Incidencia significativa de la diabetes tipo 2 en la población española de alto riesgo. Resultados del Estudio ITG (2)

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Suponiendo un incremento y una mortalidad constantes es fácil deducir que, si algo no cambia, el número de pacientes diabéticos en España se duplicará antes del año 2010. Aunque se acepte la limitación de esta simple especulación matemática, es obvio su interés epidemiológico. Es un hecho conocido que los sujetos de edad avanzada, obesos y con historia familiar o personal de anomalías glucídicas tienen un riesgo aumentado para desarrollar la diabetes. En España, algún sondeo selectivo indica que su prevalencia de diabetes es unas 4 veces mayor que en la población general (22-23%). Por su parte, la prevalencia de intolerancia a la glucosa (ITG), trastorno metabólico intermedio entre normalidad y diabetes, es casi el triple (27%)5. Sin embargo, la incidencia de diabetes en esta población de alto riesgo, con o sin hiperglucemia, aún se desconoce y no se dispone de ningún estudio en atención primaria de salud.En sujetos predispuestos, diversos análisis de la transición desde el riesgo a la diabetes abierta no han definido un parámetro único, fiable y reproducible que prediga el desarrollo de la enfermedad6-8. Se ha señalado que la propia hiperglucemia o la simple magnitud de la glucemia, basal y a las 2 h de la sobrecarga oral (G2h), tienen valor predictivo independiente sobre la incidencia de diabetes6. En este sentido, el nuevo intervalo diagnóstico 6,1 <= glucemia basal < 7 mM (110 <= glucemia basal < 126 mg/dl) de glucemia basal alterada (GBA) propuesto por la American Diabetes Association (ADA)9 no es estadísticamente concordante con el intervalo 7,8 <= G2h < 11,1 mM (140 <= G2h < 200 mg/dl) diagnóstico de ITG, considerando la prevalencia y el riesgo futuro de diabetes10. Esta falta de correlación abrió en su día un debate sobre la conveniencia de emplear una u otra vía (glucemia basal o G2h) para la detección temprana de diabetes10,11.En una publicación previa se estimó la prevalencia de alteraciones glucídicas ignoradas en el sector poblacional de alto riesgo12. Este segundo artículo presenta la primera estimación del riesgo e incidencia de diabetes en dicha población. Además, se investiga el papel predictivo de algunos factores de riesgo, haciendo especial hincapié en la hiperglucemia no diabética, basal o tras la sobrecarga oral con glucosa.Pacientes y métodoEl proyecto ITG fue aprobado por la Dirección de Atención Primaria Tarragona-Reus y el departamento institucional de investigación (Fundació Jordi Gol i Gurina. Institut Català de la Salut). Se desarrolló entre 1995 y el año 2000 implicando a 10 centros cuya población de referencia se aproxima a los 230.000 habitantes.En una primera fase (cribado o detección selectiva) los sujetos sin diagnóstico glucídico previo, mayores de 40 años y al menos con un factor de riesgo para la diabetes fueron cribados conforme a las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa (75 g). Los factores de riesgo considerados fueron: obesidad (índice de masa corporal [IMC] >= 30 kg·m²), historia familiar de diabetes tipo 2, antecedente personal de anomalía glucídica previa y, finalmente, el uso de fármacos con capacidad hiperglucemiante. Se registraron datos demográficos e históricos (filiación, edad, sexo y medicación concomitante), exploratorios (peso, talla, IMC y presión arterial tipificada) y factores de riesgo cardiovascular (historia de hipertensión arterial y tabaquismo). La extracción de sangre venosa en ayunas permitió cuantificar la glucemia basal, triglicéridos, colesterol y fracciones lipoproteicas, glucohemoglobina HbA1c y el péptido C. Tras la sobrecarga oral con glucosa se midió la G2h. También se analizó una muestra reciente de orina (bioquímica básica y sedimento) y otra de 24 h (excreción urinaria de albúmina). Se insistió en la suspensión temporal de la medicación o el ejercicio físico no habituales que pudieran interferir la analítica. Todas las muestras se procesaron en un solo laboratorio (Laboratorio Tarragona-Reus. Institut Català de la Salut). Las técnicas precisas de laboratorio y algunos resultados hasta 1998 ya se han publicado13.Los sujetos de alto riesgo con cribado positivo de diabetes, es decir con glucemia basal >= 7,8 mM (140 mg/dl) o bien G2h >= 11,1 mM (200 mg/dl), fueron excluidos del seguimiento y se recomendó confirmar el diagnóstico antes de iniciar ningún tratamiento. Los restantes participaron en la segunda fase del proyecto definiendo dos cohortes libres de diabetes: el grupo ITG, es decir, con glucemia basal < 7,8 mM (140 mg/dl) y 7,8 <= G2h < 11,1 mM (140 <= G2h < 200 mg/dl) y el grupo con tolerancia normal a la glucosa con glucemia basal y G2h < 7,8 mM (140 mg/dl). Se recomendó una segunda prueba para descartar los casos de ITG transitoria. Se informó a los normotolerantes de su predisposición a la diabetes pese a la ausencia actual de anomalías glucídicas. Los intolerantes recibieron información detallada sobre su alto riesgo de diabetes, insistiendo en una repetición anual de la sobrecarga oral.El eje de la educación sanitaria fue la intervención individualizada sobre dietética según la capacidad personal de asimilación de conceptos, a juicio del educador (profesional de enfermería). Durante el primer año se efectuó un mínimo de 5 visitas por individuo con una duración media de 15 min. En caso de confirmar la correcta comprensión del material escrito, se entregó la prescripción dietética propuesta por el Departamento de Sanidad de la Generalitat de Cataluña, siempre advirtiendo de su carácter estrictamente preventivo ante la ausencia de diabetes. Se informó en detalle sobre factores de riesgo cardiovascular y estilos de vida cardiosaludables, promoviendo el ejercicio físico. Tras el primer año se programó un mínimo de una visita anual de recuerdo dietético, incentivando el compromiso de cada sujeto. El único criterio modulador del tiempo y del número de intervenciones fue la impresión global del educador sobre la adscripción del sujeto a sus consignas. Todas las actuaciones se coordinaron con la asistencia ordinaria en condición normal de trabajo. No se planteó la educación en grupo, si bien se insistió en la presencia de algún familiar directo en las entrevistas.A lo largo del seguimiento se comprobó la evolución metabólica mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa en sangre venosa ante valores de glucemia basal menores de 7,8 mM (140 mg/dl), aceptando tan sólo para la evaluación casos confirmados y con un mínimo de dos pruebas disponibles. El comité director del estudio no consideró ético formar un grupo ITG de control que no recibiese educación sanitaria. En contrabalance, se formó un grupo de comparación con sujetos normotolerantes que hubieran recibido la intervención. Para optimizar recursos y como la proporción entre ITG y normotolerancia en el cribado fue aproximadamente 1:2, se propuso la prueba a uno de cada dos sujetos con tolerancia normal en orden cronológico.El análisis estadístico se realizó con los datos disponibles en julio de 2000 mediante paquetes convencionales y un ordenador personal compatible, efectuando primero un examen descriptivo. Para los datos cuantitativos se expresó la media aritmética y la desviación típica entre paréntesis. A los parámetros descritos se agregaron los calculados por diferencia entre la situación final (último examen) y la basal (examen de cribado). Por su parte, los parámetros cualitativos se indicaron como frecuencia y porcentaje entre paréntesis. Se midió la incidencia acumulada en forma de porcentaje de sujetos de cada grupo (completo, ITG, tolerancia normal) que desarrollaron la diabetes a lo largo del período de seguimiento. La incidencia media anual en cada grupo se obtuvo dividiendo la incidencia acumulada por el tiempo medio de seguimiento. El riesgo de desarrollar diabetes durante dicho período se valoró por medio de las curvas de supervivencia. En estadística inferencial bivariante cualitativa se usó la prueba de la χ². Para variables cuantitativas se aplicó la prueba de la t de Student o el análisis de la variancia, previa comparación con la normal (Kolmogorov-Smirnov). Para comparar entre curvas de supervivencia se utilizó la prueba rangos logarítmicos (Kaplan-Meier). Se aceptó como nivel de significación una p < 0,05. Para determinar qué parámetros podían predecir la progresión a diabetes o la regresión a la normalidad se construyeron modelos multivariados según los riesgos proporcionales (regresión de Cox). La variable dependiente fue el desarrollo de diabetes, sí frente a no, en el grupo completo y en la cohorte ITG, así como el desarrollo de tolerancia normal en la propia cohorte ITG. Tras efectuar un análisis bivariante con todas las variables independientes (parámetros del estudio y calculados) se incluyeron en el modelo multivariado las estadísticamente significativas y todas las clínicamente relevantes, aunque no tuvieran significación. Obtenidos los modelos óptimos de regresión de Cox ajustados por edad y sexo, se reajustaron incluyendo o no la HbA1c, variable no diagnóstica pero muy relacionada con la glucemia. Los resultados se expresaron como odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%, tomando como referencia las categorías con valores más bajos e interpretando los coeficientes como aumento del riesgo de diabetes o, en su caso, de la probabilidad de regresión a la tolerancia normal respecto a la basal (OR > 1).ResultadosSe evaluó a 243 sujetos (148 mujeres) libres de diabetes con una edad media (DE) de 59,7 (10) años. Inicialmente se cribaron 176 casos con ITG, pero el diagnóstico no se confirmó en 19 (10,8%). De los restantes 157 sujetos, 20 (12,7%) fueron excluidos durante el seguimiento, 8 (5%) por defunción, interferencia farmacológica o proceso grave, 7 (4,5%) por cambio de domicilio y 5 (3,2%) por rechazo expreso de la sobrecarga oral. Respecto al grupo de comparación, se propuso esta prueba a 117 normotolerantes en el cribado, rechazándola 11 (9,4%). No se detectaron diferencias relevantes en los parámetros basales entre los que aceptaron y el resto de normotolerantes.El grupo completo (n = 243) lo formaron 137 sujetos con ITG (56,4%) y 106 (43,6%) con tolerancia normal a la glucosa. Entre ellos, 143 eran obesos (58,8%) siendo el IMC global de 31 (4,8) kg·m², 118 (48,6%) tenían un factor de riesgo y 125 (51,4%) dos o más. En la tabla 1 se resumen las características fenotípicas. El grupo con ITG se caracterizó por su mayor edad (unos 2 años) e hiperglucemia (glucemia basal, G2h y HbA1c), pero sin diferencias estadísticamente significativas en el sexo, IMC ni en el impacto global de factores de riesgo.<img src="2v118n08-13027007tab01.gif"></img>La mediana de seguimiento fue de 37,2 meses, con una media de 33,6 (3,8) y un intervalo de 4,3 a 69,7 meses. Al cerrar el estudio, 63 sujetos (25,9%) habían desarrollado diabetes, 43 con ITG inicial (31,4%) y 20 con tolerancia normal (18,9%). Sólo la G2h fue significativamente mayor en sujetos con ITG que progresaron a la diabetes (9,4/6,2 mM; p < 0,0001). Por otro lado, 107 (44%) finalizaron el estudio con tolerancia normal, 37 de los ITG (27%) y 70 normotolerantes en el cribado (66%). En la figura 1 se indica la distribución diagnóstica final (normal, ITG, diabetes) según la ini cial (normal, ITG).<img src="2v118n08-13027007tab02.gif"></img>Fig. 1. Distribución de los diagnósticos al final del período de seguimiento (normal, intolerancia a la glucosa [ITG], diabetes) en función de los diagnósticos en el cribado (normal, ITG).La incidencia acumulada de diabetes aumentó gradualmente, pasando del 2,5% el primer año al 25,9% final. Para la cohorte ITG ascendió del 3,6 al 31,4% mientras que en el grupo de comparación pasó del 0,9 al 18,9% (fig. 2). La incidencia media anual fue del 9,2%, un 14,2% para el grupo ITG y un 5,3% para el grupo con tolerancia normal. En la figura 3 se representa la probabilidad o riesgo de desarrollar diabetes según el diagnóstico inicial. El primer año fue del 3,5% (5,7 y 1%, respectivamente), incrementándose de forma progresiva hasta un 36,5% final, con un reparto desigual del 57,2% para el grupo ITG y el 21,5% para el grupo con tolerancia normal a la glucosa.<img src="2v118n08-13027007tab03.gif"></img>Fig. 2. Incidencia anual acumulada de diabetes en el grupo completo (línea), en la cohorte con intolerancia a la glucosa y en la cohorte con tolerancia normal (columnas).<img src="2v118n08-13027007tab04.gif"></img>Fig. 3. Probabilidad para desarrollar la diabetes en función del diagnóstico en el cribado. ITG: intolerancia a la glucosa. Por grupos de edad, la incidencia fue más alta en los mayores de 65 años (n = 85) que en los menores (n = 158) durante el primer (3,5/1,9%), segundo (10,6/7,6%) y tercer año (16,5/15,8%), igualándose tras el cuarto (25,9%). La mayor incidencia se dio en el grupo ITG menor de 65 años (20,4%) y la más baja en normotolerantes mayores de 65 años (6,6%). En mujeres, la incidencia superó a la de los varones durante el primer (2,7/2,1%) y segundo año (8,8/8,4%), pero no en los dos últimos (14,9/17,9% y 23,6/29,5%). La incidencia en obesos fue menor, tanto con un IMC >= 30 (24,5/28%) como con IMC >= 27 (24,7/30,6%). Usando el valor de la glucemia basal como único método diagnóstico (criterio de la American Diabetes Association), 231 sujetos con glucemia basal < 7 mM (126 mg/dl) compondrían el grupo libre de diabetes: 176 (76,2%) con glucemia basal normal < 6,1 mM (110 mg/dl) y 55 (23,8%) con GBA entre 6,1 <= glucemia basal < 7 mM (110 <= glucemia basal < 126 mg/dl). Con ese criterio, 30 sujetos (13%) desarrollarían la diabetes, 9 con glucemia basal normal (5,1%) y 21 con GBA (38,2%). La incidencia crecería desde el 1,3% (primer año) al 13% final, con una media anual del 4,6%, un 1,7% para el grupo con glucemia basal normal y un 15,7% para el grupo con GBA.En las tablas 2 y 3 se comparan las características de los sujetos que desarrollaron diabetes con las del resto del grupo. La diabetes incidió preferentemente en individuos ITG con antecedentes de hiperglucemia, sin diferencias debidas a la edad, sexo, factores de riesgo, IMC o su variación. La glucemia basal, G2h y HbA1c eran ya superiores en el cribado experimentando las dos primeras un significativo incremento, no así la HbA1c. También se incrementó significativamente la presión diastólica, péptido C basal y la lipoproteína LDL del colesterol, reduciéndose la HDL. En la figura 4 se representan la glucemia basal y G2h inicial y final de todos los sujetos. Se evidenció correlación significativa y positiva para la glucemia basal (r = 0,51; p < 0,01) y la G2h (r = 0,52; p < 0,01) con una tendencia lineal al incremento de ambos parámetros, tanto más a mayor valor en el cribado.<img src="2v118n08-13027007tab05.gif"></img>Fig. 4. Glucemia basal (GB) (izquierda) y glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral (G2h) (derecha) en el cribado y al final del período de seguimiento de todos los sujetos evaluados.<img src="2v118n08-13027007tab06.gif"></img><img src="2v118n08-13027007tab07.gif"></img><img src="2v118n08-13027007tab08.gif"></img> En la tabla 4 se resumen las variables con diferencias estadísticas en el grupo ITG respecto al desarrollo de diabetes o de tolerancia normal. La glucemia basal de cribado, no así la G2h, de los ITG que progresaron a la diabetes era ya más elevada (6/5,6 mM; p < 0,007). La propia glucemia basal, pero también la G2h y el péptido C tuvieron mayor incremento que en el resto del grupo ITG. En el otro extremo, la G2h de cribado, no así la glucemia basal, de los que regresaron a la normalidad era ya significativamente inferior (8,9/9,4 mM; p < 0,02). El descenso de la propia G2h y, a cierta distancia, de la glucemia basal, el peso, el IMC y la presión arterial sistólica fue más acusado en estos individuos que en el resto del grupo con ITG. Se plantearon 6 modelos de regresión de Cox, 4 con el diagnóstico final de diabetes como variable dependiente (dos con el grupo completo y dos con el grupo ITG) y dos con el diagnóstico final de tolerancia normal (sólo para el grupo ITG), ajustando con la inclusión o exclusión de la HbA1c. En la tabla 5 se presenta una síntesis de este análisis multivariado.<img src="2v118n08-13027007tab09.gif"></img> En cuanto al desarrollo de diabetes, ni la edad, el sexo, el IMC ni ninguno de los factores clásicos de riesgo tuvo valor predictivo independiente en ninguno de los modelos. Por el contrario, la elevación de la fracción lipoproteica HDL del colesterol tuvo un efecto protector sobre la incidencia de diabetes en todo modelo y grupo de riesgo considerado. En el grupo completo, la HbA1c fue la variable predictiva independiente más relevante [OR = 2,67 (1,34-5,33)] seguida de la glucemia basal y el diagnóstico ITG en el cribado, así como los incrementos de la glucemia basal y la G2h. Al excluir la HbA1c del análisis, prevaleció el valor predictivo de la glucemia basal sobre el de la G2h al igual que sus respectivos incrementos. En el grupo ITG, la HbA1c de cribado todavía tuvo mayor relevancia [OR = 4,88 (2,31-10,30)], seguida del incremento de la G2h. Al excluir la HbA1c, reaparecieron la GB, con menor valor predictivo, y los ya mencionados incrementos. En relación con la regresión o reversión a la normalidad en el grupo ITG, las diferencias de HbA1c tuvieron alguna relevancia, pero la G2h fue el único parámetro de cribado con capacidad predictiva independiente. Ajustando por edad, sexo y factores de riesgo el intervalo de G2h que define la categoría diagnóstica ITG predijo independiente y significativamente la incidencia de diabetes [OR = 2,06 (1,56-2,72)]. Por el contrario, el intervalo de glucemia basal que define la categoría diagnóstica GBA sólo presentó cierta tendencia aunque no significativa [OR = 1,37 (0,93-2,04)].DiscusiónEl Estudio ITG aporta la primera estimación autóctona sobre la incidencia de diabetes tipo 2 y sus determinantes en la población española de alto riesgo. Es un estudio de cohortes unido a una intervención educativa en el marco habitual de la atención primaria de salud. Este contexto lo diferencia de otros estudios epidemiológicos siendo aventurada toda comparación directa con los sondeos poblacionales.En primer lugar, los sujetos se cribaron de acuerdo con su riesgo. El ámbito favoreció la inclusión porque consultaban con más frecuencia por procesos asociados como la hipertensión o la dislipemia. También concurre una mayor sensibilidad a participar por experiencias familiares y personales relativas a la diabetes. Por descontado, se pretendió focalizar en ellos las medidas de prevención supeditando el sesgo al objetivo. Aun así, es factible el contraste pero todos estos argumentos explican un índice bajo de pérdidas, menor que en sondeos poblacionales prolongados con muestras más amplias4.La incidencia media anual de diabetes obtenida (9,2%) es unas 11 veces superior a la única estimación nacional en población general, a su vez similar a otros sondeos poblacionales europeos4,14. También supera la descrita en sujetos orientales con hiperglucemia basal persistente o ITG15, pero se asemeja a la incidencia holandesa en individuos de edad avanzada16. Esta cifra es realmente elevada porque la intervención educati va infravalora la auténtica incidencia. La propensión a la diabetes es su principal determinante, pues más de la mitad de los sujetos acumulaba como mínimo dos factores de riesgo, con o sin hiperglucemia. Otro condicionante es la edad, superior a la media general, aunque común en población atendida. La incidencia de diabetes aumentó con el tiempo pero no a un ritmo constante, siendo previsible una reducción de la media anual si se prolongase el estudio. Tal vez un seguimiento de tres a 4 años sea escaso en un modelo epidemiológico, pero no lo es para un estudio en atención primaria, habiéndose publicado datos europeos relevantes con sólo dos años de seguimiento17.Los criterios de cribado fueron los de la OMS, basados en el empleo de la G2h. El contraste con los criterios de la ADA, basados exclusivamente en la glucemia basal, parece especulativo, pero permite interpretaciones adicionales sin desvirtuar los objetivos. En otro artículo se comunicó que infravaloraban la prevalencia de diabetes porque la mitad de los casos cribados tenía una G2h >= 11,1 mM (200 mg/dl), norma OMS, pero no una glucemia basal > 7 mM (126 mg/dl), norma ADA18. Los nuevos datos aportados añaden una infravaloración del 50% sobre la incidencia anual media de diabetes. Ambos argumentos bastarían para no fomentar el uso sistémico de la glucemia basal sola para cribar la diabetes en población de alto riesgo, aunque se recomiende en la población general19.La intolerancia a la glucosa y la glucemia basal alterada son dos anomalías intermedias tipificadas del metabolismo glucídico, pero el estudio se polarizó hacia la primera porque su riesgo está mejor documentado20-22. La incidencia de diabetes en sujetos con ITG prácticamente triplicó la registrada en sujetos con tolerancia normal, pese a un impacto global similar de factores de riesgo, y el riesgo de diabetes inherente al diagnóstico fue más del doble que para la categoría referente (tolerancia normal). Este hallazgo apunta a que la ITG es un factor adicional para desarrollar la diabetes.El índice anual de progresión de ITG a diabetes (14,2%) es parecido al hallado por el grupo holandés de Hoorn23, mayor que en ciertas etnias de EE.UU.6 y muy superior al comunicado en el Reino Unido24. La mayor incidencia ocurrió en varones con ITG en sobrepeso, no con obesidad franca, menores de 65 años. Este perfil es consistente con el único sondeo publicado en población general catalana25. Además, el intervalo ITG predijo con independencia el desarrollo de diabetes, no así el intervalo GBA. Sin menospreciar la alta incidencia en el grupo con GBA (15,7%), siempre respecto al grupo referente con glucemia basal normal (1,7%), su proporción respecto a la ITG fue de 1 a 2,5. Por consiguiente, el diagnóstico ITG fue más sensible e identificó un mayor número de sujetos que progresaron a la diabetes. Desde un punto de vista clínico, la GBA se comporta como una alteración intermedia más tardía que la ITG.Un punto de gran interés práctico gravita sobre los factores que predijeron la incidencia. A diferencia del sondeo poblacional, es lógico no detectar la influencia de los factores clásicos de riesgo por su reparto uniforme en la muestra. En la prediabetes y la primera fase de la diabetes tipo 2 abierta se van consolidando una disfunción betacelular y una menor sensibilidad hística a la insulina (resistencia), todavía reversibles26-29. Los sujetos que finalmente desarrollaron diabetes ya expresaban mayor hiperglucemia (glucemia basal, G2h y HbA1c) en el cribado. Es presumible que la variación detectada en el péptido C y las lipoproteínas del colesterol integren la misma constelación mórbida, sin conjeturar si son precipitantes, desencadenantes, causa o consecuencia del estado prediabético.El análisis multivariado confirmó que la hiperglucemia es el factor de riesgo más notable para desarrollar diabetes, corroborado por el gran valor predictivo de su mejor índice globalizador, la HbA1c. Aun dentro del intervalo normal, un aumento del 1% significó 2,6 veces más riesgo en el grupo completo y casi 5 veces más en el grupo ITG. En países como Japón este parámetro, combinado con la glucemia basal, se usa para cribar la diabetes30,31. En el nuestro podría considerarse su uso en el seguimiento de los sujetos de riesgo, especialmente si no es factible la sobrecarga oral32. Tanto la glucemia basal como la G2h al final del seguimiento fueron mayores a mayor valor en el cribado, superando el valor predictivo de la glucemia basal el de la G2h. Paradójicamente, el intervalo de glucemia basal que define la categoría GBA predijo peor la incidencia de diabetes que el tradicional intervalo de G2h que define la ITG. Esta contingencia respalda que el riesgo propio de la hiperglucemia se define mejor con un patrón lineal que con un patrón por intervalos, pero es probable que un límite inferior para el intervalo GBA, menor de 6,1 mM (110 mg/dl), defina un grupo de riesgo más parecido al grupo ITG11,33. Mención especial merece el papel predictivo de la lipoproteína HDL del colesterol, cuyo incremento siempre tuvo un efecto protector de la incidencia tanto en el grupo completo como en el ITG. Seguramente testimonia el efecto beneficioso de la intervención educativa y no es frecuente observarlo en sondeos poblacionales.El estudio ITG ha promovido la prevención primaria de la diabetes, pero no se diseñó como un ensayo clínico sobre la eficacia de la educación sanitaria. Tampoco un grupo de comparación es un grupo de control, pero así se favoreció el acceso a la intervención de la mayoría de usuarios. Pese a ella, el riesgo de diabetes aumentó sensiblemente desde el segundo año y tras el tercero, el de los sujetos ITG triplicó el de los tolerantes normales. Los datos concuerdan con el estudio británico Fasting Hyperglycaemia Study34, pero no con el finlandés Finnish Diabetes Prevention Study35. La significativa proporción de intolerantes que revirtió a la normotolerancia, la mejoría del IMC y de los lípidos apoyan la eficacia de la intervención, pero es obvia supérdida progresiva con el tiempo. De hecho, modificar el estilo de vida no sólo depende del diseño teórico de un programa, sino también de los recursos disponibles. Seguramente los de este proyecto superan la media nacional pero no los habilitados en países nórdicos, matizando que los resultados no son necesariamente contradictorios.Por si el sentido común no fuera suficiente, el estudio chino Da Qing36 y el DPS finlandés37 son buenos argumentos a favor de la prevención no farmacológica siempre en condiciones de estudio. En la práctica, estas medidas tal vez no interrumpan el proceso fisiopatológico ni sean sostenibles a largo plazo en nuestro ámbito por motivos de infraestructura. Por todo ello, la prevención farmacológica en individuos con ITG (y tal vez GBA) tiene una oportunidad en el futuro38. Ciertos ensayos con fármacos han activado el interés de la comunidad científica, algunos incluyendo antihipertensivos e hipolipemiantes39-42. El fármaco ideal reduciría la incidencia y el riesgo cardiovascular sin acontecimientos adversos graves superando la mera intervención no farmacológica. Además, debería ser coste-efectivo y todavía no se ha demostrado que un mismo fármaco reúna todas estas condiciones. Teorizando sobre su elección, los resultados de este estudio indican que fármacos de acción preferente sobre la glucemia basal podrían frenar la progresión de ITG a diabetes, mientras que aquellos con acción predominante sobre la G2h (glucemia posprandial) tendrían mayor efecto sobre la reversión a la normalidad.En cualquier caso, a la vista del creciente impacto de la diabetes en sujetos españoles con ITG, sería aconsejable aumentar la inversión en recursos de prevención primaria dirigidos a este colectivo.AgradecimientosLos autores agradecen a la Dirección de Atención Primaria Tarragona-Reus (Institut Català de la Salut) y muy especialmente al Dr. I. Pascual la acreditación del grupo de investigación. Al Consell Assessor sobre la Diabetis a Catalunya su valiosa asistencia e, igualmente, a la Fundación Jordi Gol i Gurina y al Departamento de Investigación y Desarrollo de Bayer® Hispania (Barcelona) su apoyo logístico. A E. Gil, C. Piñol y A. Sabaté todas sus sugerencias y soporte técnico. A los Dres. J.M. Sánchez-Mariscal y R. Díez (Laboratorio de Tarragona-Reus) su cooperación en la centralización de los exámenes analíticos. El proyecto de investigación se financió en parte con la ayuda de QF. Bayer S.A.Miembros del Grupo de Investigación ITG (Reus-Tarragona)T. Acera, M. Álvarez, E. Aragonés, M.W. Badía, J. Basora, T. Basora, M. Bel, O. Calviño, M. Camacho, P. Camós, M. Campani, J. Canalejo, R. Carrascosa, M.J. Castelar, M.P. Castro, F. Cervera, L.l. Colomés, B. Costa, J. Daniel, A. Donado-Mazarrón, M.A. Estopá, R. Feliu, A. Fernández, J. Ferré, M.P. Ferrer, M.M. Folch, J. Franch, J.L. Frigola, A. García, C. García, J. García, I. Garreta, C. Giné, T. Glaría, M. Grivé, I. Guinea, M. 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Pacientes y método: Estudio multicéntrico de cohortes en atención primaria en sujetos de alto riesgo libres de diabetes (OMS-85) seguidos durante una mediana (extremos) de 37,2 (4,3-69,7) meses con prueba de tolerancia oral a la glucosa para medir la glucemia basal (GB) y a las 2 h (G2h). Se analizaron la variación diagnóstica y fenotípica, la incidencia de diabetes y sus factores predictivos (análisis multivariado y regresión de Cox). Resultados: Se evaluó a 243 sujetos (148 mujeres) de 59,7 (DE 10) años con GB inferior a 7,8 mM y G2h inferior a 11,1 mM, 137 (56,4%) con ITG y 106 (43,6%) con tolerancia normal. El impacto de los factores de riesgo fue similar. Tras el cierre del estudio, 63 sujetos (25,9%) habían desarrollado la diabetes, 43 del grupo ITG (31,4%) y 20 normotolerantes (18,9%). La incidencia aumentó con el tiempo pero no proporcionalmente, siendo la media anual un 9,2% (14,2 y 5,3%, respectivamente) que descendió al 4,6% usando la GB como único criterio diagnóstico (ADA-97). La mayor incidencia ocurrió en varones menores de 65 años con sobrepeso e ITG. La HbA1c, GB y G2h fueron predictores independientes relevantes y el aumento de la lipoproteína HDL del colesterol tuvo un efecto protector de la incidencia. El diagnóstico inicial de ITG (7,8 <= G2h < 11,1 mM) predijo mucho mejor [( odds ratio) OR = 2,06 (1,56-2,72)] que el diagnóstico de GB alterada (6,1 <= GB < 7 mM) el desarrollo de la diabetes [OR = 1,37 (0,93-2,04)]. Conclusiones: La glucemia basal predice pero infravalora la incidencia de diabetes en población de alto riesgo. El diagnóstico de ITG (G2h) predice mejor el desarrollo de la enfermedad que el diagnóstico de glucemia basal alterada. 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Estadísticas

Significant incidence of type 2 diabetes on high-risk Spanish population. The IGT Study (2)

Bernardo Costaa, José Luis Piñola, Francisco Martína, Ángel Donadoa, Conxa Castellb

a Institut Català de la Salut. Dirección de Atención Primaria Reus-Tarragona.

b Consell Asesor sobre la Diabetis a Catalunya. Dirección General de Salud Pública. Barcelona.

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<p class="elsevierStylePara">Es un hecho conocido que los sujetos de edad avanzada&#44; obesos y con historia familiar o personal de anomal&#237;as gluc&#237;dicas tienen un riesgo aumentado para desarrollar la diabetes&#46; En Espa&#241;a&#44; alg&#250;n sondeo selectivo indica que su prevalencia de diabetes es unas 4 veces mayor que en la poblaci&#243;n general &#40;22-23&#37;&#41;&#46; Por su parte&#44; la prevalencia de intolerancia a la glucosa &#40;ITG&#41;&#44; trastorno metab&#243;lico intermedio entre normalidad y diabetes&#44; es casi el triple &#40;27&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Sin embargo&#44; la incidencia de diabetes en esta poblaci&#243;n de alto riesgo&#44; con o sin hiperglucemia&#44; a&#250;n se desconoce y no se dispone de ning&#250;n estudio en atenci&#243;n primaria de salud&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En sujetos predispuestos&#44; diversos an&#225;lisis de la transici&#243;n desde el riesgo a la diabetes abierta no han definido un par&#225;metro &#250;nico&#44; fiable y reproducible que prediga el desarrollo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; Se ha se&#241;alado que la propia hiperglucemia o la simple magnitud de la glucemia&#44; basal y a las 2 h de la sobrecarga oral &#40;G2h&#41;&#44; tienen valor predictivo independiente sobre la incidencia de diabetes<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En este sentido&#44; el nuevo intervalo diagn&#243;stico 6&#44;1 &#60;&#61; glucemia basal &#60; 7 mM &#40;110 &#60;&#61; glucemia basal &#60; 126 mg&#47;dl&#41; de glucemia basal alterada &#40;GBA&#41; propuesto por la American Diabetes Association &#40;ADA&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span> no es estad&#237;sticamente concordante con el intervalo 7&#44;8 &#60;&#61; G2h &#60; 11&#44;1 mM &#40;140 &#60;&#61; G2h &#60; 200 mg&#47;dl&#41; diagn&#243;stico de ITG&#44; considerando la prevalencia y el riesgo futuro de diabetes<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Esta falta de correlaci&#243;n abri&#243; en su d&#237;a un debate sobre la conveniencia de emplear una u otra v&#237;a &#40;glucemia basal o G2h&#41; para la detecci&#243;n temprana de diabetes<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una publicaci&#243;n previa se estim&#243; la prevalencia de alteraciones gluc&#237;dicas ignoradas en el sector poblacional de alto riesgo<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Este segundo art&#237;culo presenta la primera estimaci&#243;n del riesgo e incidencia de diabetes en dicha poblaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; se investiga el papel predictivo de algunos factores de riesgo&#44; haciendo especial hincapi&#233; en la hiperglucemia no diab&#233;tica&#44; basal o tras la sobrecarga oral con glucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todo</span></p><p class="elsevierStylePara">El proyecto ITG fue aprobado por la Direcci&#243;n de Atenci&#243;n Primaria Tarragona-Reus y el departamento institucional de investigaci&#243;n &#40;Fundaci&#243; Jordi Gol i Gurina&#46; Institut Catal&#224; de la Salut&#41;&#46; Se desarroll&#243; entre 1995 y el a&#241;o 2000 implicando a 10 centros cuya poblaci&#243;n de referencia se aproxima a los 230&#46;000 habitantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una primera fase &#40;cribado o detecci&#243;n selectiva&#41; los sujetos sin diagn&#243;stico gluc&#237;dico previo&#44; mayores de 40 a&#241;os y al menos con un factor de riesgo para la diabetes fueron cribados conforme a las normas de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41; mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa &#40;75 g&#41;&#46; Los factores de riesgo considerados fueron&#58; obesidad &#40;&#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93; &#62;&#61; 30 kg&#183;m&#178;&#41;&#44; historia familiar de diabetes tipo 2&#44; antecedente personal de anomal&#237;a gluc&#237;dica previa y&#44; finalmente&#44; el uso de f&#225;rmacos con capacidad hiperglucemiante&#46; Se registraron datos demogr&#225;ficos e hist&#243;ricos &#40;filiaci&#243;n&#44; edad&#44; sexo y medicaci&#243;n concomitante&#41;&#44; exploratorios &#40;peso&#44; talla&#44; IMC y presi&#243;n arterial tipificada&#41; y factores de riesgo cardiovascular &#40;historia de hipertensi&#243;n arterial y tabaquismo&#41;&#46; La extracci&#243;n de sangre venosa en ayunas permiti&#243; cuantificar la glucemia basal&#44; triglic&#233;ridos&#44; colesterol y fracciones lipoproteicas&#44; glucohemoglobina HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y el p&#233;ptido C&#46; Tras la sobrecarga oral con glucosa se midi&#243; la G2h&#46; Tambi&#233;n se analiz&#243; una muestra reciente de orina &#40;bioqu&#237;mica b&#225;sica y sedimento&#41; y otra de 24 h &#40;excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina&#41;&#46; Se insisti&#243; en la suspensi&#243;n temporal de la medicaci&#243;n o el ejercicio f&#237;sico no habituales que pudieran interferir la anal&#237;tica&#46; Todas las muestras se procesaron en un solo laboratorio &#40;Laboratorio Tarragona-Reus&#46; Institut Catal&#224; de la Salut&#41;&#46; Las t&#233;cnicas precisas de laboratorio y algunos resultados hasta 1998 ya se han publicado<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los sujetos de alto riesgo con cribado positivo de diabetes&#44; es decir con glucemia basal &#62;&#61; 7&#44;8 mM &#40;140 mg&#47;dl&#41; o bien G2h &#62;&#61; 11&#44;1 mM &#40;200 mg&#47;dl&#41;&#44; fueron excluidos del seguimiento y se recomend&#243; confirmar el diagn&#243;stico antes de iniciar ning&#250;n tratamiento&#46; Los restantes participaron en la segunda fase del proyecto definiendo dos cohortes libres de diabetes&#58; el grupo ITG&#44; es decir&#44; con glucemia basal &#60; 7&#44;8 mM &#40;140 mg&#47;dl&#41; y 7&#44;8 &#60;&#61; G2h &#60; 11&#44;1 mM &#40;140 &#60;&#61; G2h &#60; 200 mg&#47;dl&#41; y el grupo con tolerancia normal a la glucosa con glucemia basal y G2h &#60; 7&#44;8 mM &#40;140 mg&#47;dl&#41;&#46; Se recomend&#243; una segunda prueba para descartar los casos de ITG transitoria&#46; Se inform&#243; a los normotolerantes de su predisposici&#243;n a la diabetes pese a la ausencia actual de anomal&#237;as gluc&#237;dicas&#46; Los intolerantes recibieron informaci&#243;n detallada sobre su alto riesgo de diabetes&#44; insistiendo en una repetici&#243;n anual de la sobrecarga oral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El eje de la educaci&#243;n sanitaria fue la intervenci&#243;n individualizada sobre diet&#233;tica seg&#250;n la capacidad personal de asimilaci&#243;n de conceptos&#44; a juicio del educador &#40;profesional de enfermer&#237;a&#41;&#46; Durante el primer a&#241;o se efectu&#243; un m&#237;nimo de 5 visitas por individuo con una duraci&#243;n media de 15 min&#46; En caso de confirmar la correcta comprensi&#243;n del material escrito&#44; se entreg&#243; la prescripci&#243;n diet&#233;tica propuesta por el Departamento de Sanidad de la Generalitat de Catalu&#241;a&#44; siempre advirtiendo de su car&#225;cter estrictamente preventivo ante la ausencia de diabetes&#46; Se inform&#243; en detalle sobre factores de riesgo cardiovascular y estilos de vida cardiosaludables&#44; promoviendo el ejercicio f&#237;sico&#46; Tras el primer a&#241;o se program&#243; un m&#237;nimo de una visita anual de recuerdo diet&#233;tico&#44; incentivando el compromiso de cada sujeto&#46; El &#250;nico criterio modulador del tiempo y del n&#250;mero de intervenciones fue la impresi&#243;n global del educador sobre la adscripci&#243;n del sujeto a sus consignas&#46; Todas las actuaciones se coordinaron con la asistencia ordinaria en condici&#243;n normal de trabajo&#46; No se plante&#243; la educaci&#243;n en grupo&#44; si bien se insisti&#243; en la presencia de alg&#250;n familiar directo en las entrevistas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo del seguimiento se comprob&#243; la evoluci&#243;n metab&#243;lica mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa en sangre venosa ante valores de glucemia basal menores de 7&#44;8 mM &#40;140 mg&#47;dl&#41;&#44; aceptando tan s&#243;lo para la evaluaci&#243;n casos confirmados y con un m&#237;nimo de dos pruebas disponibles&#46; El comit&#233; director del estudio no consider&#243; &#233;tico formar un grupo ITG de control que no recibiese educaci&#243;n sanitaria&#46; En contrabalance&#44; se form&#243; un grupo de comparaci&#243;n con sujetos normotolerantes que hubieran recibido la intervenci&#243;n&#46; Para optimizar recursos y como la proporci&#243;n entre ITG y normotolerancia en el cribado fue aproximadamente 1&#58;2&#44; se propuso la prueba a uno de cada dos sujetos con tolerancia normal en orden cronol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con los datos disponibles en julio de 2000 mediante paquetes convencionales y un ordenador personal compatible&#44; efectuando primero un examen descriptivo&#46; Para los datos cuantitativos se expres&#243; la media aritm&#233;tica y la desviaci&#243;n t&#237;pica entre par&#233;ntesis&#46; A los par&#225;metros descritos se agregaron los calculados por diferencia entre la situaci&#243;n final &#40;&#250;ltimo examen&#41; y la basal &#40;examen de cribado&#41;&#46; Por su parte&#44; los par&#225;metros cualitativos se indicaron como frecuencia y porcentaje entre par&#233;ntesis&#46; Se midi&#243; la incidencia acumulada en forma de porcentaje de sujetos de cada grupo &#40;completo&#44; ITG&#44; tolerancia normal&#41; que desarrollaron la diabetes a lo largo del per&#237;odo de seguimiento&#46; La incidencia media anual en cada grupo se obtuvo dividiendo la incidencia acumulada por el tiempo medio de seguimiento&#46; El riesgo de desarrollar diabetes durante dicho per&#237;odo se valor&#243; por medio de las curvas de supervivencia&#46; En estad&#237;stica inferencial bivariante cualitativa se us&#243; la prueba de la &#967;&#178;&#46; Para variables cuantitativas se aplic&#243; la prueba de la t de Student o el an&#225;lisis de la variancia&#44; previa comparaci&#243;n con la normal &#40;Kolmogorov-Smirnov&#41;&#46; Para comparar entre curvas de supervivencia se utiliz&#243; la prueba rangos logar&#237;tmicos &#40;Kaplan-Meier&#41;&#46; Se acept&#243; como nivel de significaci&#243;n una p &#60; 0&#44;05&#46; Para determinar qu&#233; par&#225;metros pod&#237;an predecir la progresi&#243;n a diabetes o la regresi&#243;n a la normalidad se construyeron modelos multivariados seg&#250;n los riesgos proporcionales &#40;regresi&#243;n de Cox&#41;&#46; La variable dependiente fue el desarrollo de diabetes&#44; s&#237; frente a no&#44; en el grupo completo y en la cohorte ITG&#44; as&#237; como el desarrollo de tolerancia normal en la propia cohorte ITG&#46; Tras efectuar un an&#225;lisis bivariante con todas las variables independientes &#40;par&#225;metros del estudio y calculados&#41; se incluyeron en el modelo multivariado las estad&#237;sticamente significativas y todas las cl&#237;nicamente relevantes&#44; aunque no tuvieran significaci&#243;n&#46; Obtenidos los modelos &#243;ptimos de regresi&#243;n de Cox ajustados por edad y sexo&#44; se reajustaron incluyendo o no la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#44; variable no diagn&#243;stica pero muy relacionada con la glucemia&#46; Los resultados se expresaron como <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; y sus correspondientes intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37;&#44; tomando como referencia las categor&#237;as con valores m&#225;s bajos e interpretando los coeficientes como aumento del riesgo de diabetes o&#44; en su caso&#44; de la probabilidad de regresi&#243;n a la tolerancia normal respecto a la basal &#40;OR &#62; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Se evalu&#243; a 243 sujetos &#40;148 mujeres&#41; libres de diabetes con una edad media &#40;DE&#41; de 59&#44;7 &#40;10&#41; a&#241;os&#46; Inicialmente se cribaron 176 casos con ITG&#44; pero el diagn&#243;stico no se confirm&#243; en 19 &#40;10&#44;8&#37;&#41;&#46; De los restantes 157 sujetos&#44; 20 &#40;12&#44;7&#37;&#41; fueron excluidos durante el seguimiento&#44; 8 &#40;5&#37;&#41; por defunci&#243;n&#44; interferencia farmacol&#243;gica o proceso grave&#44; 7 &#40;4&#44;5&#37;&#41; por cambio de domicilio y 5 &#40;3&#44;2&#37;&#41; por rechazo expreso de la sobrecarga oral&#46; Respecto al grupo de comparaci&#243;n&#44; se propuso esta prueba a 117 normotolerantes en el cribado&#44; rechaz&#225;ndola 11 &#40;9&#44;4&#37;&#41;&#46; No se detectaron diferencias relevantes en los par&#225;metros basales entre los que aceptaron y el resto de normotolerantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo completo &#40;n &#61; 243&#41; lo formaron 137 sujetos con ITG &#40;56&#44;4&#37;&#41; y 106 &#40;43&#44;6&#37;&#41; con tolerancia normal a la glucosa&#46; Entre ellos&#44; 143 eran obesos &#40;58&#44;8&#37;&#41; siendo el IMC global de 31 &#40;4&#44;8&#41; kg&#183;m&#178;&#44; 118 &#40;48&#44;6&#37;&#41; ten&#237;an un factor de riesgo y 125 &#40;51&#44;4&#37;&#41; dos o m&#225;s&#46; En la tabla 1 se resumen las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas&#46; El grupo con ITG se caracteriz&#243; por su mayor edad &#40;unos 2 a&#241;os&#41; e hiperglucemia &#40;glucemia basal&#44; G2h y HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#41;&#44; pero sin diferencias estad&#237;sticamente significativas en el sexo&#44; IMC ni en el impacto global de factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La mediana de seguimiento fue de 37&#44;2 meses&#44; con una media de 33&#44;6 &#40;3&#44;8&#41; y un intervalo de 4&#44;3 a 69&#44;7 meses&#46; Al cerrar el estudio&#44; 63 sujetos &#40;25&#44;9&#37;&#41; hab&#237;an desarrollado diabetes&#44; 43 con ITG inicial &#40;31&#44;4&#37;&#41; y 20 con tolerancia normal &#40;18&#44;9&#37;&#41;&#46; S&#243;lo la G2h fue significativamente mayor en sujetos con ITG que progresaron a la diabetes &#40;9&#44;4&#47;6&#44;2 mM&#59; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#46; Por otro lado&#44; 107 &#40;44&#37;&#41; finalizaron el estudio con tolerancia normal&#44; 37 de los ITG &#40;27&#37;&#41; y 70 normotolerantes en el cribado &#40;66&#37;&#41;&#46; En la figura 1 se indica la distribuci&#243;n diagn&#243;stica final &#40;normal&#44; ITG&#44; diabetes&#41; seg&#250;n la ini cial &#40;normal&#44; ITG&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Distribuci&#243;n de los diagn&#243;sticos al final del per&#237;odo de seguimiento &#40;normal&#44; intolerancia a la glucosa &#91;ITG&#93;&#44; diabetes&#41; en funci&#243;n de los diagn&#243;sticos en el cribado &#40;normal&#44; ITG&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia acumulada de diabetes aument&#243; gradualmente&#44; pasando del 2&#44;5&#37; el primer a&#241;o al 25&#44;9&#37; final&#46; Para la cohorte ITG ascendi&#243; del 3&#44;6 al 31&#44;4&#37; mientras que en el grupo de comparaci&#243;n pas&#243; del 0&#44;9 al 18&#44;9&#37; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La incidencia media anual fue del 9&#44;2&#37;&#44; un 14&#44;2&#37; para el grupo ITG y un 5&#44;3&#37; para el grupo con tolerancia normal&#46; En la figura 3 se representa la probabilidad o riesgo de desarrollar diabetes seg&#250;n el diagn&#243;stico inicial&#46; El primer a&#241;o fue del 3&#44;5&#37; &#40;5&#44;7 y 1&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; increment&#225;ndose de forma progresiva hasta un 36&#44;5&#37; final&#44; con un reparto desigual del 57&#44;2&#37; para el grupo ITG y el 21&#44;5&#37; para el grupo con tolerancia normal a la glucosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Incidencia anual acumulada de diabetes en el grupo completo &#40;l&#237;nea&#41;&#44; en la cohorte con intolerancia a la glucosa y en la cohorte con tolerancia normal &#40;columnas&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v118n08-13027007tab04.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 3&#46; Probabilidad para desarrollar la diabetes en funci&#243;n del diagn&#243;stico en el cribado&#46; ITG&#58; intolerancia a la glucosa&#46;</span></p> Por grupos de edad&#44; la incidencia fue m&#225;s alta en los mayores de 65 a&#241;os &#40;n &#61; 85&#41; que en los menores &#40;n &#61; 158&#41; durante el primer &#40;3&#44;5&#47;1&#44;9&#37;&#41;&#44; segundo &#40;10&#44;6&#47;7&#44;6&#37;&#41; y tercer a&#241;o &#40;16&#44;5&#47;15&#44;8&#37;&#41;&#44; igual&#225;ndose tras el cuarto &#40;25&#44;9&#37;&#41;&#46; La mayor incidencia se dio en el grupo ITG menor de 65 a&#241;os &#40;20&#44;4&#37;&#41; y la m&#225;s baja en normotolerantes mayores de 65 a&#241;os &#40;6&#44;6&#37;&#41;&#46; En mujeres&#44; la incidencia super&#243; a la de los varones durante el primer &#40;2&#44;7&#47;2&#44;1&#37;&#41; y segundo a&#241;o &#40;8&#44;8&#47;8&#44;4&#37;&#41;&#44; pero no en los dos &#250;ltimos &#40;14&#44;9&#47;17&#44;9&#37; y 23&#44;6&#47;29&#44;5&#37;&#41;&#46; La incidencia en obesos fue menor&#44; tanto con un IMC &#62;&#61; 30 &#40;24&#44;5&#47;28&#37;&#41; como con IMC &#62;&#61; 27 &#40;24&#44;7&#47;30&#44;6&#37;&#41;&#46; <p class="elsevierStylePara">Usando el valor de la glucemia basal como &#250;nico m&#233;todo diagn&#243;stico &#40;criterio de la American Diabetes Association&#41;&#44; 231 sujetos con glucemia basal &#60; 7 mM &#40;126 mg&#47;dl&#41; compondr&#237;an el grupo libre de diabetes&#58; 176 &#40;76&#44;2&#37;&#41; con glucemia basal normal &#60; 6&#44;1 mM &#40;110 mg&#47;dl&#41; y 55 &#40;23&#44;8&#37;&#41; con GBA entre 6&#44;1 &#60;&#61; glucemia basal &#60; 7 mM &#40;110 &#60;&#61; glucemia basal &#60; 126 mg&#47;dl&#41;&#46; Con ese criterio&#44; 30 sujetos &#40;13&#37;&#41; desarrollar&#237;an la diabetes&#44; 9 con glucemia basal normal &#40;5&#44;1&#37;&#41; y 21 con GBA &#40;38&#44;2&#37;&#41;&#46; La incidencia crecer&#237;a desde el 1&#44;3&#37; &#40;primer a&#241;o&#41; al 13&#37; final&#44; con una media anual del 4&#44;6&#37;&#44; un 1&#44;7&#37; para el grupo con glucemia basal normal y un 15&#44;7&#37; para el grupo con GBA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 2 y 3 se comparan las caracter&#237;sticas de los sujetos que desarrollaron diabetes con las del resto del grupo&#46; La diabetes incidi&#243; preferentemente en individuos ITG con antecedentes de hiperglucemia&#44; sin diferencias debidas a la edad&#44; sexo&#44; factores de riesgo&#44; IMC o su variaci&#243;n&#46; La glucemia basal&#44; G2h y HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> eran ya superiores en el cribado experimentando las dos primeras un significativo incremento&#44; no as&#237; la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#46; Tambi&#233;n se increment&#243; significativamente la presi&#243;n diast&#243;lica&#44; p&#233;ptido C basal y la lipoprote&#237;na LDL del colesterol&#44; reduci&#233;ndose la HDL&#46; En la figura 4 se representan la glucemia basal y G2h inicial y final de todos los sujetos&#46; Se evidenci&#243; correlaci&#243;n significativa y positiva para la glucemia basal &#40;r &#61; 0&#44;51&#59; p &#60; 0&#44;01&#41; y la G2h &#40;r &#61; 0&#44;52&#59; p &#60; 0&#44;01&#41; con una tendencia lineal al incremento de ambos par&#225;metros&#44; tanto m&#225;s a mayor valor en el cribado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 4&#46; Glucemia basal &#40;GB&#41; &#40;izquierda&#41; y glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral &#40;G2h&#41; &#40;derecha&#41; en el cribado y al final del per&#237;odo de seguimiento de todos los sujetos evaluados&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab08.gif"></img></p> En la tabla 4 se resumen las variables con diferencias estad&#237;sticas en el grupo ITG respecto al desarrollo de diabetes o de tolerancia normal&#46; La glucemia basal de cribado&#44; no as&#237; la G2h&#44; de los ITG que progresaron a la diabetes era ya m&#225;s elevada &#40;6&#47;5&#44;6 mM&#59; p &#60; 0&#44;007&#41;&#46; La propia glucemia basal&#44; pero tambi&#233;n la G2h y el p&#233;ptido C tuvieron mayor incremento que en el resto del grupo ITG&#46; En el otro extremo&#44; la G2h de cribado&#44; no as&#237; la glucemia basal&#44; de los que regresaron a la normalidad era ya significativamente inferior &#40;8&#44;9&#47;9&#44;4 mM&#59; p &#60; 0&#44;02&#41;&#46; El descenso de la propia G2h y&#44; a cierta distancia&#44; de la glucemia basal&#44; el peso&#44; el IMC y la presi&#243;n arterial sist&#243;lica fue m&#225;s acusado en estos individuos que en el resto del grupo con ITG&#46; <p class="elsevierStylePara">Se plantearon 6 modelos de regresi&#243;n de Cox&#44; 4 con el diagn&#243;stico final de diabetes como variable dependiente &#40;dos con el grupo completo y dos con el grupo ITG&#41; y dos con el diagn&#243;stico final de tolerancia normal &#40;s&#243;lo para el grupo ITG&#41;&#44; ajustando con la inclusi&#243;n o exclusi&#243;n de la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#46; En la tabla 5 se presenta una s&#237;ntesis de este an&#225;lisis multivariado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n08-13027007tab09.gif"></img></p> En cuanto al desarrollo de diabetes&#44; ni la edad&#44; el sexo&#44; el IMC ni ninguno de los factores cl&#225;sicos de riesgo tuvo valor predictivo independiente en ninguno de los modelos&#46; Por el contrario&#44; la elevaci&#243;n de la fracci&#243;n lipoproteica HDL del colesterol tuvo un efecto protector sobre la incidencia de diabetes en todo modelo y grupo de riesgo considerado&#46; En el grupo completo&#44; la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> fue la variable predictiva independiente m&#225;s relevante &#91;OR &#61; 2&#44;67 &#40;1&#44;34-5&#44;33&#41;&#93; seguida de la glucemia basal y el diagn&#243;stico ITG en el cribado&#44; as&#237; como los incrementos de la glucemia basal y la G2h&#46; Al excluir la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> del an&#225;lisis&#44; prevaleci&#243; el valor predictivo de la glucemia basal sobre el de la G2h al igual que sus respectivos incrementos&#46; En el grupo ITG&#44; la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> de cribado todav&#237;a tuvo mayor relevancia &#91;OR &#61; 4&#44;88 &#40;2&#44;31-10&#44;30&#41;&#93;&#44; seguida del incremento de la G2h&#46; Al excluir la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#44; reaparecieron la GB&#44; con menor valor predictivo&#44; y los ya mencionados incrementos&#46; En relaci&#243;n con la regresi&#243;n o reversi&#243;n a la normalidad en el grupo ITG&#44; las diferencias de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> tuvieron alguna relevancia&#44; pero la G2h fue el &#250;nico par&#225;metro de cribado con capacidad predictiva independiente&#46; <p class="elsevierStylePara">Ajustando por edad&#44; sexo y factores de riesgo el intervalo de G2h que define la categor&#237;a diagn&#243;stica ITG predijo independiente y significativamente la incidencia de diabetes &#91;OR &#61; 2&#44;06 &#40;1&#44;56-2&#44;72&#41;&#93;&#46; Por el contrario&#44; el intervalo de glucemia basal que define la categor&#237;a diagn&#243;stica GBA s&#243;lo present&#243; cierta tendencia aunque no significativa &#91;OR &#61; 1&#44;37 &#40;0&#44;93-2&#44;04&#41;&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Discusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">El Estudio ITG aporta la primera estimaci&#243;n aut&#243;ctona sobre la incidencia de diabetes tipo 2 y sus determinantes en la poblaci&#243;n espa&#241;ola de alto riesgo&#46; Es un estudio de cohortes unido a una intervenci&#243;n educativa en el marco habitual de la atenci&#243;n primaria de salud&#46; Este contexto lo diferencia de otros estudios epidemiol&#243;gicos siendo aventurada toda comparaci&#243;n directa con los sondeos poblacionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; los sujetos se cribaron de acuerdo con su riesgo&#46; El &#225;mbito favoreci&#243; la inclusi&#243;n porque consultaban con m&#225;s frecuencia por procesos asociados como la hipertensi&#243;n o la dislipemia&#46; Tambi&#233;n concurre una mayor sensibilidad a participar por experiencias familiares y personales relativas a la diabetes&#46; Por descontado&#44; se pretendi&#243; focalizar en ellos las medidas de prevenci&#243;n supeditando el sesgo al objetivo&#46; Aun as&#237;&#44; es factible el contraste pero todos estos argumentos explican un &#237;ndice bajo de p&#233;rdidas&#44; menor que en sondeos poblacionales prolongados con muestras m&#225;s amplias<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia media anual de diabetes obtenida &#40;9&#44;2&#37;&#41; es unas 11 veces superior a la &#250;nica estimaci&#243;n nacional en poblaci&#243;n general&#44; a su vez similar a otros sondeos poblacionales europeos<span class="elsevierStyleSup">4&#44;14</span>&#46; Tambi&#233;n supera la descrita en sujetos orientales con hiperglucemia basal persistente o ITG<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; pero se asemeja a la incidencia holandesa en individuos de edad avanzada<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Esta cifra es realmente elevada porque la intervenci&#243;n educati va infravalora la aut&#233;ntica incidencia&#46; La propensi&#243;n a la diabetes es su principal determinante&#44; pues m&#225;s de la mitad de los sujetos acumulaba como m&#237;nimo dos factores de riesgo&#44; con o sin hiperglucemia&#46; Otro condicionante es la edad&#44; superior a la media general&#44; aunque com&#250;n en poblaci&#243;n atendida&#46; La incidencia de diabetes aument&#243; con el tiempo pero no a un ritmo constante&#44; siendo previsible una reducci&#243;n de la media anual si se prolongase el estudio&#46; Tal vez un seguimiento de tres a 4 a&#241;os sea escaso en un modelo epidemiol&#243;gico&#44; pero no lo es para un estudio en atenci&#243;n primaria&#44; habi&#233;ndose publicado datos europeos relevantes con s&#243;lo dos a&#241;os de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de cribado fueron los de la OMS&#44; basados en el empleo de la G2h&#46; El contraste con los criterios de la ADA&#44; basados exclusivamente en la glucemia basal&#44; parece especulativo&#44; pero permite interpretaciones adicionales sin desvirtuar los objetivos&#46; En otro art&#237;culo se comunic&#243; que infravaloraban la prevalencia de diabetes porque la mitad de los casos cribados ten&#237;a una G2h &#62;&#61; 11&#44;1 mM &#40;200 mg&#47;dl&#41;&#44; norma OMS&#44; pero no una glucemia basal &#62; 7 mM &#40;126 mg&#47;dl&#41;&#44; norma ADA<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Los nuevos datos aportados a&#241;aden una infravaloraci&#243;n del 50&#37; sobre la incidencia anual media de diabetes&#46; Ambos argumentos bastar&#237;an para no fomentar el uso sist&#233;mico de la glucemia basal sola para cribar la diabetes en poblaci&#243;n de alto riesgo&#44; aunque se recomiende en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intolerancia a la glucosa y la glucemia basal alterada son dos anomal&#237;as intermedias tipificadas del metabolismo gluc&#237;dico&#44; pero el estudio se polariz&#243; hacia la primera porque su riesgo est&#225; mejor documentado<span class="elsevierStyleSup">20-22</span>&#46; La incidencia de diabetes en sujetos con ITG pr&#225;cticamente triplic&#243; la registrada en sujetos con tolerancia normal&#44; pese a un impacto global similar de factores de riesgo&#44; y el riesgo de diabetes inherente al diagn&#243;stico fue m&#225;s del doble que para la categor&#237;a referente &#40;tolerancia normal&#41;&#46; Este hallazgo apunta a que la ITG es un factor adicional para desarrollar la diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#237;ndice anual de progresi&#243;n de ITG a diabetes &#40;14&#44;2&#37;&#41; es parecido al hallado por el grupo holand&#233;s de Hoorn<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; mayor que en ciertas etnias de EE&#46;UU&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> y muy superior al comunicado en el Reino Unido<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; La mayor incidencia ocurri&#243; en varones con ITG en sobrepeso&#44; no con obesidad franca&#44; menores de 65 a&#241;os&#46; Este perfil es consistente con el &#250;nico sondeo publicado en poblaci&#243;n general catalana<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el intervalo ITG predijo con independencia el desarrollo de diabetes&#44; no as&#237; el intervalo GBA&#46; Sin menospreciar la alta incidencia en el grupo con GBA &#40;15&#44;7&#37;&#41;&#44; siempre respecto al grupo referente con glucemia basal normal &#40;1&#44;7&#37;&#41;&#44; su proporci&#243;n respecto a la ITG fue de 1 a 2&#44;5&#46; Por consiguiente&#44; el diagn&#243;stico ITG fue m&#225;s sensible e identific&#243; un mayor n&#250;mero de sujetos que progresaron a la diabetes&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; la GBA se comporta como una alteraci&#243;n intermedia m&#225;s tard&#237;a que la ITG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un punto de gran inter&#233;s pr&#225;ctico gravita sobre los factores que predijeron la incidencia&#46; A diferencia del sondeo poblacional&#44; es l&#243;gico no detectar la influencia de los factores cl&#225;sicos de riesgo por su reparto uniforme en la muestra&#46; En la prediabetes y la primera fase de la diabetes tipo 2 abierta se van consolidando una disfunci&#243;n betacelular y una menor sensibilidad h&#237;stica a la insulina &#40;resistencia&#41;&#44; todav&#237;a reversibles<span class="elsevierStyleSup">26-29</span>&#46; Los sujetos que finalmente desarrollaron diabetes ya expresaban mayor hiperglucemia &#40;glucemia basal&#44; G2h y HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#41; en el cribado&#46; Es presumible que la variaci&#243;n detectada en el p&#233;ptido C y las lipoprote&#237;nas del colesterol integren la misma constelaci&#243;n m&#243;rbida&#44; sin conjeturar si son precipitantes&#44; desencadenantes&#44; causa o consecuencia del estado prediab&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis multivariado confirm&#243; que la hiperglucemia es el factor de riesgo m&#225;s notable para desarrollar diabetes&#44; corroborado por el gran valor predictivo de su mejor &#237;ndice globalizador&#44; la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#46; Aun dentro del intervalo normal&#44; un aumento del 1&#37; signific&#243; 2&#44;6 veces m&#225;s riesgo en el grupo completo y casi 5 veces m&#225;s en el grupo ITG&#46; En pa&#237;ses como Jap&#243;n este par&#225;metro&#44; combinado con la glucemia basal&#44; se usa para cribar la diabetes<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; En el nuestro podr&#237;a considerarse su uso en el seguimiento de los sujetos de riesgo&#44; especialmente si no es factible la sobrecarga oral<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Tanto la glucemia basal como la G2h al final del seguimiento fueron mayores a mayor valor en el cribado&#44; superando el valor predictivo de la glucemia basal el de la G2h&#46; Parad&#243;jicamente&#44; el intervalo de glucemia basal que define la categor&#237;a GBA predijo peor la incidencia de diabetes que el tradicional intervalo de G2h que define la ITG&#46; Esta contingencia respalda que el riesgo propio de la hiperglucemia se define mejor con un patr&#243;n lineal que con un patr&#243;n por intervalos&#44; pero es probable que un l&#237;mite inferior para el intervalo GBA&#44; menor de 6&#44;1 mM &#40;110 mg&#47;dl&#41;&#44; defina un grupo de riesgo m&#225;s parecido al grupo ITG<span class="elsevierStyleSup">11&#44;33</span>&#46; Menci&#243;n especial merece el papel predictivo de la lipoprote&#237;na HDL del colesterol&#44; cuyo incremento siempre tuvo un efecto protector de la incidencia tanto en el grupo completo como en el ITG&#46; Seguramente testimonia el efecto beneficioso de la intervenci&#243;n educativa y no es frecuente observarlo en sondeos poblacionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio ITG ha promovido la prevenci&#243;n primaria de la diabetes&#44; pero no se dise&#241;&#243; como un ensayo cl&#237;nico sobre la eficacia de la educaci&#243;n sanitaria&#46; Tampoco un grupo de comparaci&#243;n es un grupo de control&#44; pero as&#237; se favoreci&#243; el acceso a la intervenci&#243;n de la mayor&#237;a de usuarios&#46; Pese a ella&#44; el riesgo de diabetes aument&#243; sensiblemente desde el segundo a&#241;o y tras el tercero&#44; el de los sujetos ITG triplic&#243; el de los tolerantes normales&#46; Los datos concuerdan con el estudio brit&#225;nico Fasting Hyperglycaemia Study<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; pero no con el finland&#233;s Finnish Diabetes Prevention Study<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; La significativa proporci&#243;n de intolerantes que revirti&#243; a la normotolerancia&#44; la mejor&#237;a del IMC y de los l&#237;pidos apoyan la eficacia de la intervenci&#243;n&#44; pero es obvia sup&#233;rdida progresiva con el tiempo&#46; De hecho&#44; modificar el estilo de vida no s&#243;lo depende del dise&#241;o te&#243;rico de un programa&#44; sino tambi&#233;n de los recursos disponibles&#46; Seguramente los de este proyecto superan la media nacional pero no los habilitados en pa&#237;ses n&#243;rdicos&#44; matizando que los resultados no son necesariamente contradictorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por si el sentido com&#250;n no fuera suficiente&#44; el estudio chino Da Qing<span class="elsevierStyleSup">36</span> y el DPS finland&#233;s<span class="elsevierStyleSup">37</span> son buenos argumentos a favor de la prevenci&#243;n no farmacol&#243;gica siempre en condiciones de estudio&#46; En la pr&#225;ctica&#44; estas medidas tal vez no interrumpan el proceso fisiopatol&#243;gico ni sean sostenibles a largo plazo en nuestro &#225;mbito por motivos de infraestructura&#46; Por todo ello&#44; la prevenci&#243;n farmacol&#243;gica en individuos con ITG &#40;y tal vez GBA&#41; tiene una oportunidad en el futuro<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Ciertos ensayos con f&#225;rmacos han activado el inter&#233;s de la comunidad cient&#237;fica&#44; algunos incluyendo antihipertensivos e hipolipemiantes<span class="elsevierStyleSup">39-42</span>&#46; El f&#225;rmaco ideal reducir&#237;a la incidencia y el riesgo cardiovascular sin acontecimientos adversos graves superando la mera intervenci&#243;n no farmacol&#243;gica&#46; Adem&#225;s&#44; deber&#237;a ser coste-efectivo y todav&#237;a no se ha demostrado que un mismo f&#225;rmaco re&#250;na todas estas condiciones&#46; Teorizando sobre su elecci&#243;n&#44; los resultados de este estudio indican que f&#225;rmacos de acci&#243;n preferente sobre la glucemia basal podr&#237;an frenar la progresi&#243;n de ITG a diabetes&#44; mientras que aquellos con acci&#243;n predominante sobre la G2h &#40;glucemia posprandial&#41; tendr&#237;an mayor efecto sobre la reversi&#243;n a la normalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; a la vista del creciente impacto de la diabetes en sujetos espa&#241;oles con ITG&#44; ser&#237;a aconsejable aumentar la inversi&#243;n en recursos de prevenci&#243;n primaria dirigidos a este colectivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen a la Direcci&#243;n de Atenci&#243;n Primaria Tarragona-Reus &#40;Institut Catal&#224; de la Salut&#41; y muy especialmente al Dr&#46; I&#46; Pascual la acreditaci&#243;n del grupo de investigaci&#243;n&#46; Al Consell Assessor sobre la Diabetis a Catalunya su valiosa asistencia e&#44; igualmente&#44; a la Fundaci&#243;n Jordi Gol i Gurina y al Departamento de Investigaci&#243;n y Desarrollo de Bayer<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Hispania &#40;Barcelona&#41; su apoyo log&#237;stico&#46; A E&#46; Gil&#44; C&#46; Pi&#241;ol y A&#46; Sabat&#233; todas sus sugerencias y soporte t&#233;cnico&#46; A los Dres&#46; J&#46;M&#46; S&#225;nchez-Mariscal y R&#46; D&#237;ez &#40;Laboratorio de Tarragona-Reus&#41; su cooperaci&#243;n en la centralizaci&#243;n de los ex&#225;menes anal&#237;ticos&#46; El proyecto de investigaci&#243;n se financi&#243; en parte con la ayuda de QF&#46; Bayer S&#46;A&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Miembros del Grupo de Investigaci&#243;n ITG &#40;Reus-Tarragona&#41;</p><p class="elsevierStylePara">T&#46; Acera&#44; M&#46; &#193;lvarez&#44; E&#46; Aragon&#233;s&#44; M&#46;W&#46; Bad&#237;a&#44; J&#46; Basora&#44; T&#46; Basora&#44; M&#46; Bel&#44; O&#46; Calvi&#241;o&#44; M&#46; Camacho&#44; P&#46; Cam&#243;s&#44; M&#46; Campani&#44; J&#46; Canalejo&#44; R&#46; Carrascosa&#44; M&#46;J&#46; Castelar&#44; M&#46;P&#46; Castro&#44; F&#46; Cervera&#44; L&#46;l&#46; Colom&#233;s&#44; B&#46; Costa&#44; J&#46; Daniel&#44; A&#46; Donado-Mazarr&#243;n&#44; M&#46;A&#46; Estop&#225;&#44; R&#46; Feliu&#44; A&#46; Fern&#225;ndez&#44; J&#46; Ferr&#233;&#44; M&#46;P&#46; Ferrer&#44; M&#46;M&#46; Folch&#44; J&#46; Franch&#44; J&#46;L&#46; Frigola&#44; A&#46; Garc&#237;a&#44; C&#46; Garc&#237;a&#44; J&#46; Garc&#237;a&#44; I&#46; Garreta&#44; C&#46; Gin&#233;&#44; T&#46; Glar&#237;a&#44; M&#46; Griv&#233;&#44; I&#46; Guinea&#44; M&#46; Henrich&#44; S&#46; Hern&#225;ndez&#44; J&#46;M&#46; Hern&#225;ndez&#44; N&#46; Hern&#225;ndez&#44; I&#46; Hospital&#44; A&#46; Isach&#44; P&#46; Llobet&#44; C&#46; Llor&#44; C&#46; Lucena&#44; M&#46; Vercet&#44; J&#46; Marim&#243;n&#44; E&#46; Mart&#237;&#44; F&#46; Mart&#237;n&#44; R&#46;M&#46; Masdeu&#44; N&#46; Melich&#44; J&#46; Mendoza&#44; E&#46; Molt&#243;&#44; M&#46;D&#46; Monta&#241;&#233;s&#44; J&#46; Morat&#243;&#44; M&#46;A&#46; Oliver&#44; X&#46; Otero&#44; F&#46; Palacio&#44; L&#46; Palacios&#44; F&#46; Parera&#44; F&#46; Paris&#44; R&#46; Pedret&#44; M&#46; Pino&#44; J&#46;L Pi&#241;ol&#44; M&#46; Policarpo&#44; J&#46; Real&#44; C&#46; Ricart&#44; M&#46;A&#46; Riera&#44; L&#46; R&#237;os&#44; T&#46; Roca&#44; R&#46; Roig&#44; M&#46; Romero&#44; M&#46; Rovira&#44; R&#46;M&#46; Rubiales&#44; J&#46; Sanz&#44; A&#46; Sol&#225;&#44; M&#46; Sol&#233;&#44; E&#46; Taverna&#44; M&#46; Tim&#243;n&#44; F&#46; Verge&#44; E&#46; Vidal&#44; A&#46; Vila&#44; A&#46; Vinuesa&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

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2013 Octubre	24	5	29
2013 Septiembre	15	3	18
2013 Agosto	21	3	24
2013 Julio	12	0	12
2002 Marzo	1373	0	1373

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