo valores más bajos de IE de anti-CD3 + anti-CD28 que el grupo control (p < 0,01) (fig. 1A).<img src="2v118n07-13026557tab03.gif"></img>Fig. 1. Índice de estimulación y producción de citocinas de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de los niños VIH frente a mitógenos. N-A1: niños VIH en categoría A1; N-B2: niños VIH en categoría B2; N-C3: niños VIH en categoría C3. Control: niños sanos sin VIH. Diferencias con el grupo control (*p < 0,05; **p < 0,01). Diferencias con el grupo A1 (ap < 0,05; bp < 0,01). Diferencias con el grupo B2 (cp < 0,05; dp < 0,01).Las CMSP sin estimular de los tres grupos de niños infectados por el VIH tuvieron valores más altos de TNF-* que el grupo control (p < 0,05) (fig. 1B). Cuando se analizó la producción de citocinas por las CMSP estimuladas con PHA, se observó que el grupo N-C3 tuvo valores significativamente más bajos de IFN-* que el grupo N-A1 (p < 0,01) y el grupo control (p < 0,05) (fig. 1C). En el grupo N-C3, las CMSP produjo menor cantidad de IL-5 que en el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 1C). Además, las CMSP de los grupos N-B2 y N-C3 produjeron menos TNF-* que el grupo control (p < 0,05) (fig. 1C).Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ virgenEl grupo NA-1 tuvo valores más altos de linfocitos T CD4+ virgen (CD4+CD45RA +CD62L+) y CD4+CD45RA+ que los grupos N-B2, N-C3 y el grupo control (p < 0,05). Además, el grupo N-C3 tuvo valores significativamente más bajos de linfocitos T CD4+ virgen que el grupo control (p < 0,01) (fig. 2A). Se observó una clara disminución de los linfocitos T CD4+ virgen con el deterioro inmunológico y la evolución clínica.<img src="2v118n07-13026557tab04.gif"></img>Fig. 2. Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ de memoria, virgen y activadas de los niños VIH. N-A1: niños VIH en categoría A1; N-B2: niños VIH en categoría B2; N-C3: niños VIH en categoría C3. Control: niños sanos sin VIH. Diferencias con el grupo control (*p < 0,05; **p < 0,01). Diferencias con el grupo A1 (ap < 0,05; bp < 0,01). Diferencias con el grupo B2 (cp < 0,05; dp < 0,01).De modo similar, se observó un descenso de células T CD8+ virgen (CD8+CD45RA +CD62L+) y CD8+CD45RA+ con el deterioro inmunológico y la evolución clínica, siendo los valores de los distintos grupos de niños infectados por el VIH más bajos que el grupo control (p < 0,01) (fig. 2B). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores más bajos de células T CD8+CD45RA+ que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2B).Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ de memoriaLos niños del grupo N-C3 fueron los que tuvieron valores significativamente más altos de células T CD4+ de memoria (CD4+CD45RO+) y memoria activadas (CD4+CD45RO+ HLA-DR+) que el resto de los grupos (fig. 2C). Además, el grupo N-B2 tuvo valores significativamente más altos de linfocitos T CD4+ de memoria y memoria activadas que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2C). El grupo N-A1 tuvo valores significativamente más bajos de células T CD4+CD45RO+ que el grupo control (p < 0,01), y se incrementaron a medida que aumentaba con el deterioro inmunológico y la evolución clínica (fig. 2C).Las células T CD8+CD45RO+ y CD8+ CD45RO+CD38+ también aumentaron con el deterioro inmunológico y la evolución clínica, siendo sus valores superiores a los del grupo control (fig. 2D). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores significativamente más altos de células T CD8+CD45RO+ y CD8+ CD45RO+CD38+ que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2D).Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ activadasEn los niños infectados por el VIH, los valores de linfocitos T CD4+HLA-DR+ CD38+ y CD4+HLA-DR+ siempre fueron significativamente más altos que los del grupo control (p < 0,01). Además, el grupo N-C3 tuvo valores más elevados de estas subpoblaciones que el resto de los grupos de niños infectados por el VIH (p < 0,01) (fig. 2E). Los valores de células T CD4+CD38+ del grupo N-A1 fueron más altos que en el grupo control, sin que se encontrara un aumento de esta subpoblación con un mayor deterioro clínico y/o inmunológico (fig. 2E).Por otro lado, los valores de células T CD8+HLADR+CD38+, CD8+CD38+ y CD4+HLADR+ siempre fueron más altos que en el grupo control (p < 0,01) (fig. 2F). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores más elevados de estas subpoblaciones celulares que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2F). Las células CD8+CD38+ presentan una evolución casi perfecta con el deterioro inmunológico y la evolución clínica.Subpoblaciones linfocitarias T CD8+ efectorasSe encontraron valores más elevados en las subpoblaciones CD8+CD28-CD57+, CD8+CD57+, y más bajos de CD8+ CD28+ en los distintos grupos de niños VIH que en el grupo control (fig. 2G). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en las subpoblaciones de células T CD8+ efectoras (CD8+CD28CD57+, CD8+CD57+) y CD8+CD28+ entre los distintos grupos de niños infectados por el VIH.DiscusiónEn el curso de la infección por el VIH se producen alteraciones en la respuesta proliferativa que preceden al descenso del número de linfocitos T CD4+4,34. Previamente, se ha demostrado que la respuesta proliferativa de las CMSP a PWM es un marcador más sensible que a PHA para detectar las alteraciones en la función inmunitaria asociadas a la infección por el VIH4. Además, se ha demostrado que la disminución de la respuesta proliferativa de las CMSP a PHA, PWM o anti-CD3+ anti-CD28 son marcadores de progresión a sida4,5. Las respuestas proliferativas a los distintos estímulos se puede recuperar cuando el TAR es efecti vo35-37, indicando que los cambios que se producen son debidos al VIH. En este trabajo, hemos encontrado que los niños del grupo N-A1 tuvieron valores similares al grupo control y que los niños de los grupo N-C3 (niños con sida y CD4+ < 15%) y N-B2 tuvieron valores más bajos de IE de PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28 que el grupo control.Existe poca información sobre el perfil inmunológico en niños infectados verticalmente por el VIH, con TAR y con edad avanzada debido a que la progresión lenta o no progresión de la enfermedad se observa en muy pocos niños38. Al estudiar las variaciones durante el curso natural de la infección por el VIH, encontramos que las CMSP estimuladas con PHA de niños en los que la enfermedad no progresa tuvieron valores más altos de IFN-*y del cociente IFN-*/IL-5 que el grupo control, y hallamos una menor producción de IL-5 por las CMSP de los niños que progresaban39. Sin embargo, tras el TAR combinado o potente, hemos observado que la producción de IFN-* de los grupos N-A1 y N-B2 fue similar al grupo control y únicamente los niños en estadios muy avanzados (N-C3) tuvieron valores más bajos de IFN-* que los grupos N-A1 y control. Además, no encontramos diferencias en el cociente IFN-*/IL-5 entre los distintos grupos de niños infectados por el VIH (datos no expuestos), aunque la producción de IL-5 fue significativamente más baja que en el grupo N-C3, lo cual puede deberse a la inmunodeficiencia severa (CD4+ < 15%), ya que la producción de IL-5 es dependiente del porcentaje de células T CD4+39, lo que demuestra un defecto cualitativo y cuantitativo en su producción.Debido posiblemente a que pocos niños alcanzaron una CV indetectable y a la continua replicación del VIH, se favorece un grado de activación basal permanente del sistema inmunitario. Hemos observado valores más altos de TNF-* en los 3 grupos de niños infectados por el VIH que en el grupo control39,40, al igual que los marcadores de activación HLA-DR y CD38. En las CMSP estimuladas con PHA, los niños del grupo N-A1 tuvieron valores similares de TNF-* al grupo control, pero en los grupos N-B2 y N-C3 se observaron valores más bajos que en el grupo control39,40. Es posible que el grupo N-A1 tenga valores más altos de TNF-* debido al mayor número de células T CD4+ (CD4+ > 25%) y a un estado de pre-activación facilitado por la conservación de la producción de IL-2 en respuesta a PHA39.Se han descrito valores distintos de subpoblaciones de linfocitos T en niños infectados por el VIH26,41. En este estudio, el método de citometría con triple marcaje utilizado es el más adecuado y los resultados obtenidos en el grupo control sin VIH concuerdan con los publicados previamente utilizando la misma metodología25,29. Además, todos los niños incluidos en el estudio fueron mayores de 6 años de edad, para evitar las fluctuaciones de subpoblaciones linfocitarias que se producen durante los primeros años de vida42,43.Los valores bajos de las subpoblaciones T CD4+ y CD8+ virgen que hemos observado en los estadios avanzados de la infección podrían deberse a una destrucción preferente de linfocitos T virgen que se infectan por el VIH en la fase de precursores tímicos20,44. También, la falta de generación de células virgen puede ser debida a la atrofia tímica generada por el VIH21. En el caso de las células T CD8 virgen, los valores bajos de estas células en los niños VIH podrían ser debidos a complicaciones secundarias comunes a todas las infecciones crónicas o estados de inflamación45,46. Además, la reducción de las células T CD8+ virgen se relaciona con una disminución de linfocitos TCD4+30, de forma que la inmunodeficiencia causada por la infección por el VIH puede deberse al bajo número de células TCD4+, de células TCD8+ virgen o, más fácilmente, a una combinación de ambos en conjunción con otros factores.El paso de linfocitos T CD4+CD45RO a linfocitos T CD4+CD45RO+ está favorecido posiblemente por la estimulación crónica de los linfocitos T por antígenos del VIH o por otros agentes y por la expansión periférica antígen-independiente de linfocitos T CD4+ CD45RO+ posibilitada por la disfunción tímica causada por el VIH21. Este aumento de linfocitos T CD4+ CD45RO+ ocurre preferentemente en los estadios avanzados de la infección por el VIH, momento en el que existe una involución real de la arquitectura normal de los ganglios linfáticos21. Además, en estadios avanzados de la enfermedad, las células T CD45RO+, sobre todo las células T CD8+, pueden revertir a células con fenotipo virgen (CD8+ CD45RA+)47. Es posible que ésta sea la causa por la cual el grupo N-C3 tiene valores más elevados de las subpoblaciones CD8+ CD45RA+ CD62L+ y CD8+ CD45RA+ que el grupo N-B2. Sin embargo, en los estadios iniciales de la infección, cuando el número de linfocitos T CD4+ está dentro del intervalo de normalidad, hay una destrucción de linfocitos T CD4+ de memoria por infección directa48 y/o por apoptosis inducida por una activación celular anómala27,49.La activación del sistema inmunológico es una característica de la infección por el VIH en la que hay un aumento de expresión de determinados marcadores de activación, como CD38+ y HLADR+24,25. Este incremento se observa desde los estadios de inmunodepresión más tempranos (N-A1) y se acentúa a medida que se produce una progresión clínica e inmunológica (N-B2 y N-C3)25. Sin embargo, los valores de CD4+ CD38+ no aumentan con la progresión de la enfermedad y están más elevados en el grupo N-A1, confirmando el distinto comportamiento de CD38+25,30. Los linfocitos TCD8+ activados (CD8+ CD38+ HLADR+, CD8+ CD38+ y CD8+ HLADR+) tuvieron valores más elevados en los niños en estadios más avanzados de la enfermedad26,41. En este caso, la subpoblación T CD8+ CD38+ tuvo una asociación bastante buena con el deterioro clínico e inmunológico de la enfermedad, además de presentar CV más alta los niños N-C324,50. Por otro lado, la expresión de HLADR en las células T CD4+, sola o asociada a CD38 o CD45RO+, sí que está muy elevada en los niños N-C3 y, en este caso, podría ser un marcador de progresión más eficaz.Tanto estudios clínicos como los realizados in vitro indican que los linfocitos TCD8+ tienen un papel antiviral protector51. Las células T CD8+ que expresan CD57+ están implicadas en la supresión de la respuesta proliferativa en las células TCD4+, pudiendo suprimir indirectamente la replicación del VIH al suprimir la activación de estas células5 y teniendo actividad citotóxica específica frente al VIH17,18. En este trabajo se encuentran valores más elevados de células T CD8+ CD28 CD57+ en los niños infectados por el VIH que en los controles, aunque no hay diferencias entre los niños con infección por el VIH. Esto puede ser debido al TAR, que provoca un descenso de la replicación viral y de la presentación antigénica, y disminuye el número de células efectoras específicas anti-VIH52,53. Por otro lado, las células CD8+ CD28+, precursoras de células CTL54, son posibles mediadoras en procesos citolíticos y en la secreción de factores inhibidores del VIH55. En este caso, sí que se encuentra una asociación negativa de las células T CD8+ CD28+ con el deterioro inmunológico y clínico. La reducida expresión de CD28 se relaciona con bajo porcentaje de células T CD4+30. Estos resultados sugieren la existencia de una regulación homeostásica dentro de los compartimentos celulares, al menos en sangre periférica, por la cual existe un balance entre la pérdida de células T CD4+ y CD8+ CD28+ y un incremento del número de células T CD8+ CD2847. Estas células T CD8+ CD28 se encuentran en un estado avanzado de diferenciación y tienen poca capacidad de proliferar, pero sí tienen capacidad citotóxica y de producción de citocinas47.Nuestros datos demuestran que, en la era de la TAR, siguen existiendo importantes diferencias en el perfil inmunológico de los niños infectados por el VIH con TAR estable en los distintos estadios de la enfermedad, sobre todo de los niños N-B2 y N-C3 con el grupo N-A1, que es el grupo que más se acerca a los valores del grupo control. Sin embargo, es evidente que se ha producido un cambio en la historia natural de la infección con la introducción de los nuevos TAR, pero este cambio se manifiesta siempre que el TAR funcione y se produzca reconstitución del sistema inmunitario. AgradecimientosA Dolores García Alonso y Consuelo Muñoz por su excelente labor técnica.Este trabajo se ha realizado con financiación de la Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España (3008/99), del Fondo de Investigación Sanitaria (00/0207), del Programa Nacional de Salud (SAF 99-0022), de la Comunidad de Madrid, y Bristol-Myers, S.A. (Grupo Bristol-Myers Squibb)." 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The cytokine production in culture was quantified using commercially available specific ELISA assays. T-cell subsets were determined by flow cytometry. Results: Stimulation indexes of PHA, PWM, and anti-CD3+ anti-CD28 in N-A1 group were higher than in N-C3 group. In unstimulated PBMC, TNF-alpha production of HIV-infected children was higher than the control group (p < 0.05). However, in stimulated PBMC, TNF-alpha production in N-B2 and N-C3 groups was lower than the control group (p < 0.05). In HIV-infected children, CD8+ CD45RA+ CD62L+ T-cells were significantly lower (p < 0.01) and CD8+ CD45RO+ T-cells were higher (p < 0.05) than the control group. Moreover, in NA-1 group, CD4+ CD45RA+ CD62L+ T-cells were higher, and CD4+ CD45RO+ and CD8+ CD45RO+ T-cells were lower, than in N-B2 and N-C3 groups (p < 0.05). 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Different immune profiles according to the immunological and clinical progression in vertically HIV-infected children

Salvador Resinoa, M. Luisa Abada, José M Bellóna, Dolores Gurbindob, Juan Antonio Leónc, M. Ángeles Muñoz-Fernándeza

a Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

b Sección de Inmuno-Pediatría. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

c Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

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independientemente de las categor&#237;as inmunol&#243;gicas y cl&#237;nicas en las que se encuentran&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n por el VIH-1 causa una progresiva disminuci&#243;n de la inmunidad<span class="elsevierStyleSup">3</span> que se manifiesta en estadios tempranos de la enfermedad&#44; cuando el n&#250;mero de c&#233;lulas T CD4&#43; est&#225; todav&#237;a dentro del intervalo de normalidad<span class="elsevierStyleSup">4</span> y aumenta con la progresi&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Una de las alteraciones inmunol&#243;gicas que aparece es la falta de respuesta proliferativa a mit&#243;genos como la fitohemaglutinina &#40;PHA&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">pokeweed</span> &#40;PWM&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; y a est&#237;mulos m&#225;s fisiol&#243;gicos como anti-CD3&#43; anti-CD28<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Tambi&#233;n se produce una desregulaci&#243;n en la producci&#243;n de citocinas<span class="elsevierStyleSup">6</span> que regulan la funci&#243;n inmunitaria y modulan la expresi&#243;n del VIH<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#42;&#41; es una citocina Th1 que promueve la inmunidad mediada por c&#233;lulas&#44; mientras que la interleucina 5 &#40;IL-5&#41; es una citocina Th2&#44; que facilita la respuesta inmunitaria humoral<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#42;&#41; incrementa la replicaci&#243;n del VIH a trav&#233;s de la activaci&#243;n del factor nuclear NF-kb<span class="elsevierStyleSup">9</span> y desempe&#241;a un papel muy relevante en la patogenia de la enfermedad&#44; encontr&#225;ndose concentraciones m&#225;s altas de esta citocina en ni&#241;os infectados por el VIH que en ni&#241;os no infectados<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra alteraci&#243;n inmunol&#243;gica causada por el VIH-1 es la disregulaci&#243;n en la din&#225;mica de producci&#243;n de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los linfocitos T v&#237;rgenes o <span class="elsevierStyleItalic">naives</span> &#40;CD45RA&#43; CD62L&#43;&#41; maduran en el timo y emigran a los &#243;rganos linfoides perif&#233;ricos&#44; donde pueden encontrar un ant&#237;geno extra&#241;o para el que tienen especificidad&#44; activ&#225;ndose y proliferando hasta diferenciarse a c&#233;lulas de memoria &#40;CD45RO&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; que pueden ser infectadas y destruidas por el VIH<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Estas c&#233;lulas de memoria disminuyen en n&#250;mero y dejan un repertorio de c&#233;lulas T sin especificidades suficientes para controlar la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span> o pueden evolucionar a c&#233;lulas efectoras con actividad citot&#243;xica espec&#237;fica frente al VIH<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Tambi&#233;n se produce una disminuci&#243;n de subpoblaciones de linfocitos T CD4&#43; virgen debido a su activaci&#243;n y paso a c&#233;lulas de memoria<span class="elsevierStyleSup">19</span> o a la infecci&#243;n directa de los linfocitos progenitores en el timo por el VIH<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; adem&#225;s de la atrofia t&#237;mica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Esta disminuci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; sobre todo CD4&#43;&#44; junto con la atrofia t&#237;mica van a permitir una expansi&#243;n perif&#233;rica de c&#233;lulas con fenotipo CD4&#43; CD45RO&#43;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la activaci&#243;n del sistema inmunitario por el VIH<span class="elsevierStyleSup">22</span> est&#225; implicada en la proliferaci&#243;n espont&#225;nea de linfocitos&#44; producci&#243;n de citocinas<span class="elsevierStyleSup">23</span> y aumento de marcadores de activaci&#243;n &#40;CD38 y HLA-DR&#41; en las c&#233;lulas T<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; En ni&#241;os VIH&#43;&#44; la expresi&#243;n de CD38 es muy controvertida&#46; Se ha descrito una asociaci&#243;n entre valores elevados de CD38&#43; y supervivencia&#44; sobre todo en c&#233;lulas T CD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Por otro lado&#44; las c&#233;lulas que expresan CD38&#43; HLA-DR&#43; pueden ser c&#233;lulas an&#233;rgicas que pueden sufrir apoptosis espont&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la subpoblaci&#243;n T CD8&#43; CD38&#43; tiene actividad citot&#243;xica frente a las c&#233;lulas T CD4&#43; infectadas por el VIH&#44; contribuyendo posiblemente a su destrucci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; De manera m&#225;s reciente&#44; se ha descrito una asociaci&#243;n entre alto porcentaje de CD8&#43; CD38&#43; y bajo porcentaje de c&#233;lulas T CD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro objetivo ha sido estudiar las alteraciones inmunol&#243;gicas en ni&#241;os infectados verticalmente por el VIH &#40;&#62; 6 a&#241;os de edad&#41;&#44; con un per&#237;odo de infecci&#243;n largo y con TAR combinado o potente&#46; Hemos realizado un an&#225;lisis exhausti vo del sistema inmunitario&#44; evaluando el perfil inmunol&#243;gico a trav&#233;s de la respuesta proliferativa de las c&#233;lulas T a distintos est&#237;mulos &#40;PHA&#44; PWM y anti-CD3 &#43; anti-CD28&#41;&#44; la producci&#243;n de citocinas &#40;IFN-&#42;&#44; IL-5&#44; TNF-&#42;&#41; en cultivos de c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;CMSP&#41; previamente estimuladas con PHA y las subpoblaciones linfocitarias T virgen&#44; memoria&#44; activadas y efectoras en 23 ni&#241;os infectados verticalmente por el VIH en distintas categor&#237;as cl&#237;nicas &#40;A1&#44; B2 y C3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un estudio transversal retrospectivo &#40;entre julio y octubre de 1999&#41; en el que se incluy&#243; a 23 ni&#241;os infectados verticalmente por el VIH-1 mayores de 6 a&#241;os&#44; procedentes de la Secci&#243;n de Inmuno-Pediatr&#237;a del Hospital General Universitario Gregorio Mara&#241;&#243;n de Madrid y el Servicio de Pediatr&#237;a del Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o de Sevilla&#46; Todos los ni&#241;os fueron diagnosticados como infectados por el VIH-1&#44; utilizando m&#233;todos de detecci&#243;n directa del VIH-1 &#40;DNA-PCR y cultivo viral&#41;<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La clasificaci&#243;n cl&#237;nica y los TAR se realizaron de acuerdo con las gu&#237;as de los Centers for Disease Control and Prevention &#40;CDCP&#41;<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; El estudio se realiz&#243; de acuerdo con la declaraci&#243;n de Helsinki y aprobado por el comit&#233; &#233;tico del Hospital&#46; En todos los casos se obtuvo el consentimiento de los padres o representantes legales para la realizaci&#243;n del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se clasific&#243; a los 23 ni&#241;os infectados por el VIH en tres grupos seg&#250;n su categor&#237;a cl&#237;nica e inmunol&#243;gica&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> N-A1&#58; 10 ni&#241;os VIH en categor&#237;a A1&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> N-B2&#58; 6 ni&#241;os VIH en categor&#237;a B2&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> N-C3&#58; 7 ni&#241;os VIH en categor&#237;a C3&#46; Como grupo control se incluyeron 13 ni&#241;os sanos no infectados por el VIH de edades similares a los ni&#241;os infectados por el VIH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cuantificaci&#243;n de subpoblaciones de linfocitos T CD4&#43; y CD8&#43;</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de las subpoblaciones de linfocitos T CD4&#43; y T CD8&#43; virgen&#44; memoria&#44; activadas y efectoras se realiz&#243; en un cit&#243;metro de flujo FACScan &#40;Becton-Dickinson&#41; usando el programa de adquisici&#243;n Lysis II &#40;Becton-Dickinson&#41;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> y con los anticuerpos monoclonales que se describen en la tabla 1&#46; Los valores de las subpoblaciones se expresaron en porcentaje&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos de producci&#243;n de citocinas y proliferaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Se aislaron las c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;CMSP&#41; por centrifugaci&#243;n en un gradiente de densidad con Ficoll-Hipaque &#40;Pharmacia&#44; Uppsala&#44; Suecia&#41; y se depositaron en una placa de 96 pocillos &#40;2 &#42; 10<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#47;100 &#181;l por pocillo&#41; en 200 &#181;l de medio de cultivo completo &#40;MCC&#41; compuesto por medio RPMI suplementado con 10&#37; de suero fetal de ternera &#40;Biochrom&#44; Berl&#237;n&#44; Alemania&#41;&#44; L-glutamina 2 mmol&#47;l &#40;Biowhittaker&#44; Maryland&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#44; 50 U&#47;ml de cloxacilina &#40;Compa&#241;&#237;a Espa&#241;ola de Penicilinas y Antibi&#243;ticos&#44; Alcobendas&#44; Espa&#241;a&#41; y 50 U&#47;ml de gentamicina &#40;Smithkline Beecham S&#46;A&#46;&#44; Toledo&#44; Espa&#241;a&#41;&#46; Las CMSP se estimularon con 1  &#181;g&#47;ml de PHA &#40;Murex Biotech Limited&#44; Dartford&#44; Inglaterra&#41; o 4  &#181;g&#47;ml de PWM &#40;Sigma Chemical co&#44; St Louis&#44; Missouri&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; o 1&#181;g&#47;ml de anti-CD3 &#40;SPV3Tb&#44; cedido por el Dr&#46; JE de Vries&#44; DNAX&#44; Palo Alto&#44; California&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; m&#225;s 1 &#181;g&#47;ml de anti-CD28 &#40;Becton-Dickinson&#41;&#46; Los ensayos fueron realizados por cuadruplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los cultivos de CMSP se mantuvieron durante 72 h a 37 &#176;C en atm&#243;sfera con 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; al cabo de las cuales se recogieron 100 &#181;l de sobrenadante&#44; se centrifugaron para eliminar los restos celulares y se almacenaron a &#173;70 &#176;C hasta su posterior utilizaci&#243;n&#46; A cada pocillo se le a&#241;adieron 100 &#181;l de MCC que conten&#237;a 1 &#181;Ci de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;-Timidina &#40;Amershan&#44; Buckinghamshire&#44; Reino Unido&#41;&#46; Tras 6 h&#44; se par&#243; el cultivo y se determin&#243; la incorporaci&#243;n de &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;-timidina en el ADN de las c&#233;lulas utilizando un espectr&#243;metro &#40;1450 Microbeta Trilux&#44; Wallac&#44; Turku&#44; Finlandia&#41;&#46; La producci&#243;n de citocinas en el sobrenadante de los cultivos se cuantific&#243; por enzimoinmunoan&#225;lisis comerciales&#44; que se utilizaron de acuerdo a las instrucciones del fabricante&#58; IL-5 &#40;Bio Source International&#44; Inc&#46;&#59; Camarillo&#44; California&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; y TNF-&#42; e IFN-&#42;&#40;Bender Med Systems Diagnostics&#59; Viena&#44; Austria&#41;&#46; Las distintas citocinas se cuantificaron por duplicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de CV se transformaron en su logaritmo &#40;base 10&#41; para normalizar su distribuci&#243;n&#46; Los linfocitos T CD4&#43; y CD8&#43; se expresaron en porcentaje y n&#250;mero absoluto&#46; Para evaluar la respuesta proliferativa de las CMSP se calcul&#243; el &#237;ndice de estimulaci&#243;n &#40;IE&#41; como el cociente entre la respuesta proliferativa de las CMSP frente a los diferentes est&#237;mulos &#40;PHA&#44; PWM y anti-CD3&#43;anti-CD28&#41; y la respuesta proliferativa de las CMSP sin estimular&#46; Dados el tama&#241;o de las muestras y la falta de normalidad de los datos&#44; las diferencias entre los grupos se han calculado mediante pruebas no param&#233;tricas&#46; Para la comparaci&#243;n entre grupos independientes se utiliz&#243; el an&#225;lisis de la variancia de Kruskal-Wallis&#46; A partir de las diferencias encontradas en esta prueba&#44; se utiliz&#243; la prueba de Mann-Whitney&#44; aplicable para comparar variables independientes y con tama&#241;os distintos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Caracter&#237;sticas de los ni&#241;os infectados por el VIH-1 incluidos en el estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estudi&#243; a una poblaci&#243;n de 23 ni&#241;os infectados verticalmente por el VIH&#46; Los distintos tratamientos que recibieron y las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas&#44; inmunol&#243;gicas y virol&#243;gicas se describen en la tabla 2&#46; En el grupo de ni&#241;os con terapia combinada &#40;TC&#41; hubo uno con CV &#60; 200 y 9 con CV detectable&#46; Adem&#225;s&#44; en el grupo terapia antirretroviral potente &#40;TAP&#41; hubo 3 ni&#241;os con CV indetectable y 10 con CV &#62; 200&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Respuesta proliferativa y producci&#243;n de citocinas de las c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica</span></p><p class="elsevierStylePara">Los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron menor IE de PHA y PWM que el grupo N-A1 y el grupo control &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grupo N-C3 tuvo valores m&#225;s bajos de IE de anti-CD3 &#43; anti-CD28 que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;fig&#46; 1A&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; &#205;ndice de estimulaci&#243;n y producci&#243;n de citocinas de las c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica &#40;CMSP&#41; de los ni&#241;os VIH frente a mit&#243;genos&#46; N-A1&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a A1&#59; N-B2&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a B2&#59; N-C3&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a C3&#46; Control&#58; ni&#241;os sanos sin VIH&#46; Diferencias con el grupo control &#40;</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">p &#60; 0&#44;05&#59;</span> &#42;&#42;<span class="elsevierStyleItalic">p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Diferencias con el grupo A1 &#40;<span class="elsevierStyleSup">a</span>p &#60; 0&#44;05&#59; <span class="elsevierStyleSup">b</span>p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Diferencias con el grupo B2 &#40;<span class="elsevierStyleSup">c</span>p &#60; 0&#44;05&#59; <span class="elsevierStyleSup">d</span>p &#60; 0&#44;01&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las CMSP sin estimular de los tres grupos de ni&#241;os infectados por el VIH tuvieron valores m&#225;s altos de TNF-&#42; que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 1B&#41;&#46; Cuando se analiz&#243; la producci&#243;n de citocinas por las CMSP estimuladas con PHA&#44; se observ&#243; que el grupo N-C3 tuvo valores significativamente m&#225;s bajos de IFN-&#42; que el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; y el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 1C&#41;&#46; En el grupo N-C3&#44; las CMSP produjo menor cantidad de IL-5 que en el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 1C&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; las CMSP de los grupos N-B2 y N-C3 produjeron menos TNF-&#42; que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 1C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4&#43; y T CD8&#43; virgen</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo NA-1 tuvo valores m&#225;s altos de linfocitos T CD4&#43; virgen &#40;CD4&#43;CD45RA &#43;CD62L&#43;&#41; y CD4&#43;CD45RA&#43; que los grupos N-B2&#44; N-C3 y el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grupo N-C3 tuvo valores significativamente m&#225;s bajos de linfocitos T CD4&#43; virgen que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;fig&#46; 2A&#41;&#46; Se observ&#243; una clara disminuci&#243;n de los linfocitos T CD4&#43; virgen con el deterioro inmunol&#243;gico y la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Subpoblaciones linfocitarias T CD4&#43; y T CD8&#43; de memoria&#44; virgen y activadas de los ni&#241;os VIH&#46; N-A1&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a A1&#59; N-B2&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a B2&#59; N-C3&#58; ni&#241;os VIH en categor&#237;a C3&#46; Control&#58; ni&#241;os sanos sin VIH&#46; Diferencias con el grupo control &#40;&#42;p &#60; 0&#44;05&#59; &#42;&#42;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Diferencias con el grupo A1 &#40;<span class="elsevierStyleSup">a</span>p &#60; 0&#44;05&#59; <span class="elsevierStyleSup">b</span>p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Diferencias con el grupo B2 &#40;<span class="elsevierStyleSup">c</span>p &#60; 0&#44;05&#59; <span class="elsevierStyleSup">d</span>p &#60; 0&#44;01&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">De modo similar&#44; se observ&#243; un descenso de c&#233;lulas T CD8&#43; virgen &#40;CD8&#43;CD45RA &#43;CD62L&#43;&#41; y CD8&#43;CD45RA&#43; con el deterioro inmunol&#243;gico y la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo los valores de los distintos grupos de ni&#241;os infectados por el VIH m&#225;s bajos que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;fig&#46; 2B&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores m&#225;s bajos de c&#233;lulas T CD8&#43;CD45RA&#43; que el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 2B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4&#43; y T CD8&#43; de memoria</span></p><p class="elsevierStylePara">Los ni&#241;os del grupo N-C3 fueron los que tuvieron valores significativamente m&#225;s altos de c&#233;lulas T CD4&#43; de memoria &#40;CD4&#43;CD45RO&#43;&#41; y memoria activadas &#40;CD4&#43;CD45RO&#43; HLA-DR&#43;&#41; que el resto de los grupos &#40;fig&#46; 2C&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grupo N-B2 tuvo valores significativamente m&#225;s altos de linfocitos T CD4&#43; de memoria y memoria activadas que el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 2C&#41;&#46; El grupo N-A1 tuvo valores significativamente m&#225;s bajos de c&#233;lulas T CD4&#43;CD45RO&#43; que el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#44; y se incrementaron a medida que aumentaba con el deterioro inmunol&#243;gico y la evoluci&#243;n cl&#237;nica &#40;fig&#46; 2C&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas T CD8&#43;CD45RO&#43; y CD8&#43; CD45RO&#43;CD38&#43; tambi&#233;n aumentaron con el deterioro inmunol&#243;gico y la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; siendo sus valores superiores a los del grupo control &#40;fig&#46; 2D&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores significativamente m&#225;s altos de c&#233;lulas T CD8&#43;CD45RO&#43; y CD8&#43; CD45RO&#43;CD38&#43; que el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 2D&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4&#43; y T CD8&#43; activadas</span></p><p class="elsevierStylePara">En los ni&#241;os infectados por el VIH&#44; los valores de linfocitos T CD4&#43;HLA-DR&#43; CD38&#43; y CD4&#43;HLA-DR&#43; siempre fueron significativamente m&#225;s altos que los del grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el grupo N-C3 tuvo valores m&#225;s elevados de estas subpoblaciones que el resto de los grupos de ni&#241;os infectados por el VIH &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;fig&#46; 2E&#41;&#46; Los valores de c&#233;lulas T CD4&#43;CD38&#43; del grupo N-A1 fueron m&#225;s altos que en el grupo control&#44; sin que se encontrara un aumento de esta subpoblaci&#243;n con un mayor deterioro cl&#237;nico y&#47;o inmunol&#243;gico &#40;fig&#46; 2E&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; los valores de c&#233;lulas T CD8&#43;HLA&#173;DR&#43;CD38&#43;&#44; CD8&#43;CD38&#43; y CD4&#43;HLA&#173;DR&#43; siempre fueron m&#225;s altos que en el grupo control &#40;p &#60; 0&#44;01&#41; &#40;fig&#46; 2F&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores m&#225;s elevados de estas subpoblaciones celulares que el grupo N-A1 &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; &#40;fig&#46; 2F&#41;&#46; Las c&#233;lulas CD8&#43;CD38&#43; presentan una evoluci&#243;n casi perfecta con el deterioro inmunol&#243;gico y la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD8&#43; efectoras</span></p><p class="elsevierStylePara">Se encontraron valores m&#225;s elevados en las subpoblaciones CD8&#43;CD28-CD57&#43;&#44; CD8&#43;CD57&#43;&#44; y m&#225;s bajos de CD8&#43; CD28&#43; en los distintos grupos de ni&#241;os VIH que en el grupo control &#40;fig&#46; 2G&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron diferencias significativas en las subpoblaciones de c&#233;lulas T CD8&#43; efectoras &#40;CD8&#43;CD28&#173;CD57&#43;&#44; CD8&#43;CD57&#43;&#41; y CD8&#43;CD28&#43; entre los distintos grupos de ni&#241;os infectados por el VIH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En el curso de la infecci&#243;n por el VIH se producen alteraciones en la respuesta proliferativa que preceden al descenso del n&#250;mero de linfocitos T CD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">4&#44;34</span>&#46; Previamente&#44; se ha demostrado que la respuesta proliferativa de las CMSP a PWM es un marcador m&#225;s sensible que a PHA para detectar las alteraciones en la funci&#243;n inmunitaria asociadas a la infecci&#243;n por el VIH<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que la disminuci&#243;n de la respuesta proliferativa de las CMSP a PHA&#44; PWM o anti-CD3&#43; anti-CD28 son marcadores de progresi&#243;n a sida<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Las respuestas proliferativas a los distintos est&#237;mulos se puede recuperar cuando el TAR es efecti vo<span class="elsevierStyleSup">35-37</span>&#44; indicando que los cambios que se producen son debidos al VIH&#46; En este trabajo&#44; hemos encontrado que los ni&#241;os del grupo N-A1 tuvieron valores similares al grupo control y que los ni&#241;os de los grupo N-C3 &#40;ni&#241;os con sida y CD4&#43; &#60; 15&#37;&#41; y N-B2 tuvieron valores m&#225;s bajos de IE de PHA&#44; PWM y anti-CD3&#43;anti-CD28 que el grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe poca informaci&#243;n sobre el perfil inmunol&#243;gico en ni&#241;os infectados verticalmente por el VIH&#44; con TAR y con edad avanzada debido a que la progresi&#243;n lenta o no progresi&#243;n de la enfermedad se observa en muy pocos ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Al estudiar las variaciones durante el curso natural de la infecci&#243;n por el VIH&#44; encontramos que las CMSP estimuladas con PHA de ni&#241;os en los que la enfermedad no progresa tuvieron valores m&#225;s altos de IFN-&#42;y del cociente IFN-&#42;&#47;IL-5 que el grupo control&#44; y hallamos una menor producci&#243;n de IL-5 por las CMSP de los ni&#241;os que progresaban<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Sin embargo&#44; tras el TAR combinado o potente&#44; hemos observado que la producci&#243;n de IFN-&#42; de los grupos N-A1 y N-B2 fue similar al grupo control y &#250;nicamente los ni&#241;os en estadios muy avanzados &#40;N-C3&#41; tuvieron valores m&#225;s bajos de IFN-&#42; que los grupos N-A1 y control&#46; Adem&#225;s&#44; no encontramos diferencias en el cociente IFN-&#42;&#47;IL-5 entre los distintos grupos de ni&#241;os infectados por el VIH &#40;datos no expuestos&#41;&#44; aunque la producci&#243;n de IL-5 fue significativamente m&#225;s baja que en el grupo N-C3&#44; lo cual puede deberse a la inmunodeficiencia severa &#40;CD4&#43; &#60; 15&#37;&#41;&#44; ya que la producci&#243;n de IL-5 es dependiente del porcentaje de c&#233;lulas T CD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; lo que demuestra un defecto cualitativo y cuantitativo en su producci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido posiblemente a que pocos ni&#241;os alcanzaron una CV indetectable y a la continua replicaci&#243;n del VIH&#44; se favorece un grado de activaci&#243;n basal permanente del sistema inmunitario&#46; Hemos observado valores m&#225;s altos de TNF-&#42; en los 3 grupos de ni&#241;os infectados por el VIH que en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#44; al igual que los marcadores de activaci&#243;n HLA-DR y CD38&#46; En las CMSP estimuladas con PHA&#44; los ni&#241;os del grupo N-A1 tuvieron valores similares de TNF-&#42; al grupo control&#44; pero en los grupos N-B2 y N-C3 se observaron valores m&#225;s bajos que en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#46; Es posible que el grupo N-A1 tenga valores m&#225;s altos de TNF-&#42; debido al mayor n&#250;mero de c&#233;lulas T CD4&#43; &#40;CD4&#43; &#62; 25&#37;&#41; y a un estado de pre-activaci&#243;n facilitado por la conservaci&#243;n de la producci&#243;n de IL-2 en respuesta a PHA<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito valores distintos de subpoblaciones de linfocitos T en ni&#241;os infectados por el VIH<span class="elsevierStyleSup">26&#44;41</span>&#46; En este estudio&#44; el m&#233;todo de citometr&#237;a con triple marcaje utilizado es el m&#225;s adecuado y los resultados obtenidos en el grupo control sin VIH concuerdan con los publicados previamente utilizando la misma metodolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29</span>&#46; Adem&#225;s&#44; todos los ni&#241;os incluidos en el estudio fueron mayores de 6 a&#241;os de edad&#44; para evitar las fluctuaciones de subpoblaciones linfocitarias que se producen durante los primeros a&#241;os de vida<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores bajos de las subpoblaciones T CD4&#43; y CD8&#43; virgen que hemos observado en los estadios avanzados de la infecci&#243;n podr&#237;an deberse a una destrucci&#243;n preferente de linfocitos T virgen que se infectan por el VIH en la fase de precursores t&#237;micos<span class="elsevierStyleSup">20&#44;44</span>&#46; Tambi&#233;n&#44; la falta de generaci&#243;n de c&#233;lulas virgen puede ser debida a la atrofia t&#237;mica generada por el VIH<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En el caso de las c&#233;lulas T CD8 virgen&#44; los valores bajos de estas c&#233;lulas en los ni&#241;os VIH podr&#237;an ser debidos a complicaciones secundarias comunes a todas las infecciones cr&#243;nicas o estados de inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la reducci&#243;n de las c&#233;lulas T CD8&#43; virgen se relaciona con una disminuci&#243;n de linfocitos TCD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; de forma que la inmunodeficiencia causada por la infecci&#243;n por el VIH puede deberse al bajo n&#250;mero de c&#233;lulas TCD4&#43;&#44; de c&#233;lulas TCD8&#43; virgen o&#44; m&#225;s f&#225;cilmente&#44; a una combinaci&#243;n de ambos en conjunci&#243;n con otros factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paso de linfocitos T CD4&#43;CD45RO&#173; a linfocitos T CD4&#43;CD45RO&#43; est&#225; favorecido posiblemente por la estimulaci&#243;n cr&#243;nica de los linfocitos T por ant&#237;genos del VIH o por otros agentes y por la expansi&#243;n perif&#233;rica ant&#237;gen-independiente de linfocitos T CD4&#43; CD45RO&#43; posibilitada por la disfunci&#243;n t&#237;mica causada por el VIH<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Este aumento de linfocitos T CD4&#43; CD45RO&#43; ocurre preferentemente en los estadios avanzados de la infecci&#243;n por el VIH&#44; momento en el que existe una involuci&#243;n real de la arquitectura normal de los ganglios linf&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en estadios avanzados de la enfermedad&#44; las c&#233;lulas T CD45RO&#43;&#44; sobre todo las c&#233;lulas T CD8&#43;&#44; pueden revertir a c&#233;lulas con fenotipo virgen &#40;CD8&#43; CD45RA&#43;&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Es posible que &#233;sta sea la causa por la cual el grupo N-C3 tiene valores m&#225;s elevados de las subpoblaciones CD8&#43; CD45RA&#43; CD62L&#43; y CD8&#43; CD45RA&#43; que el grupo N-B2&#46; Sin embargo&#44; en los estadios iniciales de la infecci&#243;n&#44; cuando el n&#250;mero de linfocitos T CD4&#43; est&#225; dentro del intervalo de normalidad&#44; hay una destrucci&#243;n de linfocitos T CD4&#43; de memoria por infecci&#243;n directa<span class="elsevierStyleSup">48</span> y&#47;o por apoptosis inducida por una activaci&#243;n celular an&#243;mala<span class="elsevierStyleSup">27&#44;49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del sistema inmunol&#243;gico es una caracter&#237;stica de la infecci&#243;n por el VIH en la que hay un aumento de expresi&#243;n de determinados marcadores de activaci&#243;n&#44; como CD38&#43; y HLA&#173;DR&#43;<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Este incremento se observa desde los estadios de inmunodepresi&#243;n m&#225;s tempranos &#40;N-A1&#41; y se acent&#250;a a medida que se produce una progresi&#243;n cl&#237;nica e inmunol&#243;gica &#40;N-B2 y N-C3&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; los valores de CD4&#43; CD38&#43; no aumentan con la progresi&#243;n de la enfermedad y est&#225;n m&#225;s elevados en el grupo N-A1&#44; confirmando el distinto comportamiento de CD38&#43;<span class="elsevierStyleSup">25&#44;30</span>&#46; Los linfocitos TCD8&#43; activados &#40;CD8&#43; CD38&#43; HLA&#173;DR&#43;&#44; CD8&#43; CD38&#43; y CD8&#43; HLA&#173;DR&#43;&#41; tuvieron valores m&#225;s elevados en los ni&#241;os en estadios m&#225;s avanzados de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">26&#44;41</span>&#46; En este caso&#44; la subpoblaci&#243;n T CD8&#43; CD38&#43; tuvo una asociaci&#243;n bastante buena con el deterioro cl&#237;nico e inmunol&#243;gico de la enfermedad&#44; adem&#225;s de presentar CV m&#225;s alta los ni&#241;os N-C3<span class="elsevierStyleSup">24&#44;50</span>&#46; Por otro lado&#44; la expresi&#243;n de HLA&#173;DR en las c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; sola o asociada a CD38 o CD45RO&#43;&#44; s&#237; que est&#225; muy elevada en los ni&#241;os N-C3 y&#44; en este caso&#44; podr&#237;a ser un marcador de progresi&#243;n m&#225;s eficaz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto estudios cl&#237;nicos como los realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> indican que los linfocitos TCD8&#43; tienen un papel antiviral protector<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Las c&#233;lulas T CD8&#43; que expresan CD57&#43; est&#225;n implicadas en la supresi&#243;n de la respuesta proliferativa en las c&#233;lulas TCD4&#43;&#44; pudiendo suprimir indirectamente la replicaci&#243;n del VIH al suprimir la activaci&#243;n de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">5</span> y teniendo actividad citot&#243;xica espec&#237;fica frente al VIH<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; En este trabajo se encuentran valores m&#225;s elevados de c&#233;lulas T CD8&#43; CD28&#173; CD57&#43; en los ni&#241;os infectados por el VIH que en los controles&#44; aunque no hay diferencias entre los ni&#241;os con infecci&#243;n por el VIH&#46; Esto puede ser debido al TAR&#44; que provoca un descenso de la replicaci&#243;n viral y de la presentaci&#243;n antig&#233;nica&#44; y disminuye el n&#250;mero de c&#233;lulas efectoras espec&#237;ficas anti-VIH<span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span>&#46; Por otro lado&#44; las c&#233;lulas CD8&#43; CD28&#43;&#44; precursoras de c&#233;lulas CTL<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; son posibles mediadoras en procesos citol&#237;ticos y en la secreci&#243;n de factores inhibidores del VIH<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; En este caso&#44; s&#237; que se encuentra una asociaci&#243;n negativa de las c&#233;lulas T CD8&#43; CD28&#43; con el deterioro inmunol&#243;gico y cl&#237;nico&#46; La reducida expresi&#243;n de CD28 se relaciona con bajo porcentaje de c&#233;lulas T CD4&#43;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Estos resultados sugieren la existencia de una regulaci&#243;n homeost&#225;sica dentro de los compartimentos celulares&#44; al menos en sangre perif&#233;rica&#44; por la cual existe un balance entre la p&#233;rdida de c&#233;lulas T CD4&#43; y CD8&#43; CD28&#43; y un incremento del n&#250;mero de c&#233;lulas T CD8&#43; CD28&#173;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Estas c&#233;lulas T CD8&#43; CD28&#173; se encuentran en un estado avanzado de diferenciaci&#243;n y tienen poca capacidad de proliferar&#44; pero s&#237; tienen capacidad citot&#243;xica y de producci&#243;n de citocinas<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros datos demuestran que&#44; en la era de la TAR&#44; siguen existiendo importantes diferencias en el perfil inmunol&#243;gico de los ni&#241;os infectados por el VIH con TAR estable en los distintos estadios de la enfermedad&#44; sobre todo de los ni&#241;os N-B2 y N-C3 con el grupo N-A1&#44; que es el grupo que m&#225;s se acerca a los valores del grupo control&#46; Sin embargo&#44; es evidente que se ha producido un cambio en la historia natural de la infecci&#243;n con la introducci&#243;n de los nuevos TAR&#44; pero este cambio se manifiesta siempre que el TAR funcione y se produzca reconstituci&#243;n del sistema inmunitario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A Dolores Garc&#237;a Alonso y Consuelo Mu&#241;oz por su excelente labor t&#233;cnica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo se ha realizado con financiaci&#243;n de la Fundaci&#243;n para la Investigaci&#243;n y la Prevenci&#243;n del Sida en Espa&#241;a &#40;3008&#47;99&#41;&#44; del Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria &#40;00&#47;0207&#41;&#44; del Programa Nacional de Salud &#40;SAF 99-0022&#41;&#44; de la Comunidad de Madrid&#44; y Bristol-Myers&#44; S&#46;A&#46; &#40;Grupo Bristol-Myers Squibb&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

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