Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos y ventajas de la monitorización terapéutica

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En la actualidad, aún existe controversia sobre la necesidad de efectuar una monitorización de las concentraciones plasmáticas de ADT de forma sistematizada. Las voces críticas consideran que no existe una relación evidente entre la respuesta clínica y la concentración plasmática del fármaco1, infravalorando la gran variabilidad farmacodinámica interindividual, capaz de producir un impacto significativo en la respuesta clínica2. Sin embargo, los resultados de las técnicas de laboratorio confirman que los ADT poseen una estrecha ventana terapéutica y ponen de manifiesto que existe una variabilidad interindividual en la concentración plasmática que depende de varios factores, como son la predisposición genética, la edad, la capacidad de biotransformación hepática, el aclaramiento renal, la presencia de cardiopatía o de otra comorbilidad médica y la interacción con otros fármacos o el alcohol3.A lo largo de estos años han ido apareciendo evidencias que apuntan a que la monitorización plasmática de estos fármacos debería ser más utilizada, puesto que incrementa el porcentaje de respuestas terapéuticas, ofreciendo una alternativa más racional a la práctica habitual de la «prueba-error»2.Esta revisión pretende mostrar las ventajas adicionales que comporta la monitorización terapéutica de los ADT sobre el mero seguimiento clínico, con el objetivo de optimizar el manejo de los pacientes que siguen este tratamiento.Farmacocinética y farmacodinámica de los antidepresivos tricíclicosLos ADT son absorbidos con avidez por la mucosa intestinal, aunque sólo alcanza la circulación sistémica un 50-60% de la dosis administrada debido al metabolismo de primer paso hepático4. Seguidamente se produce una biotransformación hepática a metabolitos más polares a través de tres vías: la desmetilación y la hidroxilación, que dependen, en gran medida, del citocromo P450 y del sistema monooxigenasa, seguidas por la glucoronoconjugación, que depende del sistema UDP-glucoroniltransferasa. La biotransformación mediada por la isoenzima P4502D6, catalizadora de la hidroxilación de la mayoría de ADT, configura el paso más importante para la eliminación del fármaco. Su actividad viene determinada genéticamente, pero puede ser modificada por factores ambientales o por la interacción con otros fármacos, lo que hace que sea la mayor determinante de la concentración plasmática final5. A través de estas tres vías metabólicas, las aminas terciarias (clomipramina, imipramina, amitriptilina y doxepina) se convierten en aminas secundarias (desmetilclomipramina, desipramina, nortriptilina y desmetildoxepina), con actividad farmacológica incluso mayor que la molécula original6 y, seguidamente, en aminas más polares que, probablemente, también poseen actividad antidepresiva, aunque se desconoce su potencia7 y son más tóxicas que el compuesto original6. Las aminas primarias, producto final de la biotransformación hepática, son inactivas y se excretan por vía renal8,9 (tabla 1). Por consiguiente, la respuesta clínica a los ADT depende tanto de la concentración plasmática del compuesto original como de sus metabolitos activos.Las aminas terciarias alcanzan la concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1-3 h y las aminas secundarias en unas 4-8 h, lo que puede contribuir a que estas últimas sean más seguras y mejor toleradas que las primeras, al minimizar algunos efectos de malestar, como son la sedación o la hipotensión ortostática3. Bien es cierto que la administración nocturna del fármaco puede convertir estos efectos secundarios en ventajosos al inducir el sueño nocturno y atenuar los síntomas de hipotensión arterial.Las aminas terciarias y sus metabolitos lipofílicos penetran con facilidad hacia el espacio intracelular y atraviesan la barrera hematoencefálica, mientras que los metabolitos más polares limitan su distribución al espacio extracelular, como son el plasma, la bilis, la orina y las heces. Puede detectarse alrededor de un 30% de la dosis ingerida en la secreción gástrica y biliar, pero la excreción fecal es insignificante debido a la reabsorción intestinal, fenómeno denominado recirculación enterohepática5. En caso de sobredosis, este mecanismo de recirculación tiende a perpetuar los valores plasmáticos excesivos de fármaco, agravando la toxicidad10.La gran lipofilia y afinidad por las proteínas de los ADT permite que se distribuyan ampliamente a través del organismo y, por tanto, que se produzca una importante acumulación tisular, que predomina en hígado y corazón, donde puede llegar a concentraciones 40 veces mayor que la plasmática. A partir del quinto día del inicio de un tratamiento continuado con ADT se produce una estabilización de la concentración plasmática, y existe una correlación positiva lineal importante con la concentración tisular que, a modo de ejemplo, para el tejido cardíaco llega a ser de 0,9710.Todos los ADT inhiben la recaptación central y periférica de serotonina, noradrenalina y/o dopamina incrementando su disponibilidad y también producen un bloqueo muscarínico colinérgico, histaminérgico y alfa-1-adrenérgico5 (tabla 2). Los distintos componentes de la familia de los ADT se diferencian entre sí por el variado grado de inhibición de los diversos mecanismos mencionados11-13; sin embargo, estas diferencias guardan más relación con los efectos indeseables que con la eficacia terapéutica. Cabe tener en cuenta también que, a distintas concentraciones plasmáticas, predominan unas u otras acciones5. Por tanto, adecuando la dosis de administración mediante la monitorización plasmática del fármaco podemos llegar a minimizar los efectos secundarios manteniendo una buena respuesta clínica.Factores que influyen en la variabilidad farmacocinética individual e interindividualMetabolismo de primer paso hepático. La capacidad metabolizadora del hígado es variable en función de la presencia de posibles enfermedades intercurrentes o por la interacción con otras sustancias3. Estos factores influyen en la concentración máxima del fármaco y en el tiempo que tardará en alcanzar la circulación sistémica. Genético. El mayor determinante de la variabilidad farmacocinética interindividual es la distinta capacidad de biotransformación hepática de los ADT debida a una mutación genética del citocromo P4502D6/debrisoquine hidroxilasa. Esta mutación afecta a un 12-17% de la población blanca y puede expresar un fenotipo metabolizador lento (5-10% de los casos) o un fenotipo metabolizador rápido (7%), que implica una tendencia a concentraciones supra o infraterapéuticas, respectivamente. Este grupo de pacientes es el que más se puede beneficiar de una individualización de la dosis diaria de ADT según el resultado bioquímico3.Edad. La edad avanzada comporta una disminución del flujo sanguíneo hepático, una menor capacidad metabólica del hígado, un menor aclaramiento renal y cambios en el volumen de distribución plasmática de los fármacos de distinta intensidad14, que tiende a aumentar la concentración plasmática de fármaco15.Enfermedades médicas. Los pacientes que padecen enfermedades que se acompañan de un cierto grado de insuficiencia hepática ven incrementada la concentración plasmática de ADT debido a una disminución de su metabolismo. La coexistencia de hipertensión portal aún puede elevar más el valor plasmático, dado que implica un mayor paso de fármaco a la circulación sistémica por derivación portocava16. Otra enfermedad que puede inducir un menor metabolismo hepático es la insuficiencia cardíaca congestiva, tanto por la estasis hepática que provoca como por la disminución del flujo arterial17. La insuficiencia renal tiene escaso efecto sobre las aminas terciarias y sobre los metabolitos desmetilados. Sin embargo, los hidroximetabolitos, conjugados o no, pueden sufrir un aumento importante en el plasma. La posibilidad de intoxicación es mayor en pacientes con hepatopatía que en pacientes con insuficiencia renal17,18.Alcohol. El etanol induce una respuesta enzimática hepática variable que depende de si la ingestión es ocasional o continuada. Así, la toma de una cantidad significativa de etanol de forma aguda en un paciente sin enolismo crónico provoca una disminución de la actividad metabólica hepática de primer paso, con paso a la circulación sistémica del fármaco administrado dos o tres veces mayor que en el individuo abstemio19. Este hecho puede explicar la gravedad que comporta una sobredosis de ADT que se acompaña de una intoxicación aguda alcohólica. Cuando el consumo de alcohol es más continuado se produce un efecto inductor enzimático que reduce la biodisponibilidad del fármaco. Si el consumo es crónico y suficiente para desarrollar una cirrosis hepática, se producirán cambios metabólicos importantes con tendencia a la acumulación del fármaco, como se ha mencionado anteriormente19.Interacciones farmacológicas. La administración de algunos fármacos durante el tratamiento antidepresivo con ADT puede alterar la capacidad enzimática del citocromo CYP4502D6, mediante un efecto inductor o inhibidor de su actividad metabólica8 (tabla 3). Los anticomiciales, como la carbamazepina, pueden aumentar el metabolismo de los ADT llegando a alcanzar un aclaramiento de la sustancia hasta 10 veces mayor, a las 2-3 semanas de la estabilización del tratamiento anticomicial20,21. Un especial interés por el efecto inhibidor del citocromo CYP4502D6 tienen los neurolépticos y los inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que pueden incrementar los valores plasmáticos de ADT hasta niveles tóxicos con suma facilidad. Así, la fluoxetina y la paroxetina, potentes inhibidores enzimáticos, pueden disminuir el aclaramiento de la desipramina hasta un 400% a dosis de 200 mg/día, causando un incremento plasmático clínicamente significativo de este fármaco4. La magnitud y duración de este efecto inhibidor enzimático es bastante menor con el tratamiento con sertralina22. La fluvoxamina inhibe la desmetilación, pero no la hidroxilación, por lo que afecta a las aminas terciarias23. Otros fármacos, como la cimetidina y los bloqueadores beta, pueden reducir el aclaramiento de los ADT tanto por inhibición enzimática como por descenso del flujo arterial hepático24.En un paciente determinado pueden coincidir uno o varios factores que afecten la farmacocinética de los ADT, lo cual explica la gran variabilidad interindividual e, incluso, intraindividual dependiendo del contexto clínico.Efectos adversos y toxicidad de los antidepresivos tricíclicosLa eficacia de los ADT está bien establecida desde hace más de 30 años. Sin embargo, su uso se acompaña con frecuencia de diversos efectos adversos menores y, en ocasiones, de efectos tóxicos más o menos graves por sobredosificación. Estos efectos indeseables son el resultado del bloqueo de los receptores sobre los que actúan5 (tabla 2). Así, síntomas y signos anticolinérgicos, como la sequedad de boca, visión borrosa, glaucoma, déficit cognitivo, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal, constipación, retención urinaria, dilatación del tracto urinario, hipertermia y taquicardia sinusal son consecuencia del bloqueo de los receptores muscarínicos11. El bloqueo de los receptores alfa-1-adrenérgicos puede provocar hipotensión ortostática, y el bloqueo histaminérgico produce sedación y aumento de peso. Estos síntomas, que son muy frecuentes en pacientes ancianos y en los tratados con aminas terciarias, suelen aparecer aun antes de obtener el efecto antidepresivo deseado11,13,25 (tabla 4). A pesar de que habitualmente se produce un fenómeno de tolerancia a estos efectos colaterales menores para atenuarlos y conseguir un mejor cumplimiento terapéutico, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja y continuar con un aumento gradual de la posología. Otros efectos adversos, que afectan a distintos sistemas del organismo, se describen en la tabla 59. Las complicaciones tóxicas de mayor relevancia asociadas al tratamiento con ADT afectan al territorio cardiovascular y al sistema nervioso central y se detallan a continuación.Toxicidad cardiovascularLos ADT producen efectos deletéreos cardiovasculares a través del bloqueo anticolinérgico (taquicardia sinusal) y alfa-1-adrenérgico (hipotensión postural) desde el inicio del tratamiento con dosis bajas12,13. Conforme aumenta la concentración plasmática del fármaco se puede objetivar una acción directa sobre el tejido cardíaco mediante un mecanismo similar al observado con los antiarrítmicos de clase IA, como la quinidina10,26,27 (tabla 6), que inducen un enlentecimiento de la despolarización celular inicial y un retraso de la conducción del impulso generado a través del tejido de His-Purkinje y del miocardio. Esto se traduce en una prolongación de los intervalos PR, QRS y QTc, que puede generar bloqueos auriculoventriculares, arritmias ventriculares y supraventriculares, inotropismo negativo e hipotensión arterial26,28. Estos efectos tóxicos pueden verse agravados por la presencia de acidosis, hipertermia o hipotensión.El indicador más sensible de cardiotoxicidad es la prolongación del intervalo QRS por encima de 100 ms. Su presencia suele señalar aquellos pacientes que presentan un mayor riesgo de padecer complicaciones importantes, como arritmias, bloqueos auriculoventriculares, hipotensión arterial y convulsiones, sobre todo cuando se asocia a una concentración plasmática de ADT superior a 1.000 µg/l29. Los trastornos de conducción son más frecuentes en los pacientes con anomalías preexistentes del tejido de conducción, dependen de la concentración plasmática y son reversibles al cesar el tratamiento30. Aunque la detección de un bloqueo de primer grado o un bloqueo de rama del haz de His no es una contraindicación absoluta para el inicio de un tratamiento con ADT, es aconsejable una monitorización más estrecha del paciente o bien la prescripción de un tratamiento alternativo, ya que se han descrito alteraciones significativas de la conducción cardíaca en un 20% de pacientes32,33. En el caso de pacientes con cardiopatía isquémica subyacente debe valorarse seriamente la relación riesgo-beneficio de utilizar ADT, ya que cuanto más grave es la cardiopatía isquémica mayor es el riesgo de aparición de complicaciones cardiovasculares, principalmente arritmias32,33. En concordancia con algunos autores, creemos conveniente el uso de ADT en pacientes con depresión mayor y cardiopatía isquémica leve, siendo más segura la utilización de fármacos alternativos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), para aquellos pacientes con cardiopatía isquémica grave y cuadros depresivos menores31-33. También es aconsejable usar un ISRS cuando se detecta al inicio del tratamiento un alargamiento de QTc superior a 440 ms, una enfermedad del nodo sinusal, un bloqueo bi o trifascicular, un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados o cuando existen crisis sugestivas de Stoke-Adams, ya que todas ellas son situaciones que predisponen a arritmias ventriculares graves30.Toxicidad neurológicaLa incidencia media de efectos tóxicos en el sistema nervioso central debido al tratamiento continuado con ADT en pacientes hospitalizados es del 6%34. Su diagnóstico puede llegar a ser difícil en estadios iniciales debido a su inespecificidad. Así, la aparición de debilidad, cambio de carácter, insomnio, episodios de desorientación, irritabilidad, agitación, deterioro de la memoria, dificultad de concentración y/o síntomas afectivos pueden simular un empeoramiento del cuadro depresivo que motivó iniciar el tratamiento con ADT o, en pacientes ancianos, simular el inicio de una demencia25 (tabla 4). En estos pacientes, la ausencia de síntomas anticolinérgicos no excluye en absoluto la toxicidad neurológica, ya que sólo están presentes en el 8% de los casos34. Sin embargo, es importante estar atento a la posibilidad de que aparezca temblor, especialmente en extremidades superiores, o discreta ataxia durante el tratamiento, puesto que son signos tempranos de intoxicación5,35.El poder epileptógeno de los ADT en pacientes en tratamiento continuado es bien conocido, con una incidencia estimada del 0,3-0,6%, y afecta predominantemente a individuos que poseen otros factores predisponentes. Las crisis comiciales suelen ocurrir a los pocos días del inicio del tratamiento o coincidiendo con un aumento de la dosis diaria36,37.El riesgo de toxicidad neurológica de los ADT también está relacionado con la concentración plasmática del fármaco, así como con el tipo de ADT administrado38, la edad y el sexo del paciente y la concomitancia de otros tratamientos3,34,39. De todos ellos, la concentración plasmática es el indicador que más se correlaciona con la aparición de neurotoxicidad. Así, el riesgo relativo de delirio en pacientes con una concentración plasmática que supera los 300 o 450 ng/ml es 13 o 37 veces mayor, respectivamente, que en los que presentan concentraciones inferiores3,39.Ventajas de la monitorización terapéutica de los antidepresivos tricíclicosUna vez comentadas la farmacología y la toxicidad de los ADT es el momento de formular una serie de preguntas acerca de la utilidad de la monitorización plasmática de los ADT en la práctica clínica.¿La respuesta terapéutica depende de la concentración plasmática?La concentración tisular de ADT se correlaciona de forma lineal con su concentración plasmática, que es curvilínea para la nortriptilina y amitriptilina, rectiforme para la desipramina, y con datos poco concluyentes para el resto de aminas1,40,41. Por tanto, se podría inferir que la respuesta clínica que se obtiene en un determinado paciente es el resultado de la concentración plasmática alcanzada10. Sin embargo, demostrar esta relación no es simple por distintos motivos, como son las remisiones sintomáticas espontáneas, la heterogeneidad de la muestra en los distintos estudios, la elevada variabilidad interindividual en la concentración plasmática del fármaco, las distintas propiedades farmacocinéticas del principio activo y sus metabolitos y, finalmente, por los diferentes instrumentos de evaluación utilizados1,42. A pesar de estos inconvenientes, existen evidencias de que los pacientes que están dentro del intervalo terapéutico tienen una mayor tasa de respuestas favorables, por lo que se han establecido unos intervalos terapéuticos para los distintos ADT en uso8,9,43 (tabla 1).¿Qué papel desempeñan los metabolitos activos en la respuesta terapéutica?La respuesta terapéutica a un ADT varía de un paciente a otro con el mismo antidepresivo y la misma dosificación. Esto depende de los metabolitos activos que se forman y viene determinado por la capacidad de biotransformación hepática y de eliminación renal3. Por lo general, la respuesta terapéutica de un ADT se mide sumando la concentración plasmática de la amina terciaria más la secundaria, a pesar de que el perfil farmacológico de cada una y el período en que cada principio activo alcanza la concentración plasmática estable son distintos42. Es más, el efecto serotoninérgico o noradrenérgico final que predomine dependerá de la capacidad desmetiladora del paciente. Así, la acción serotoninérgica es mínima en pacientes que desmetilan con facilidad, y viceversa. En caso de querer esta acción predominante, se debe escoger un ISRS u otro fármaco con un perfil similar3.Además de los metabolitos desmetilados, también se generan metabolitos hidroxilados, que en su forma 2-hidroxi son psicoactivos. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, se les reconoce un papel en la respuesta terapéutica. En situaciones especiales, como son los pacientes metabolizadores lentos, que pueden alcanzar valores extremadamente elevados del compuesto original e ínfimos de 2-hidroximetabolitos, la eficacia terapéutica del fármaco puede estar disminuida por déficit de estos últimos, más cuando puede coincidir con una reducción de la dosis en un intento de evitar la toxicidad1.¿La monitorización plasmática mejora la eficacia del tratamiento farmacológico?Alrededor de un 40-50% de los pacientes con depresión mayor obtiene una respuesta clínica a las tres semanas del inicio del tratamiento cuando se ajusta la dosis del fármaco en función de la respuesta clínica. Sin embargo, se puede alcanzar hasta un 70-75% de respuestas clínicas cuando la dosis diaria se modifica de acuerdo con la monitorización plasmática del fármaco5, con un incremento de la tasa de respuesta clínica de 1,7 a 3 veces mayor40.En algunas ocasiones no se objetiva una mejoría de la sintomatología del paciente, lo que puede deberse a factores como la cronificación de una depresión, la comorbilidad con otras enfermedades psiquiátricas o, simplemente, porque no se trate de una depresión. En estos casos, la monitorización terapéutica será útil para descartar que la causa de la refractariedad del tratamiento farmacológico sea una posología inadecuada44.¿Se puede evitar la toxicidad al paciente?Algunos pacientes experimentan toxicidad tomando una dosis estandarizada de ADT, debido al estrecho intervalo terapéutico y a la elevada variabilidad interindividual en la concentración plasmática, que puede llegar a ser hasta 40 veces superior entre un paciente y otro, como ocurre entre metabolizadores rápidos y lentos8,9. Estudios en población anciana tratada con dosis convencionales de ADT demuestran que un 25% supera concentraciones plasmáticas de 200 ng/ml, un 5-10% alcanza los 400 ng/ml y, en casos excepcionales, pueden detectarse valores que sobrepasan los 1.000 ng/ml10. Estos pacientes pueden beneficiarse de un cambio de posología antes de que aparezca toxicidad.¿Cumple el paciente con el tratamiento?Alrededor de un 40-70% de los pacientes a los que se les prescribe un tratamiento antidepresivo son mal cumplidores de su régimen terapéutico por diversos motivos39 (tabla 7), lo que favorece el fracaso terapéutico45,46. Esta situación es más evidente en personas mayores de 65 años, ya que tienen una menor tolerancia a los efectos secundarios, y también en aquellos pacientes a los que se detecta un concentración plasmática supraterapéutica47. Por tanto, ante un paciente refractario al tratamiento antidepresivo en el que exista una duda razonable de cumplimiento de la posología prescrita, la monitorización del fármaco nos ayudará a discernir el problema43.¿La monitorización minimiza costes económicos?Los estudios de efectividad realizados en pacientes que siguen tratamiento con ADT demuestran que se obtiene un ahorro económico cuando se monitoriza el fármaco, ya que mejora la eficacia y la seguridad, y esto sobrepasa el coste mismo de la técnica. Alrededor de un 50% de los pacientes en tratamiento antidepresivo se encuentra fuera del intervalo terapéutico, y no se llega a obtener una respuesta clínica adecuada en el 32% de ellos. Por tanto, aproximadamente un 20% de los pacientes tratados con ADT se puede beneficiar de una monitorización del fármaco, al disminuir los controles médicos y los costes personales y sociolaborales relacionados con un fracaso terapéutico. En pacientes hospitalizados se añade, además, el coste de una estancia más prolongada. Otro elemento que ayuda a minimizar gastos es la reducción de la tasa de toxicidad cardiovascular o del sistema nervioso central, ya que su presencia suele comportar la petición de exploraciones complementarias, así como la consiguiente determinación de concentraciones plasmáticas de ADT39.¿Evita problemas medicolegales?En la actualidad estamos asistiendo a un incremento de las demandas judiciales por multitud de actos médicos39. La confirmación de que un paciente permanece dentro del intervalo terapéutico durante el tratamiento puede resultar útil para evitar este tipo de problemas.¿Cuándo está indicado realizar la monitorización plasmática?La monitorización plasmática está indicada en diversas situaciones, y el fracaso terapéutico es una de las principales. Así, antes de tomar la decisión de cambiar de fármaco o de modificar su posología es recomendable identificar si el paciente permanece dentro de un intervalo terapéutico adecuado43. Otras situaciones en las que la monitorización plasmática resulta de gran utilidad son la sospecha de toxicidad farmacológica o de mal cumplimiento terapéutico, o bien en grupos especiales de pacientes que precisan una concentración mínima efectiva, como son los niños y las mujeres embarazadas48 o en período de lactancia. Es igualmente relevante la monitorización en pacientes con hepatopatía, nefropatía, cardiopatía o enfermedades inflamatorias, así como en los pacientes ancianos o polimedicados. Es interesante subrayar que los pacientes pospuberales poseen variaciones farmacocinéticas que comportan un acortamiento de la vida media del antidepresivo y requieren una dosificación superior a las habituales1,43.Una vez que se decide determinar el valor plasmático de ADT a un paciente, se aconseja recoger la muestra de sangre pasados 5 días del inicio del tratamiento, momento en que la mayoría de los pacientes alcanza una concentración plasmática estable. La extracción debe realizarse a las 10-14 h de la ingesta del fármaco en caso de administración única diaria, o a las 4-6 h de la última toma en caso de posología fraccionada8. La sospecha de intoxicación grave por ADT hace aconsejable la determinación inmediata de confirmación.Finalmente, se debe tener en cuenta que una intoxicación enólica aguda o una hemólisis de la muestra puede incrementar el resultado bioquímico, y los procesos inflamatorios, agudos o crónicos, que modifican la alfa-ácido-glicoproteína, pueden disminuirlo5.ConclusionesLos ADT son fármacos eficaces para el tratamiento de diversas situaciones clínicas, aunque deben ser administrados con cautela, debido a que tienen una gran variabilidad farmacodinámica individual e interindividual, y un estrecho intervalo terapéutico. Estas dos características producen un impacto significativo, tanto en la probabilidad de obtener una respuesta clínica satisfactoria de los pacientes que siguen este tratamiento, como en la posibilidad de aparición de efectos adversos notables, sobre todo en aquellos individuos con mayor predisposición.En la práctica clínica diaria, suele indicarse la determinación de la concentración plasmática de ADT en casos de sospecha de toxicidad farmacológica o de mal cumplimiento terapéutico, principalmente. Sin embargo, el uso sistemático de la monitorización plasmática de ADT es una herramienta de laboratorio adecuada para realizar el control de un tratamiento con margen terapéutico estrecho y ofrece una alternativa más racional a la práctica habitual de la «prueba-error». En todo caso, esta técnica de laboratorio debe tener como función ayudar, nunca reemplazar, al juicio clínico. Así, la detección de una concentración terapéutica dentro del intervalo establecido no debe impedir la reducción de la dosis diaria de ADT a un paciente con síntomas o signos que indiquen una intoxicación farmacológica. Y viceversa, no debemos modificar la posología a un paciente que presenta una respuesta clínica deseada, a pesar de que la concentración plasmática de ADT sea inferior a la esperada43. En el resto de los casos, la monitorización plasmática puede ayudarnos en el manejo de la situación.AgradecimientoA la Dra. M. Carmen Frías, del Servicio de Farmacia del Consorci Sanitari Parc Taulí, por su amabilidad en la experta revisión sobre los antidepresivos tricíclicos. 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Estadísticas

Tricyclic antidepressive drugs: adverse effects and benefits of its therapeutic drug monitoring

Carles Tolosa Vilellaa, Rosó Duñó Ambròsb, Santiago Escoté Llobetb

a Servicio de Medicina Interna. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona.

b Servicio de Psiquiatría. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España.

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infravalorando la gran variabilidad farmacodin&#225;mica interindividual&#44; capaz de producir un impacto significativo en la respuesta cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Sin embargo&#44; los resultados de las t&#233;cnicas de laboratorio confirman que los ADT poseen una estrecha ventana terap&#233;utica y ponen de manifiesto que existe una variabilidad interindividual en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica que depende de varios factores&#44; como son la predisposici&#243;n gen&#233;tica&#44; la edad&#44; la capacidad de biotransformaci&#243;n hep&#225;tica&#44; el aclaramiento renal&#44; la presencia de cardiopat&#237;a o de otra comorbilidad m&#233;dica y la interacci&#243;n con otros f&#225;rmacos o el alcohol<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de estos a&#241;os han ido apareciendo evidencias que apuntan a que la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica de estos f&#225;rmacos deber&#237;a ser m&#225;s utilizada&#44; puesto que incrementa el porcentaje de respuestas terap&#233;uticas&#44; ofreciendo una alternativa m&#225;s racional a la pr&#225;ctica habitual de la &#171;prueba-error&#187;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta revisi&#243;n pretende mostrar las ventajas adicionales que comporta la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de los ADT sobre el mero seguimiento cl&#237;nico&#44; con el objetivo de optimizar el manejo de los pacientes que siguen este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica de los antidepresivos tric&#237;clicos</p><p class="elsevierStylePara">Los ADT son absorbidos con avidez por la mucosa intestinal&#44; aunque s&#243;lo alcanza la circulaci&#243;n sist&#233;mica un 50-60&#37; de la dosis administrada debido al metabolismo de primer paso hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Seguidamente se produce una biotransformaci&#243;n hep&#225;tica a metabolitos m&#225;s polares a trav&#233;s de tres v&#237;as&#58; la desmetilaci&#243;n y la hidroxilaci&#243;n&#44; que dependen&#44; en gran medida&#44; del citocromo P450 y del sistema monooxigenasa&#44; seguidas por la glucoronoconjugaci&#243;n&#44; que depende del sistema UDP-glucoroniltransferasa&#46; La biotransformaci&#243;n mediada por la isoenzima P4502D6&#44; catalizadora de la hidroxilaci&#243;n de la mayor&#237;a de ADT&#44; configura el paso m&#225;s importante para la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Su actividad viene determinada gen&#233;ticamente&#44; pero puede ser modificada por factores ambientales o por la interacci&#243;n con otros f&#225;rmacos&#44; lo que hace que sea la mayor determinante de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica final<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; A trav&#233;s de estas tres v&#237;as metab&#243;licas&#44; las aminas terciarias &#40;clomipramina&#44; imipramina&#44; amitriptilina y doxepina&#41; se convierten en aminas secundarias &#40;desmetilclomipramina&#44; desipramina&#44; nortriptilina y desmetildoxepina&#41;&#44; con actividad farmacol&#243;gica incluso mayor que la mol&#233;cula original<span class="elsevierStyleSup">6</span> y&#44; seguidamente&#44; en aminas m&#225;s polares que&#44; probablemente&#44; tambi&#233;n poseen actividad antidepresiva&#44; aunque se desconoce su potencia<span class="elsevierStyleSup">7</span> y son m&#225;s t&#243;xicas que el compuesto original<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Las aminas primarias&#44; producto final de la biotransformaci&#243;n hep&#225;tica&#44; son inactivas y se excretan por v&#237;a renal<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Por consiguiente&#44; la respuesta cl&#237;nica a los ADT depende tanto de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del compuesto original como de sus metabolitos activos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Las aminas terciarias alcanzan la concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41; en 1-3 h y las aminas secundarias en unas 4-8 h&#44; lo que puede contribuir a que estas &#250;ltimas sean m&#225;s seguras y mejor toleradas que las primeras&#44; al minimizar algunos efectos de malestar&#44; como son la sedaci&#243;n o la hipotensi&#243;n ortost&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Bien es cierto que la administraci&#243;n nocturna del f&#225;rmaco puede convertir estos efectos secundarios en ventajosos al inducir el sue&#241;o nocturno y atenuar los s&#237;ntomas de hipotensi&#243;n arterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las aminas terciarias y sus metabolitos lipof&#237;licos penetran con facilidad hacia el espacio intracelular y atraviesan la barrera hematoencef&#225;lica&#44; mientras que los metabolitos m&#225;s polares limitan su distribuci&#243;n al espacio extracelular&#44; como son el plasma&#44; la bilis&#44; la orina y las heces&#46; Puede detectarse alrededor de un 30&#37; de la dosis ingerida en la secreci&#243;n g&#225;strica y biliar&#44; pero la excreci&#243;n fecal es insignificante debido a la reabsorci&#243;n intestinal&#44; fen&#243;meno denominado recirculaci&#243;n enterohep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En caso de sobredosis&#44; este mecanismo de recirculaci&#243;n tiende a perpetuar los valores plasm&#225;ticos excesivos de f&#225;rmaco&#44; agravando la toxicidad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La gran lipofilia y afinidad por las prote&#237;nas de los ADT permite que se distribuyan ampliamente a trav&#233;s del organismo y&#44; por tanto&#44; que se produzca una importante acumulaci&#243;n tisular&#44; que predomina en h&#237;gado y coraz&#243;n&#44; donde puede llegar a concentraciones 40 veces mayor que la plasm&#225;tica&#46; A partir del quinto d&#237;a del inicio de un tratamiento continuado con ADT se produce una estabilizaci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#44; y existe una correlaci&#243;n positiva lineal importante con la concentraci&#243;n tisular que&#44; a modo de ejemplo&#44; para el tejido card&#237;aco llega a ser de 0&#44;97<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los ADT inhiben la recaptaci&#243;n central y perif&#233;rica de serotonina&#44; noradrenalina y&#47;o dopamina incrementando su disponibilidad y tambi&#233;n producen un bloqueo muscar&#237;nico colin&#233;rgico&#44; histamin&#233;rgico y alfa-1-adren&#233;rgico<span class="elsevierStyleSup">5</span> &#40;tabla 2&#41;&#46; Los distintos componentes de la familia de los ADT se diferencian entre s&#237; por el variado grado de inhibici&#243;n de los diversos mecanismos mencionados<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#59; sin embargo&#44; estas diferencias guardan m&#225;s relaci&#243;n con los efectos indeseables que con la eficacia terap&#233;utica&#46; Cabe tener en cuenta tambi&#233;n que&#44; a distintas concentraciones plasm&#225;ticas&#44; predominan unas u otras acciones<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por tanto&#44; adecuando la dosis de administraci&#243;n mediante la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco podemos llegar a minimizar los efectos secundarios manteniendo una buena respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores que influyen en la variabilidad farmacocin&#233;tica individual e interindividual</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Metabolismo de primer paso hep&#225;tico</span>&#46; La capacidad metabolizadora del h&#237;gado es variable en funci&#243;n de la presencia de posibles enfermedades intercurrentes o por la interacci&#243;n con otras sustancias<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Estos factores influyen en la concentraci&#243;n m&#225;xima del f&#225;rmaco y en el tiempo que tardar&#225; en alcanzar la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Gen&#233;tico</span>&#46; El mayor determinante de la variabilidad farmacocin&#233;tica interindividual es la distinta capacidad de biotransformaci&#243;n hep&#225;tica de los ADT debida a una mutaci&#243;n gen&#233;tica del citocromo P4502D6&#47;debrisoquine hidroxilasa&#46; Esta mutaci&#243;n afecta a un 12-17&#37; de la poblaci&#243;n blanca y puede expresar un fenotipo metabolizador lento &#40;5-10&#37; de los casos&#41; o un fenotipo metabolizador r&#225;pido &#40;7&#37;&#41;&#44; que implica una tendencia a concentraciones supra o infraterap&#233;uticas&#44; respectivamente&#46; Este grupo de pacientes es el que m&#225;s se puede beneficiar de una individualizaci&#243;n de la dosis diaria de ADT seg&#250;n el resultado bioqu&#237;mico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Edad</span>&#46; La edad avanzada comporta una disminuci&#243;n del flujo sangu&#237;neo hep&#225;tico&#44; una menor capacidad metab&#243;lica del h&#237;gado&#44; un menor aclaramiento renal y cambios en el volumen de distribuci&#243;n plasm&#225;tica de los f&#225;rmacos de distinta intensidad<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; que tiende a aumentar la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades m&#233;dicas</span>&#46; Los pacientes que padecen enfermedades que se acompa&#241;an de un cierto grado de insuficiencia hep&#225;tica ven incrementada la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de ADT debido a una disminuci&#243;n de su metabolismo&#46; La coexistencia de hipertensi&#243;n portal a&#250;n puede elevar m&#225;s el valor plasm&#225;tico&#44; dado que implica un mayor paso de f&#225;rmaco a la circulaci&#243;n sist&#233;mica por derivaci&#243;n portocava<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Otra enfermedad que puede inducir un menor metabolismo hep&#225;tico es la insuficiencia card&#237;aca congestiva&#44; tanto por la estasis hep&#225;tica que provoca como por la disminuci&#243;n del flujo arterial<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; La insuficiencia renal tiene escaso efecto sobre las aminas terciarias y sobre los metabolitos desmetilados&#46; Sin embargo&#44; los hidroximetabolitos&#44; conjugados o no&#44; pueden sufrir un aumento importante en el plasma&#46; La posibilidad de intoxicaci&#243;n es mayor en pacientes con hepatopat&#237;a que en pacientes con insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Alcohol</span>&#46; El etanol induce una respuesta enzim&#225;tica hep&#225;tica variable que depende de si la ingesti&#243;n es ocasional o continuada&#46; As&#237;&#44; la toma de una cantidad significativa de etanol de forma aguda en un paciente sin enolismo cr&#243;nico provoca una disminuci&#243;n de la actividad metab&#243;lica hep&#225;tica de primer paso&#44; con paso a la circulaci&#243;n sist&#233;mica del f&#225;rmaco administrado dos o tres veces mayor que en el individuo abstemio<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Este hecho puede explicar la gravedad que comporta una sobredosis de ADT que se acompa&#241;a de una intoxicaci&#243;n aguda alcoh&#243;lica&#46; Cuando el consumo de alcohol es m&#225;s continuado se produce un efecto inductor enzim&#225;tico que reduce la biodisponibilidad del f&#225;rmaco&#46; Si el consumo es cr&#243;nico y suficiente para desarrollar una cirrosis hep&#225;tica&#44; se producir&#225;n cambios metab&#243;licos importantes con tendencia a la acumulaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; como se ha mencionado anteriormente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Interacciones farmacol&#243;gicas</span>&#46; La administraci&#243;n de algunos f&#225;rmacos durante el tratamiento antidepresivo con ADT puede alterar la capacidad enzim&#225;tica del citocromo CYP4502D6&#44; mediante un efecto inductor o inhibidor de su actividad metab&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;tabla 3&#41;&#46; Los anticomiciales&#44; como la carbamazepina&#44; pueden aumentar el metabolismo de los ADT llegando a alcanzar un aclaramiento de la sustancia hasta 10 veces mayor&#44; a las 2-3 semanas de la estabilizaci&#243;n del tratamiento anticomicial<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Un especial inter&#233;s por el efecto inhibidor del citocromo CYP4502D6 tienen los neurol&#233;pticos y los inhibidores de la recaptaci&#243;n de serotonina&#44; ya que pueden incrementar los valores plasm&#225;ticos de ADT hasta niveles t&#243;xicos con suma facilidad&#46; As&#237;&#44; la fluoxetina y la paroxetina&#44; potentes inhibidores enzim&#225;ticos&#44; pueden disminuir el aclaramiento de la desipramina hasta un 400&#37; a dosis de 200 mg&#47;d&#237;a&#44; causando un incremento plasm&#225;tico cl&#237;nicamente significativo de este f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La magnitud y duraci&#243;n de este efecto inhibidor enzim&#225;tico es bastante menor con el tratamiento con sertralina<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La fluvoxamina inhibe la desmetilaci&#243;n&#44; pero no la hidroxilaci&#243;n&#44; por lo que afecta a las aminas terciarias<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Otros f&#225;rmacos&#44; como la cimetidina y los bloqueadores beta&#44; pueden reducir el aclaramiento de los ADT tanto por inhibici&#243;n enzim&#225;tica como por descenso del flujo arterial hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">En un paciente determinado pueden coincidir uno o varios factores que afecten la farmacocin&#233;tica de los ADT&#44; lo cual explica la gran variabilidad interindividual e&#44; incluso&#44; intraindividual dependiendo del contexto cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Efectos adversos y toxicidad de los antidepresivos tric&#237;clicos</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de los ADT est&#225; bien establecida desde hace m&#225;s de 30 a&#241;os&#46; Sin embargo&#44; su uso se acompa&#241;a con frecuencia de diversos efectos adversos menores y&#44; en ocasiones&#44; de efectos t&#243;xicos m&#225;s o menos graves por sobredosificaci&#243;n&#46; Estos efectos indeseables son el resultado del bloqueo de los receptores sobre los que act&#250;an<span class="elsevierStyleSup">5</span> &#40;tabla 2&#41;&#46; As&#237;&#44; s&#237;ntomas y signos anticolin&#233;rgicos&#44; como la sequedad de boca&#44; visi&#243;n borrosa&#44; glaucoma&#44; d&#233;ficit cognitivo&#44; enlentecimiento del tr&#225;nsito gastrointestinal&#44; constipaci&#243;n&#44; retenci&#243;n urinaria&#44; dilataci&#243;n del tracto urinario&#44; hipertermia y taquicardia sinusal son consecuencia del bloqueo de los receptores muscar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; El bloqueo de los receptores alfa-1-adren&#233;rgicos puede provocar hipotensi&#243;n ortost&#225;tica&#44; y el bloqueo histamin&#233;rgico produce sedaci&#243;n y aumento de peso&#46; Estos s&#237;ntomas&#44; que son muy frecuentes en pacientes ancianos y en los tratados con aminas terciarias&#44; suelen aparecer aun antes de obtener el efecto antidepresivo deseado<span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;25</span> &#40;tabla 4&#41;&#46; A pesar de que habitualmente se produce un fen&#243;meno de tolerancia a estos efectos colaterales menores para atenuarlos y conseguir un mejor cumplimiento terap&#233;utico&#44; se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja y continuar con un aumento gradual de la posolog&#237;a&#46; Otros efectos adversos&#44; que afectan a distintos sistemas del organismo&#44; se describen en la tabla 5<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las complicaciones t&#243;xicas de mayor relevancia asociadas al tratamiento con ADT afectan al territorio cardiovascular y al sistema nervioso central y se detallan a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Toxicidad cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Los ADT producen efectos delet&#233;reos cardiovasculares a trav&#233;s del bloqueo anticolin&#233;rgico &#40;taquicardia sinusal&#41; y alfa-1-adren&#233;rgico &#40;hipotensi&#243;n postural&#41; desde el inicio del tratamiento con dosis bajas<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46; Conforme aumenta la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco se puede objetivar una acci&#243;n directa sobre el tejido card&#237;aco mediante un mecanismo similar al observado con los antiarr&#237;tmicos de clase IA&#44; como la quinidina<span class="elsevierStyleSup">10&#44;26&#44;27</span> &#40;tabla 6&#41;&#44; que inducen un enlentecimiento de la despolarizaci&#243;n celular inicial y un retraso de la conducci&#243;n del impulso generado a trav&#233;s del tejido de His-Purkinje y del miocardio&#46; Esto se traduce en una prolongaci&#243;n de los intervalos PR&#44; QRS y QTc&#44; que puede generar bloqueos auriculoventriculares&#44; arritmias ventriculares y supraventriculares&#44; inotropismo negativo e hipotensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span>&#46; Estos efectos t&#243;xicos pueden verse agravados por la presencia de acidosis&#44; hipertermia o hipotensi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">El indicador m&#225;s sensible de cardiotoxicidad es la prolongaci&#243;n del intervalo QRS por encima de 100 ms&#46; Su presencia suele se&#241;alar aquellos pacientes que presentan un mayor riesgo de padecer complicaciones importantes&#44; como arritmias&#44; bloqueos auriculoventriculares&#44; hipotensi&#243;n arterial y convulsiones&#44; sobre todo cuando se asocia a una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de ADT superior a 1&#46;000 &#181;g&#47;l<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Los trastornos de conducci&#243;n son m&#225;s frecuentes en los pacientes con anomal&#237;as preexistentes del tejido de conducci&#243;n&#44; dependen de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica y son reversibles al cesar el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Aunque la detecci&#243;n de un bloqueo de primer grado o un bloqueo de rama del haz de His no es una contraindicaci&#243;n absoluta para el inicio de un tratamiento con ADT&#44; es aconsejable una monitorizaci&#243;n m&#225;s estrecha del paciente o bien la prescripci&#243;n de un tratamiento alternativo&#44; ya que se han descrito alteraciones significativas de la conducci&#243;n card&#237;aca en un 20&#37; de pacientes<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; En el caso de pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica subyacente debe valorarse seriamente la relaci&#243;n riesgo-beneficio de utilizar ADT&#44; ya que cuanto m&#225;s grave es la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica mayor es el riesgo de aparici&#243;n de complicaciones cardiovasculares&#44; principalmente arritmias<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; En concordancia con algunos autores&#44; creemos conveniente el uso de ADT en pacientes con depresi&#243;n mayor y cardiopat&#237;a isqu&#233;mica leve&#44; siendo m&#225;s segura la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos alternativos&#44; como los inhibidores de la recaptaci&#243;n de serotonina &#40;ISRS&#41;&#44; para aquellos pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica grave y cuadros depresivos menores<span class="elsevierStyleSup">31-33</span>&#46; Tambi&#233;n es aconsejable usar un ISRS cuando se detecta al inicio del tratamiento un alargamiento de QTc superior a 440 ms&#44; una enfermedad del nodo sinusal&#44; un bloqueo bi o trifascicular&#44; un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados o cuando existen crisis sugestivas de Stoke-Adams&#44; ya que todas ellas son situaciones que predisponen a arritmias ventriculares graves<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Toxicidad neurol&#243;gica</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia media de efectos t&#243;xicos en el sistema nervioso central debido al tratamiento continuado con ADT en pacientes hospitalizados es del 6&#37;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Su diagn&#243;stico puede llegar a ser dif&#237;cil en estadios iniciales debido a su inespecificidad&#46; As&#237;&#44; la aparici&#243;n de debilidad&#44; cambio de car&#225;cter&#44; insomnio&#44; episodios de desorientaci&#243;n&#44; irritabilidad&#44; agitaci&#243;n&#44; deterioro de la memoria&#44; dificultad de concentraci&#243;n y&#47;o s&#237;ntomas afectivos pueden simular un empeoramiento del cuadro depresivo que motiv&#243; iniciar el tratamiento con ADT o&#44; en pacientes ancianos&#44; simular el inicio de una demencia<span class="elsevierStyleSup">25</span> &#40;tabla 4&#41;&#46; En estos pacientes&#44; la ausencia de s&#237;ntomas anticolin&#233;rgicos no excluye en absoluto la toxicidad neurol&#243;gica&#44; ya que s&#243;lo est&#225;n presentes en el 8&#37; de los casos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Sin embargo&#44; es importante estar atento a la posibilidad de que aparezca temblor&#44; especialmente en extremidades superiores&#44; o discreta ataxia durante el tratamiento&#44; puesto que son signos tempranos de intoxicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5&#44;35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El poder epilept&#243;geno de los ADT en pacientes en tratamiento continuado es bien conocido&#44; con una incidencia estimada del 0&#44;3-0&#44;6&#37;&#44; y afecta predominantemente a individuos que poseen otros factores predisponentes&#46; Las crisis comiciales suelen ocurrir a los pocos d&#237;as del inicio del tratamiento o coincidiendo con un aumento de la dosis diaria<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de toxicidad neurol&#243;gica de los ADT tambi&#233;n est&#225; relacionado con la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco&#44; as&#237; como con el tipo de ADT administrado<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; la edad y el sexo del paciente y la concomitancia de otros tratamientos<span class="elsevierStyleSup">3&#44;34&#44;39</span>&#46; De todos ellos&#44; la concentraci&#243;n plasm&#225;tica es el indicador que m&#225;s se correlaciona con la aparici&#243;n de neurotoxicidad&#46; As&#237;&#44; el riesgo relativo de delirio en pacientes con una concentraci&#243;n plasm&#225;tica que supera los 300 o 450 ng&#47;ml es 13 o 37 veces mayor&#44; respectivamente&#44; que en los que presentan concentraciones inferiores<span class="elsevierStyleSup">3&#44;39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ventajas de la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de los antidepresivos tric&#237;clicos</p><p class="elsevierStylePara">Una vez comentadas la farmacolog&#237;a y la toxicidad de los ADT es el momento de formular una serie de preguntas acerca de la utilidad de la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica de los ADT en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;La respuesta terap&#233;utica depende de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n tisular de ADT se correlaciona de forma lineal con su concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#44; que es curvil&#237;nea para la nortriptilina y amitriptilina&#44; rectiforme para la desipramina&#44; y con datos poco concluyentes para el resto de aminas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;40&#44;41</span>&#46; Por tanto&#44; se podr&#237;a inferir que la respuesta cl&#237;nica que se obtiene en un determinado paciente es el resultado de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica alcanzada<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Sin embargo&#44; demostrar esta relaci&#243;n no es simple por distintos motivos&#44; como son las remisiones sintom&#225;ticas espont&#225;neas&#44; la heterogeneidad de la muestra en los distintos estudios&#44; la elevada variabilidad interindividual en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco&#44; las distintas propiedades farmacocin&#233;ticas del principio activo y sus metabolitos y&#44; finalmente&#44; por los diferentes instrumentos de evaluaci&#243;n utilizados<span class="elsevierStyleSup">1&#44;42</span>&#46; A pesar de estos inconvenientes&#44; existen evidencias de que los pacientes que est&#225;n dentro del intervalo terap&#233;utico tienen una mayor tasa de respuestas favorables&#44; por lo que se han establecido unos intervalos terap&#233;uticos para los distintos ADT en uso<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;43</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Qu&#233; papel desempe&#241;an los metabolitos activos en la respuesta terap&#233;utica&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La respuesta terap&#233;utica a un ADT var&#237;a de un paciente a otro con el mismo antidepresivo y la misma dosificaci&#243;n&#46; Esto depende de los metabolitos activos que se forman y viene determinado por la capacidad de biotransformaci&#243;n hep&#225;tica y de eliminaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Por lo general&#44; la respuesta terap&#233;utica de un ADT se mide sumando la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de la amina terciaria m&#225;s la secundaria&#44; a pesar de que el perfil farmacol&#243;gico de cada una y el per&#237;odo en que cada principio activo alcanza la concentraci&#243;n plasm&#225;tica estable son distintos<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Es m&#225;s&#44; el efecto serotonin&#233;rgico o noradren&#233;rgico final que predomine depender&#225; de la capacidad desmetiladora del paciente&#46; As&#237;&#44; la acci&#243;n serotonin&#233;rgica es m&#237;nima en pacientes que desmetilan con facilidad&#44; y viceversa&#46; En caso de querer esta acci&#243;n predominante&#44; se debe escoger un ISRS u otro f&#225;rmaco con un perfil similar<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de los metabolitos desmetilados&#44; tambi&#233;n se generan metabolitos hidroxilados&#44; que en su forma 2-hidroxi son psicoactivos&#46; Aunque se desconoce su mecanismo de acci&#243;n&#44; se les reconoce un papel en la respuesta terap&#233;utica&#46; En situaciones especiales&#44; como son los pacientes metabolizadores lentos&#44; que pueden alcanzar valores extremadamente elevados del compuesto original e &#237;nfimos de 2-hidroximetabolitos&#44; la eficacia terap&#233;utica del f&#225;rmaco puede estar disminuida por d&#233;ficit de estos &#250;ltimos&#44; m&#225;s cuando puede coincidir con una reducci&#243;n de la dosis en un intento de evitar la toxicidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;La monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica mejora la eficacia del tratamiento farmacol&#243;gico&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Alrededor de un 40-50&#37; de los pacientes con depresi&#243;n mayor obtiene una respuesta cl&#237;nica a las tres semanas del inicio del tratamiento cuando se ajusta la dosis del f&#225;rmaco en funci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; se puede alcanzar hasta un 70-75&#37; de respuestas cl&#237;nicas cuando la dosis diaria se modifica de acuerdo con la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; con un incremento de la tasa de respuesta cl&#237;nica de 1&#44;7 a 3 veces mayor<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunas ocasiones no se objetiva una mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a del paciente&#44; lo que puede deberse a factores como la cronificaci&#243;n de una depresi&#243;n&#44; la comorbilidad con otras enfermedades psiqui&#225;tricas o&#44; simplemente&#44; porque no se trate de una depresi&#243;n&#46; En estos casos&#44; la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica ser&#225; &#250;til para descartar que la causa de la refractariedad del tratamiento farmacol&#243;gico sea una posolog&#237;a inadecuada<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Se puede evitar la toxicidad al paciente&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Algunos pacientes experimentan toxicidad tomando una dosis estandarizada de ADT&#44; debido al estrecho intervalo terap&#233;utico y a la elevada variabilidad interindividual en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#44; que puede llegar a ser hasta 40 veces superior entre un paciente y otro&#44; como ocurre entre metabolizadores r&#225;pidos y lentos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Estudios en poblaci&#243;n anciana tratada con dosis convencionales de ADT demuestran que un 25&#37; supera concentraciones plasm&#225;ticas de 200 ng&#47;ml&#44; un 5-10&#37; alcanza los 400 ng&#47;ml y&#44; en casos excepcionales&#44; pueden detectarse valores que sobrepasan los 1&#46;000 ng&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Estos pacientes pueden beneficiarse de un cambio de posolog&#237;a antes de que aparezca toxicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Cumple el paciente con el tratamiento&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Alrededor de un 40-70&#37; de los pacientes a los que se les prescribe un tratamiento antidepresivo son mal cumplidores de su r&#233;gimen terap&#233;utico por diversos motivos<span class="elsevierStyleSup">39</span> &#40;tabla 7&#41;&#44; lo que favorece el fracaso terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; Esta situaci&#243;n es m&#225;s evidente en personas mayores de 65 a&#241;os&#44; ya que tienen una menor tolerancia a los efectos secundarios&#44; y tambi&#233;n en aquellos pacientes a los que se detecta un concentraci&#243;n plasm&#225;tica supraterap&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Por tanto&#44; ante un paciente refractario al tratamiento antidepresivo en el que exista una duda razonable de cumplimiento de la posolog&#237;a prescrita&#44; la monitorizaci&#243;n del f&#225;rmaco nos ayudar&#225; a discernir el problema<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;La monitorizaci&#243;n minimiza costes econ&#243;micos&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de efectividad realizados en pacientes que siguen tratamiento con ADT demuestran que se obtiene un ahorro econ&#243;mico cuando se monitoriza el f&#225;rmaco&#44; ya que mejora la eficacia y la seguridad&#44; y esto sobrepasa el coste mismo de la t&#233;cnica&#46; Alrededor de un 50&#37; de los pacientes en tratamiento antidepresivo se encuentra fuera del intervalo terap&#233;utico&#44; y no se llega a obtener una respuesta cl&#237;nica adecuada en el 32&#37; de ellos&#46; Por tanto&#44; aproximadamente un 20&#37; de los pacientes tratados con ADT se puede beneficiar de una monitorizaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; al disminuir los controles m&#233;dicos y los costes personales y sociolaborales relacionados con un fracaso terap&#233;utico&#46; En pacientes hospitalizados se a&#241;ade&#44; adem&#225;s&#44; el coste de una estancia m&#225;s prolongada&#46; Otro elemento que ayuda a minimizar gastos es la reducci&#243;n de la tasa de toxicidad cardiovascular o del sistema nervioso central&#44; ya que su presencia suele comportar la petici&#243;n de exploraciones complementarias&#44; as&#237; como la consiguiente determinaci&#243;n de concentraciones plasm&#225;ticas de ADT<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Evita problemas medicolegales&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad estamos asistiendo a un incremento de las demandas judiciales por multitud de actos m&#233;dicos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; La confirmaci&#243;n de que un paciente permanece dentro del intervalo terap&#233;utico durante el tratamiento puede resultar &#250;til para evitar este tipo de problemas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Cu&#225;ndo est&#225; indicado realizar la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica est&#225; indicada en diversas situaciones&#44; y el fracaso terap&#233;utico es una de las principales&#46; As&#237;&#44; antes de tomar la decisi&#243;n de cambiar de f&#225;rmaco o de modificar su posolog&#237;a es recomendable identificar si el paciente permanece dentro de un intervalo terap&#233;utico adecuado<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Otras situaciones en las que la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica resulta de gran utilidad son la sospecha de toxicidad farmacol&#243;gica o de mal cumplimiento terap&#233;utico&#44; o bien en grupos especiales de pacientes que precisan una concentraci&#243;n m&#237;nima efectiva&#44; como son los ni&#241;os y las mujeres embarazadas<span class="elsevierStyleSup">48</span> o en per&#237;odo de lactancia&#46; Es igualmente relevante la monitorizaci&#243;n en pacientes con hepatopat&#237;a&#44; nefropat&#237;a&#44; cardiopat&#237;a o enfermedades inflamatorias&#44; as&#237; como en los pacientes ancianos o polimedicados&#46; Es interesante subrayar que los pacientes pospuberales poseen variaciones farmacocin&#233;ticas que comportan un acortamiento de la vida media del antidepresivo y requieren una dosificaci&#243;n superior a las habituales<span class="elsevierStyleSup">1&#44;43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez que se decide determinar el valor plasm&#225;tico de ADT a un paciente&#44; se aconseja recoger la muestra de sangre pasados 5 d&#237;as del inicio del tratamiento&#44; momento en que la mayor&#237;a de los pacientes alcanza una concentraci&#243;n plasm&#225;tica estable&#46; La extracci&#243;n debe realizarse a las 10-14 h de la ingesta del f&#225;rmaco en caso de administraci&#243;n &#250;nica diaria&#44; o a las 4-6 h de la &#250;ltima toma en caso de posolog&#237;a fraccionada<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La sospecha de intoxicaci&#243;n grave por ADT hace aconsejable la determinaci&#243;n inmediata de confirmaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; se debe tener en cuenta que una intoxicaci&#243;n en&#243;lica aguda o una hem&#243;lisis de la muestra puede incrementar el resultado bioqu&#237;mico&#44; y los procesos inflamatorios&#44; agudos o cr&#243;nicos&#44; que modifican la alfa-&#225;cido-glicoprote&#237;na&#44; pueden disminuirlo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Los ADT son f&#225;rmacos eficaces para el tratamiento de diversas situaciones cl&#237;nicas&#44; aunque deben ser administrados con cautela&#44; debido a que tienen una gran variabilidad farmacodin&#225;mica individual e interindividual&#44; y un estrecho intervalo terap&#233;utico&#46; Estas dos caracter&#237;sticas producen un impacto significativo&#44; tanto en la probabilidad de obtener una respuesta cl&#237;nica satisfactoria de los pacientes que siguen este tratamiento&#44; como en la posibilidad de aparici&#243;n de efectos adversos notables&#44; sobre todo en aquellos individuos con mayor predisposici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; suele indicarse la determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de ADT en casos de sospecha de toxicidad farmacol&#243;gica o de mal cumplimiento terap&#233;utico&#44; principalmente&#46; Sin embargo&#44; el uso sistem&#225;tico de la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica de ADT es una herramienta de laboratorio adecuada para realizar el control de un tratamiento con margen terap&#233;utico estrecho y ofrece una alternativa m&#225;s racional a la pr&#225;ctica habitual de la &#171;prueba-error&#187;&#46; En todo caso&#44; esta t&#233;cnica de laboratorio debe tener como funci&#243;n ayudar&#44; nunca reemplazar&#44; al juicio cl&#237;nico&#46; As&#237;&#44; la detecci&#243;n de una concentraci&#243;n terap&#233;utica dentro del intervalo establecido no debe impedir la reducci&#243;n de la dosis diaria de ADT a un paciente con s&#237;ntomas o signos que indiquen una intoxicaci&#243;n farmacol&#243;gica&#46; Y viceversa&#44; no debemos modificar la posolog&#237;a a un paciente que presenta una respuesta cl&#237;nica deseada&#44; a pesar de que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de ADT sea inferior a la esperada<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; En el resto de los casos&#44; la monitorizaci&#243;n plasm&#225;tica puede ayudarnos en el manejo de la situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">A la Dra&#46; M&#46; Carmen Fr&#237;as&#44; del Servicio de Farmacia del Consorci Sanitari Parc Taul&#237;&#44; por su amabilidad en la experta revisi&#243;n sobre los antidepresivos tric&#237;clicos&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

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2023 Diciembre	1	10	11
2023 Marzo	0	2	2
2019 Enero	1	0	1
2018 Octubre	3	0	3
2018 Septiembre	1	0	1
2018 Mayo	2	0	2
2018 Abril	4	0	4
2018 Marzo	4	0	4
2018 Febrero	1	0	1
2018 Enero	2	0	2
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2017 Octubre	1969	127	2096
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2013 Diciembre	575	7	582
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2013 Octubre	112	9	121
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2013 Agosto	50	9	59
2013 Julio	16	3	19
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