Complicaciones hemorrágicas tras tratamiento con defibrótido en un caso de enfermedad venooclusiva grave
Hemorrhagic complications after treatment with defibrotide in a case of severe veno-occlusive disease.
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Ocurre entre un 10 y un 60% de los pacientes sometidos a altas dosis de quimioterapia, desde formas leves y reversibles hasta graves con fallo multiorgánico y muerte<span class="elsevierStyleSup">2-4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista terapéutico no existe tratamiento verdaderamente eficaz, siendo la base un buen tratamiento hidroelectrolítico con restricción hídrica y aumento de la diuresis<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En casos graves o de mala evolución se han empleado diversos tratamientos antitrombóticos y trombolíticos como prostaglandina E<span class="elsevierStyleSup">5</span> y activador tisular del plasminógeno (tPA) con o sin heparina<span class="elsevierStyleSup">6</span>, si bien se cuestiona su utilidad por una excesiva toxicidad con incremento de hemorragias, sobre todo en casos graves. Recientemente se ha empleado el defibrótido, polideoxirribonucleótido con propiedades trombolíticas, antitrombóticas, antiisquémicas y antiinflamatorias, que presenta la ventaja sobre los clásicos anticoagulantes y trombolíticos de no tener efectos anticoagulantes sistémicos y, por tanto, mínima toxicidad<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Presentamos un caso de EVOH en un paciente sometido a autotrasplante por síndrome mielodisplásico (SMD) que tras tratamiento con defibrótido presentó complicaciones hemorrágicas graves.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 48 años diagnosticado de SMD tipo anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, en quien tras remisión completa se realizó autotrasplante acondicionando con busulfán (16 mg/kg en 4 días) y ciclofosfamida (60 mg/kg 2 días). El injerto temprano fue granulocitos > 0,5 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l en el día 10 y plaquetas > 20 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l en el día 13. El día 40 ingresó por náuseas, vómitos, oliguria y dolor abdominal. Presentaba ictericia, abdomen distendido con ascitis y hepatomegalia. La analítica objetivó: hemoglobina 105 g/l; leucocitos de 7,1 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l; plaquetas de 33 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l; estudio de coagulación normal con D-dímero (D-d) de 470 µg/l; bilirrubina total de 11 mg/dl; AST de 75 U/l; ALT de 52 U/l; gamma-GT de 536 U/l. Con la sospecha de EVOH, se inició tratamiento de soporte de líquidos, albúmina y espirolactona, manteniendo el hematócrito en más de 0,30 l/l y la cifra de plaquetas superior a 20 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l. El día 48, se realizó biopsia hepática transyugular, anatomopatológicamente compatible con EVOH. El día 53 con un valor de bilirrubina total de 25 mg/dl, actividad de protrombina del 60%, TTPa de 45 s, fibrinógeno de 320 mg/dl, plaquetas 20 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l, D-d normal y antitrombina III de 15 mg/dl, se inició tratamiento con defibrótido a razón de 10 mg/kg/día, dividido en 4 dosis, en infusión con suero salino de 2 h de duración, con incremento progresivo hasta llegar a 50 mg/kg/día después de 6 días (fig. 1). El día 61 presentó diátesis hemorrágica cutáneo-mucosa con alargamiento del TTPa (83 s), descenso de la actividad de protrombina (48%), plaquetas 17x10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l,con fibrinógeno y D-d normales. El día 66, con una cifra de BT de 17,5 mg/dl, se suspendió el defibrótido por intensas rectorragias y cefalea, con lo que posteriormente desapareció la hemorragia intestinal y mejoró la coagulación (actividad de protrombina del 76%; TTPa de 42 s; fibrinógeno de 330 mg/dl; plaquetas de 33 * 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l). Con posterioridad, estando hemostáticamente bien, se reinicia el tratamiento con defibrótido el día 69 (fig. 1). El día 72 se suspendió definitivamente al constatar somnolencia e intensa cefalea frontal, junto con empeoramiento hemostático. Se practicó una tomografía computarizada que evidenció gran hematoma parenquimatoso frontal derecho que fue evacuado, desapareciendo la clínica neurológica. El día 92 se procedió al alta, con una bilirrubina total de 24 mg/dl. El día 103 el paciente reingresó por mal estado general, y falleció el día 106 por shock séptico.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n13-13029228tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig.1. Evolución de las cifras de bilirrubina total y la dosis de defibrótido administrada.</span></p><p class="elsevierStylePara">La EVOH se origina fisiopatológicamente por alteración del sinusoide centrolobulillar con depósito de fibrinógeno y factor VIII, con progresiva oclusión venular y daño hepático<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Durante este período se presenta un estado procoagulante con descenso de antitrombina III y proteína C, consumo de factor VII e incremento de los títulos del inhibidor del activador del plasminógeno. Como hemos comentado las complicaciones observadas con anticoagulantes y trombolíticos clásicos<span class="elsevierStyleSup">6</span> han animado a utilizar nuevos fármacos como el defibrótido. Es un polideoxirribonucleótido que posee un mecanismo de acción multifactorial: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> se une a los receptores A1 y A2 de la adenosina, causando efecto antitrombínico; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> modula el metabolismo eicosanoide en la pared vascular incrementando la disponibilidad de la prostaciclina, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> modula la actividad plaquetaria y estimula la fibrinólisis por incremento endógeno del tPA, descendiendo los valores del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) y desregulando el inhibidor del factor tisular<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Se ha empleado en diversas alteraciones vasculares, entre las que se encuentra la EVOH. Richardson et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> publicaron en 1998 la primera serie de pacientes en los que se observaban buenas respuestas sin toxicidad significativa en casos graves. Últimamente se ha publicado un estudio europeo<span class="elsevierStyleSup">9</span> con 40 casos tratados en los que sólo se observó una complicación hemorrágica en un caso de EVOH grave, similar al descrito por nosotros, sin aclarar si el defibrótido contribuyó a la hemorragia. Cabe hacer notar que en este estudio se siguieron las dosis de defibrótido recomendadas actualmente, que no superan la cifra máxima de 40 mg/kg/día, a diferencia de los estudios preliminares y el aquí expuesto, en que se recomendaba llegar hasta 50 mg/kg/día. En nuestro caso, aunque es difícil demostrarlo, se evidenciaron ciertas anomalías coagulativas y claramente hemorrágicas con el uso del defibrótido, que cesaron al suspenderlo y se reactivaron al reinstaurarlo, por lo que es más que probable que sea la causa de la complicación.</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que, así como parece claro que el defibrótido presenta una clara actividad en el control de la EVOH<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>, la experiencia es, por el momento, limitada, por lo que son precisos más estudios que delimiten y aclaren los potenciales efectos secundarios, entre los que se encuentran los hemorrágicos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">Queremos agradecer al Dr. M. Iacobelli (Crinos Farmacobiologica, Como, Italia) su inestimable ayuda al proporcionarnos el defibrótido.</p>" "pdfFichero" => "2v118n13a13029228pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig.1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n13-13029228tab01.gif" "imagenAlto" => 232 "imagenAncho" => 422 "imagenTamanyo" => 14484 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de las cifras de bilirrubina total y la dosis de defibrótido administrada." ] ] 1 => array:5 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2017 Octubre | 4 | 0 | 4 |
| 2017 Septiembre | 10 | 4 | 14 |
| 2017 Agosto | 16 | 5 | 21 |
| 2017 Julio | 8 | 2 | 10 |
| 2017 Junio | 12 | 1 | 13 |
| 2017 Mayo | 12 | 3 | 15 |
| 2017 Abril | 19 | 2 | 21 |
| 2017 Marzo | 15 | 30 | 45 |
| 2017 Febrero | 18 | 1 | 19 |
| 2017 Enero | 24 | 1 | 25 |
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| 2002 Abril | 443 | 0 | 443 |
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