Estructura de la rodopsina: luz en las sombras de las degeneraciones retinianas

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A pesar del esfuerzo realizado, sólo recientemente3 se ha podido obtener una información estructural precisa de uno de los representantes más conocidos y estudiados de esta familia: la rodopsina.La rodopsina ha merecido el interés de los investigadores desde que Kühne4 extrajo, de la retina bovina, lo que denominó «púrpura visual», y propuso dicha molécula como una pieza clave en el proceso de la visión. Posteriormente, los estudios de Wald5 establecieron que la «antena» captadora de luz era un derivado de la vitamina A llamado 11-cis-retinal5,6. Este sistema de detección de luz, formado por una proteína (opsina) y unida a ella, mediante un enlace de base de Schiff protonada (protonated Schiff base, PSB), el retinal, ha sido establecido en la retina de la gran mayoría de las especies del reino animal, lo que indica la importancia de esta pequeña molécula en las etapas iniciales del complejo fenómeno de la visión. Así, a través de la evolución, la naturaleza ha diseñado alrededor del retinal entornos proteicos determinados que permiten en cada especie y con la máxima efectividad la absorción de determinados intervalos del espectro electromagnético de acuerdo con sus «necesidades visuales».La rodopsina es el componente proteico principal de la membrana de los discos de los segmentos externos de los bastones (rod outer segments, ROS) de los vertebrados y constituye más del 80% (p/p) de las proteínas de membrana existentes en dicha zona de la célula fotorreceptora. En los estudios del proceso de la fototransducción visual se han utilizado suspensiones lipídicas de la proteína7-9, así como preparados de la proteína solubilizados en diversos detergentes10,11. Como resultado de estos estudios y los llevados a cabo con rodopsinas recombinantes obtenidas in vitro mediante técnicas de biología molecular, ha aumentado de forma significativa, en los últimos años, el conocimiento de estos receptores de membrana y el de las diferentes etapas del proceso de la fototransducción visual. Recientemente, la obtención de cristales tridimensionales de la rodopsina y su análisis mediante difracción de rayos X ha permitido proponer el primer modelo tridimensional a 2,8 Å de resolución. Este modelo, que ha sido posteriormente refinado12, ha permitido conocer nuevos detalles estructurales de la proteína, como la presencia de una hélice alfa entre el extremo de la séptima hélice transmembranal y las cisteínas palmitoiladas, la existencia de cuatro segmentos en estructura beta y la presencia de moléculas de agua entre las hélices alfa transmembranales19. Estos resultados han estimulado un renovado interés en el análisis estructural de esta molécula, no solamente como proteína fundamental en la fototransducción visual, sino también como modelo arquetípico de la superfamilia de los GPCR16-18.El estudio de las relaciones estructura/función de la rodopsina tiene en la actualidad tres grados de interés: en primer lugar, por el papel fundamental que ejerce dentro del proceso fisiológico normal de la fototransducción visual; en segundo lugar, por su implicación en diversos procesos degenerativos de la retina, en particular en la retinosis pigmentaria (RP) y en la ceguera nocturna congénita (congenital night blindness, CNB) y, por último, tal como se ha mencionado anteriormente, por la posible extrapolación de los avances en el estudio de la rodopsina a otros miembros de la superfamilia de GPCR. En los últimos años, el interés de nuestros laboratorios se ha centrado en el estudio de la estructura secundaria de la rodopsina20 y de los cambios conformacionales relacionados con su activación por la luz21, así como en el diseño, la obtención, la purificación y la caracterización de mutantes de rodopsina relacionados con la RP22,43,44.Función de la rodopsina en el proceso de la fototransducción visualLa absorción de un fotón de luz por la rodopsina produce la isomerización del 11-cis-retinal a su configuración todo-trans. Como resultado de este cambio uno de los más rápidos conocidos (del orden de los femtosegundos) la conformación de la proteína se modifica dando lugar a una serie de intermediarios de vida corta no detectables a temperaturas fisiológicas. A su vez, se desprotona la base de Schiff y se rompe el enlace proteína/cromóforo para dar finalmente opsina y todo-trans retinal libre. Uno de los intermediarios producidos, la metarrodopsina II (meta II), con una vida media, in vitro y a 20 oC, de unos 15 min, tiene especial significación debido a que es el intermediario que interacciona con la proteína G (transducina), lo que permite el inicio del proceso de la fototransducción visual. Así, el proceso de activación implica, como consecuencia directa de la isomerización del retinal, la aparición de cambios en el estado de protonación del nitrógeno de la base de Schiff y de diferentes aminoácidos ionizables, el Glu113, contiguo a la base de Schiff, y el Glu 134, entre otros. Un gran número de interacciones intermoleculares implicadas en la estabilización de la forma inactiva del receptor se modifican produciéndose movimientos en las hélices (sobre todo la III y la VI) que conllevarían finalmente cambios conformacionales en diferentes áreas del dominio citoplasmático, en particular el bucle citoplasmático CIII, la hélice VIII y el extremo C-terminal, haciendo así posible la interacción con la transducina13,24,25. La transducina activada activa, a su vez, a una fosfodiesterasa dependiente de cGMP. La hidrólisis del cGMP provoca el bloqueo de los canales de cationes de la membrana citoplasmática del segmento externo de los bastones, produciéndose en consecuencia su hiperpolarización y generándose una señal eléctrica, que a través del nervio óptico llega al cerebro. La desactivación del proceso se produce, básicamente, como consecuencia de la fosforilización de diversas serinas situadas en el extremo C-terminal de la proteína. La meta II fosforilizada puede interaccionar con la arrestina (proteína inhibidora), impidiendo así su interacción con la transducina y bloqueando el proceso de fototransducción. En su conjunto, los procesos de activación-desactivación implican diversas proteínas y otros factores, como los iones calcio y el cGMP, en un proceso de gran complejidad en cuyo funcionamiento y regulación está implicado un gran número de interacciones moleculares. Tal como se describe a continuación, las mutaciones en algunas de estas proteínas están en el origen de diversas degeneraciones retinianas, concretamente de la RP. En particular, es en el gen de la opsina que codifica para la proteína rodopsina donde se han encontrado más mutaciones en pacientes afectados de RP (véase más adelante).Degeneraciones retinianasUna descripción exhaustiva (o casi exhaustiva, ya que nuevos loci son descubiertos constantemente) de los genes implicados en las degeneraciones de la retina se encuentra en diferentes bases de datos fácilmente accesibles (www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/disease.htm; www.retina-international.com). Las enfermedades retinianas degenerativas de origen genético se clasifican en 24 categorías. En la tabla 1 se recogen de forma resumida las degeneraciones más conocidas. El número de genes conocidos en la actualidad es de 134, de los cuales 89 han sido clonados. En el conjunto de todas las enfermedades están implicados todos los cromosomas. Es importante constatar el elevado número de cromosomas implicados en alguna de ellas, en particular en la RP, lo cual pone de relieve la extraordinaria variabilidad genética de esta enfermedad.<img src="2v121n04-13049792tab01.gif"></img>Las degeneraciones retinianas más comunes relacionadas con el gen de la rodopsina son la RP y la CNB23. El término RP se utiliza para describir un grupo de retinopatías degenerativas clínica y genéticamente heterogéneo26. La RP, en la actualidad incurable, es la principal causa de ceguera en individuos adultos, y su incidencia es aproximadamente de 1 por 4.000. Al principio del proceso patológico, los afectados presentan síntomas de ceguera nocturna (nictalopía), perdiendo progresivamente la visión periférica debido a la degeneración de las células bastón. En estas primeras fases del desarrollo de la enfermedad, ésta puede detectarse midiendo la disminución de la actividad eléctrica de la retina en respuesta a destellos de luz, mediante el electrorretinograma (ERG). Posteriormente, se produce la muerte de las células cono, una reducción de la circulación sanguínea en la retina y la degeneración del epitelio pigmentario hasta la pérdida total de la visión27.La RP puede heredarse de forma autosómica dominante (ADRP), autosómica recesiva (ARRP), ligada al cromosoma X (XLRP) o también de forma digénica28,29 (tabla 2). En el año 1990 se encontró la primera mutación, Pro23His, en el gen de la opsina en un paciente afectado de RP30. Desde entonces, se han detectado mutaciones asociadas con la RP en genes que codifican para diversas proteínas expresadas en diversos tipos celulares de la retina. Algunas de estas proteínas (las más importantes se detallan en la tabla 2) están involucradas en el proceso de fototransducción visual, como los genes de la rodopsina, las subunidades * y ß de la fosfodiesterasa de cGMP, la subunidad * del canal iónico asociado a cGMP de los bastones y la arrestina. Otros codifican para proteínas que participan en el mantenimiento de la estructura de los discos de los segmentos externos de las células fotorreceptoras, como la periferina/rds y la proteína ROM128. Además de estos loci más importantes, recientemente se han detectado mutaciones en otros genes, como los que codifican proteínas relacionadas con el ciclo del retinal (RLBP131, RPE6532 y LRAT33), factores de transcripción (TULP134, NRL35, CRX36) y otros37,38. Aunque estas mutaciones son más minoritarias, confirman la excepcional heterogeneidad genética de la enfermedad.<img src="2v121n04-13049792tab02.gif"></img>Retinosis pigmentaria y rodopsinaLas mutaciones en el gen de la rodopsina constituyen la causa más común de la RP para la cual se conoce una base genética molecular, y representan aproximadamente un 25% de todos los casos de ADRP. Se han encontrado más de 150 mutaciones en el gen de la rodopsina, la mayoría de las cuales son mutaciones puntuales que afectan a un solo aminoácido. En la figura 1 se muestran, en un modelo de estructura secundaria de la rodopsina, las posiciones en las que se han encontrado mutaciones en pacientes afectados de RP. Dentro de este conjunto de mutaciones, 15 han sido detectadas en pacientes españoles, y de estas últimas, 8 son exclusivas de la población española.<img src="2v121n04-13049792tab03.gif"></img>Fig. 1. Modelo de la estructura secundaria de la rodopsina basado en Palczewski et al3. El cromóforo 11-cis-retinal está unido a la proteína mediante una PSB a la Lys296. Los residuos marcados con un círculo indican la posición de las mutaciones asociadas a RP. En negro se indican las mutaciones encontradas en pacientes españoles.Estas mutaciones han sido estudiadas por diversos grupos de investigación, tanto desde el punto de vista genético y de su correlación genotipo-fenotipo39-42, como desde el punto de vista molecular en estudios in vitro43,44. El estudio de rodopsinas mutadas obtenidas in vitro mediante técnicas de mutagénesis dirigida a partir de células de mamífero COS-145 ha sido una de las estrategias más utilizadas en los últimos años con la finalidad de comprender los mecanismos moleculares que están implicados en la patología de la RP. La estructura y la función de las rodopsinas mutadas obtenidas según este procedimiento y purificadas mediante cromatografía de inmunoafinidad pueden ser estudiadas en el laboratorio mediante diversas técnicas espectroscópicas y bioquímicas46-48. La introducción, en determinadas posiciones de la molécula, de aminoácidos con diferentes características fisicoquímicas (p.ej., variación en el tamaño o la carga) produce modificaciones estructurales de la molécula que a la vez modifican su funcionalidad22. En su conjunto, la información obtenida en este tipo de ensayos permite obtener una imagen cada vez más precisa del papel que desempeñan los diversos dominios de la molécula en los primeros estadios de la fototransducción. Esta información es de gran importancia para la comprensión de las bases patológicas de la RP.Es interesante observar que un gran número de mutaciones relacionadas con la RP se encuentran en zonas que, según diversos estudios, son fundamentales, ya sea para el correcto plegamiento de la molécula y su estabilización en la oscuridad, o para el proceso de activación (paso de rodopsina a meta II) e interacción con la transducina. Las mutaciones se encuentran en las siguientes zonas: a) el entorno del puente disulfuro Cys110-Cys187 (Cys110Phe, Cys110Tyr, Gly109Arg, Gly114Asp, Ser186Pro, Cys187Tyr, Gly188Arg); b) el entorno del triplete Glu134-Arg135-Tyr136 (Arg135Leu, Val137Arg); c) el entorno del retinal (Met44Thr, Gly114Asp, Tyr178Asn, Glu181Lys, Ser186Pro, Gly188Glu, Met207Arg, His211Arg, Lys296Glu), y d) el extremo C-terminal (Thr342Met, Val345Leu, Pro347Leu).Se han sugerido diversos mecanismos que podrían explicar cómo diferentes mutaciones en el gen de la opsina conducen finalmente a la degeneración de las células fotorreceptoras: a) la mutación produciría una activación continuada de la cascada de fototransducción visual. En este sentido, es muy interesante el estudio de las mutaciones constitutivamente activas, es decir, aquellas presentes en opsinas que activan la transducina en ausencia de luz y de retinal49,50 (estas mutaciones producirían la rotura del puente salino, entre la PSB y su contraión, el Glu113, que constriñe el receptor en su forma inactiva); b) la mutación provocaría un plegamiento incorrecto de la proteína (misfolding) que afectaría a su unión con el cromóforo 11-cis-retinal, e implicaría la formación de un puente disulfuro anómalo entre la Cys185 y la Cys18723,48; y c) en algunos casos, la mutación no modificaría la unión de la opsina con el 11-cis-retinal, pero sí la activación de la transducina, que en general se vería reducida. No obstante, recientemente se ha sugerido que en determinados mutantes la velocidad inicial de activación sería superior a la proteína no mutada44. Por consiguiente, se modificaría el balance estequiométrico de las diferentes proteínas implicadas en la fototransducción, y ello pondría en marcha la síntesis de sustancias tóxicas que provocarían la degeneración celular y, finalmente, la muerte de las células fotorreceptoras. La correlación entre un determinado defecto molecular y el fenotipo clínico del paciente sería de gran utilidad y permitiría establecer patrones de la evolución clínica de la enfermedad43,51,52. Pero esta correlación es extremadamente compleja, ya que, por ejemplo, los pacientes afectados de RP de la misma familia con la misma mutación puntual presentan cuadros clínicos distintos, lo que indicaría que habría que considerar otros factores, aparte de los genéticos, en la fisiopatología de la RP53. Por otro lado, no se dispone en la actualidad de una base de datos clínicos exhaustiva de pacientes afectados de RP. Poder disponer de esta información de manera sistemática sería muy importante para poder establecer una correlación significativa entre el genotipo y el fenotipo clínico observado para una determinada mutación.Por lo que respecta a las posibles estrategias terapéuticas para revertir, o por lo menos frenar, la evolución de las degeneraciones retinianas, la extraordinaria heterogeneidad clínica y genética de las retinopatías hereditarias hace que esta tarea sea muy ardua y compleja. La terapia génica, por ejemplo, se encuentra con grandes problemas debido a la dificultad para hallar un vector que pueda actuar como vehículo apropiado para llevar al gen de interés a su destino específico en las células fotorreceptoras de la retina. En otras estrategias terapéuticas ensayadas, como en la utilización de suplementos vitamínicos o sustancias inhibidoras de la actividad de los canales de cationes, los resultados obtenidos han sido contradictorios54,55. Las líneas de investigación más prometedoras en este momento están basadas en la posibilidad de modificar los mecanismos implicados en la muerte celular (apoptosis) de las células fotorreceptoras mediante factores de crecimiento y neurotróficos56, en la terapia génica utilizando vectores virales37,57 o ribozimas58, en el trasplante de células retinianas en el espacio subretinal59, en la utilización de células madre (stem cells)60 y, finalmente, en la implantación de «retinas artificiales»61.ConclusionesEste resumen general de la situación actual de las investigaciones en el campo de las degeneraciones retinianas, y en particular del papel de la rodopsina en la RP, permite constatar que los avances en el conocimiento de la funcionalidad de la retina, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, ha aumentado notablemente en los últimos años. Los esfuerzos realizados por un gran número de grupos de investigación, especializados en bioquímica, biología y biofísica molecular, han sido importantes y han propiciado diversas aproximaciones terapéuticas a la enfermedad, aunque ninguna de ellas ha podido ser llevada a término con resultados favorables en pacientes con RP. En cualquier caso, y sea cual fuere la solución terapéutica que a medio y largo plazo pueda dar mejores resultados, hay que hacer hincapié en que en la base de cualquiera de los enfoques anteriormente anunciados, exceptuando quizá la implantación de chips electrónicos, se encuentra la necesidad de un óptimo conocimiento molecular de los procesos anómalos que se producen en la retina de los pacientes afectados de RP, sobre todo en las células fotorreceptoras y en el epitelio pigmentario. El conocimiento detallado de estos procesos es básico para elucidar los mecanismos moleculares de las degeneraciones retinianas (que conducen a la muerte de las células de la retina), y ello permitirá, sin duda, una mejor definición de los tratamientos dirigidos a solucionar este grupo de enfermedades visuales. AgradecimientosEste trabajo ha sido financiado por distintas ayudas de la DGESIC, PM98-0134 (a P.G.) y PB98-0936-C03-02 (a J.M.) de la DGESIC, así como de la Fundación Lucha contra la Ceguera (FUNDALUCE) y la Dirección General de la ONCE (a P.G. y J.M.)." 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Rhodopsin structure: some light into the shadows of retinal degenerations

Joan Manyosaa, Anna Andrésa, Víctor Buzóna, Pere Garrigab

a Unitat de Biofísica. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona.

b Escola d'Òptica i Optometria de Terrassa. Departament d'Enginyeria Química. Universitat Politècnica de Catalunya. Terrassa. Barcelona. España.

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neurotransmisores&#44; hormonas pept&#237;dicas&#44; proteasas y otros&#46; Estos receptores tienen una importancia reconocida como dianas farmacol&#243;gicas de gran inter&#233;s para la industria farmac&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#44; lo cual ha conllevado en los &#250;ltimos a&#241;os un esfuerzo investigador muy notable&#44; con importantes inversiones en proyectos de investigaci&#243;n relacionados con su funci&#243;n y en el dise&#241;o de nuevas mol&#233;culas que permitan modularla&#46; A pesar del esfuerzo realizado&#44; s&#243;lo recientemente<span class="elsevierStyleSup">3</span> se ha podido obtener una informaci&#243;n estructural precisa de uno de los representantes m&#225;s conocidos y estudiados de esta familia&#58; la rodopsina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La rodopsina ha merecido el inter&#233;s de los investigadores desde que K&#252;hne<span class="elsevierStyleSup">4</span> extrajo&#44; de la retina bovina&#44; lo que denomin&#243; &#171;p&#250;rpura visual&#187;&#44; y propuso dicha mol&#233;cula como una pieza clave en el proceso de la visi&#243;n&#46; Posteriormente&#44; los estudios de Wald<span class="elsevierStyleSup">5</span> establecieron que la &#171;antena&#187; captadora de luz era un derivado de la vitamina A llamado 11-<span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-retinal<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Este sistema de detecci&#243;n de luz&#44; formado por una prote&#237;na &#40;opsina&#41; y unida a ella&#44; mediante un enlace de base de Schiff protonada &#40;<span class="elsevierStyleItalic">protonated Schiff base</span>&#44; PSB&#41;&#44; el retinal&#44; ha sido establecido en la retina de la gran mayor&#237;a de las especies del reino animal&#44; lo que indica la importancia de esta peque&#241;a mol&#233;cula en las etapas iniciales del complejo fen&#243;meno de la visi&#243;n&#46; As&#237;&#44; a trav&#233;s de la evoluci&#243;n&#44; la naturaleza ha dise&#241;ado alrededor del retinal entornos proteicos determinados que permiten en cada especie y con la m&#225;xima efectividad la absorci&#243;n de determinados intervalos del espectro electromagn&#233;tico de acuerdo con sus &#171;necesidades visuales&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La rodopsina es el componente proteico principal de la membrana de los discos de los segmentos externos de los bastones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rod outer segments</span>&#44; ROS&#41; de los vertebrados y constituye m&#225;s del 80&#37; &#40;p&#47;p&#41; de las prote&#237;nas de membrana existentes en dicha zona de la c&#233;lula fotorreceptora&#46; En los estudios del proceso de la fototransducci&#243;n visual se han utilizado suspensiones lip&#237;dicas de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#44; as&#237; como preparados de la prote&#237;na solubilizados en diversos detergentes<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Como resultado de estos estudios y los llevados a cabo con rodopsinas recombinantes obtenidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> mediante t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#44; ha aumentado de forma significativa&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el conocimiento de estos receptores de membrana y el de las diferentes etapas del proceso de la fototransducci&#243;n visual&#46; Recientemente&#44; la obtenci&#243;n de cristales tridimensionales de la rodopsina y su an&#225;lisis mediante difracci&#243;n de rayos X ha permitido proponer el primer modelo tridimensional a 2&#44;8 &#197; de resoluci&#243;n&#46; Este modelo&#44; que ha sido posteriormente refinado<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; ha permitido conocer nuevos detalles estructurales de la prote&#237;na&#44; como la presencia de una h&#233;lice alfa entre el extremo de la s&#233;ptima h&#233;lice transmembranal y las ciste&#237;nas palmitoiladas&#44; la existencia de cuatro segmentos en estructura beta y la presencia de mol&#233;culas de agua entre las h&#233;lices alfa transmembranales<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Estos resultados han estimulado un renovado inter&#233;s en el an&#225;lisis estructural de esta mol&#233;cula&#44; no solamente como prote&#237;na fundamental en la fototransducci&#243;n visual&#44; sino tambi&#233;n como modelo arquet&#237;pico de la superfamilia de los GPCR<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de las relaciones estructura&#47;funci&#243;n de la rodopsina tiene en la actualidad tres grados de inter&#233;s&#58; en primer lugar&#44; por el papel fundamental que ejerce dentro del proceso fisiol&#243;gico normal de la fototransducci&#243;n visual&#59; en segundo lugar&#44; por su implicaci&#243;n en diversos procesos degenerativos de la retina&#44; en particular en la retinosis pigmentaria &#40;RP&#41; y en la ceguera nocturna cong&#233;nita &#40;<span class="elsevierStyleItalic">congenital night blindness</span>&#44; CNB&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; tal como se ha mencionado anteriormente&#44; por la posible extrapolaci&#243;n de los avances en el estudio de la rodopsina a otros miembros de la superfamilia de GPCR&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el inter&#233;s de nuestros laboratorios se ha centrado en el estudio de la estructura secundaria de la rodopsina<span class="elsevierStyleSup">20</span> y de los cambios conformacionales relacionados con su activaci&#243;n por la luz<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; as&#237; como en el dise&#241;o&#44; la obtenci&#243;n&#44; la purificaci&#243;n y la caracterizaci&#243;n de mutantes de rodopsina relacionados con la RP<span class="elsevierStyleSup">22&#44;43&#44;44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Funci&#243;n de la rodopsina en el proceso de la fototransducci&#243;n visual</p><p class="elsevierStylePara">La absorci&#243;n de un fot&#243;n de luz por la rodopsina produce la isomerizaci&#243;n del 11-<span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-retinal a su configuraci&#243;n todo-<span class="elsevierStyleItalic">trans</span>&#46; Como resultado de este cambio uno de los m&#225;s r&#225;pidos conocidos &#40;del orden de los femtosegundos&#41; la conformaci&#243;n de la prote&#237;na se modifica dando lugar a una serie de intermediarios de vida corta no detectables a temperaturas fisiol&#243;gicas&#46; A su vez&#44; se desprotona la base de Schiff y se rompe el enlace prote&#237;na&#47;crom&#243;foro para dar finalmente opsina y todo-<span class="elsevierStyleItalic">trans</span> retinal libre&#46; Uno de los intermediarios producidos&#44; la metarrodopsina II &#40;meta II&#41;&#44; con una vida media&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> y a 20 <span class="elsevierStyleSup">o</span>C&#44; de unos 15 min&#44; tiene especial significaci&#243;n debido a que es el intermediario que interacciona con la prote&#237;na G &#40;transducina&#41;&#44; lo que permite el inicio del proceso de la fototransducci&#243;n visual&#46; As&#237;&#44; el proceso de activaci&#243;n implica&#44; como consecuencia directa de la isomerizaci&#243;n del retinal&#44; la aparici&#243;n de cambios en el estado de protonaci&#243;n del nitr&#243;geno de la base de Schiff y de diferentes amino&#225;cidos ionizables&#44; el Glu113&#44; contiguo a la base de Schiff&#44; y el Glu 134&#44; entre otros&#46; Un gran n&#250;mero de interacciones intermoleculares implicadas en la estabilizaci&#243;n de la forma inactiva del receptor se modifican produci&#233;ndose movimientos en las h&#233;lices &#40;sobre todo la III y la VI&#41; que conllevar&#237;an finalmente cambios conformacionales en diferentes &#225;reas del dominio citoplasm&#225;tico&#44; en particular el bucle citoplasm&#225;tico CIII&#44; la h&#233;lice VIII y el extremo C-terminal&#44; haciendo as&#237; posible la interacci&#243;n con la transducina<span class="elsevierStyleSup">13&#44;24&#44;25</span>&#46; La transducina activada activa&#44; a su vez&#44; a una fosfodiesterasa dependiente de cGMP&#46; La hidr&#243;lisis del cGMP provoca el bloqueo de los canales de cationes de la membrana citoplasm&#225;tica del segmento externo de los bastones&#44; produci&#233;ndose en consecuencia su hiperpolarizaci&#243;n y gener&#225;ndose una se&#241;al el&#233;ctrica&#44; que a trav&#233;s del nervio &#243;ptico llega al cerebro&#46; La desactivaci&#243;n del proceso se produce&#44; b&#225;sicamente&#44; como consecuencia de la fosforilizaci&#243;n de diversas serinas situadas en el extremo C-terminal de la prote&#237;na&#46; La meta II fosforilizada puede interaccionar con la arrestina &#40;prote&#237;na inhibidora&#41;&#44; impidiendo as&#237; su interacci&#243;n con la transducina y bloqueando el proceso de fototransducci&#243;n&#46; En su conjunto&#44; los procesos de activaci&#243;n-desactivaci&#243;n implican diversas prote&#237;nas y otros factores&#44; como los iones calcio y el cGMP&#44; en un proceso de gran complejidad en cuyo funcionamiento y regulaci&#243;n est&#225; implicado un gran n&#250;mero de interacciones moleculares&#46; Tal como se describe a continuaci&#243;n&#44; las mutaciones en algunas de estas prote&#237;nas est&#225;n en el origen de diversas degeneraciones retinianas&#44; concretamente de la RP&#46; En particular&#44; es en el gen de la opsina que codifica para la prote&#237;na rodopsina donde se han encontrado m&#225;s mutaciones en pacientes afectados de RP &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Degeneraciones retinianas</p><p class="elsevierStylePara">Una descripci&#243;n exhaustiva &#40;o casi exhaustiva&#44; ya que nuevos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> son descubiertos constantemente&#41; de los genes implicados en las degeneraciones de la retina se encuentra en diferentes bases de datos f&#225;cilmente accesibles &#40;www&#46;sph&#46;uth&#46;tmc&#46;edu&#47;RetNet&#47;disease&#46;htm&#59; www&#46;retina-international&#46;com&#41;&#46; Las enfermedades retinianas degenerativas de origen gen&#233;tico se clasifican en 24 categor&#237;as&#46; En la tabla 1 se recogen de forma resumida las degeneraciones m&#225;s conocidas&#46; El n&#250;mero de genes conocidos en la actualidad es de 134&#44; de los cuales 89 han sido clonados&#46; En el conjunto de todas las enfermedades est&#225;n implicados todos los cromosomas&#46; Es importante constatar el elevado n&#250;mero de cromosomas implicados en alguna de ellas&#44; en particular en la RP&#44; lo cual pone de relieve la extraordinaria variabilidad gen&#233;tica de esta enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v121n04-13049792tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las degeneraciones retinianas m&#225;s comunes relacionadas con el gen de la rodopsina son la RP y la CNB<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El t&#233;rmino RP se utiliza para describir un grupo de retinopat&#237;as degenerativas cl&#237;nica y gen&#233;ticamente heterog&#233;neo<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; La RP&#44; en la actualidad incurable&#44; es la principal causa de ceguera en individuos adultos&#44; y su incidencia es aproximadamente de 1 por 4&#46;000&#46; Al principio del proceso patol&#243;gico&#44; los afectados presentan s&#237;ntomas de ceguera nocturna &#40;nictalop&#237;a&#41;&#44; perdiendo progresivamente la visi&#243;n perif&#233;rica debido a la degeneraci&#243;n de las c&#233;lulas bast&#243;n&#46; En estas primeras fases del desarrollo de la enfermedad&#44; &#233;sta puede detectarse midiendo la disminuci&#243;n de la actividad el&#233;ctrica de la retina en respuesta a destellos de luz&#44; mediante el electrorretinograma &#40;ERG&#41;&#46; Posteriormente&#44; se produce la muerte de las c&#233;lulas cono&#44; una reducci&#243;n de la circulaci&#243;n sangu&#237;nea en la retina y la degeneraci&#243;n del epitelio pigmentario hasta la p&#233;rdida total de la visi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La RP puede heredarse de forma autos&#243;mica dominante &#40;ADRP&#41;&#44; autos&#243;mica recesiva &#40;ARRP&#41;&#44; ligada al cromosoma X &#40;XLRP&#41; o tambi&#233;n de forma dig&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span> &#40;tabla 2&#41;&#46; En el a&#241;o 1990 se encontr&#243; la primera mutaci&#243;n&#44; Pro23His&#44; en el gen de la opsina en un paciente afectado de RP<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Desde entonces&#44; se han detectado mutaciones asociadas con la RP en genes que codifican para diversas prote&#237;nas expresadas en diversos tipos celulares de la retina&#46; Algunas de estas prote&#237;nas &#40;las m&#225;s importantes se detallan en la tabla 2&#41; est&#225;n involucradas en el proceso de fototransducci&#243;n visual&#44; como los genes de la rodopsina&#44; las subunidades &#42; y &#223; de la fosfodiesterasa de cGMP&#44; la subunidad &#42; del canal i&#243;nico asociado a cGMP de los bastones y la arrestina&#46; Otros codifican para prote&#237;nas que participan en el mantenimiento de la estructura de los discos de los segmentos externos de las c&#233;lulas fotorreceptoras&#44; como la periferina&#47;rds y la prote&#237;na ROM1<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Adem&#225;s de estos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> m&#225;s importantes&#44; recientemente se han detectado mutaciones en otros genes&#44; como los que codifican prote&#237;nas relacionadas con el ciclo del retinal &#40;RLBP1<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; RPE65<span class="elsevierStyleSup">32</span> y LRAT<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#41;&#44; factores de transcripci&#243;n &#40;TULP1<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; NRL<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; CRX<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#41; y otros<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; Aunque estas mutaciones son m&#225;s minoritarias&#44; confirman la excepcional heterogeneidad gen&#233;tica de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v121n04-13049792tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Retinosis pigmentaria y rodopsina</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en el gen de la rodopsina constituyen la causa m&#225;s com&#250;n de la RP para la cual se conoce una base gen&#233;tica molecular&#44; y representan aproximadamente un 25&#37; de todos los casos de ADRP&#46; Se han encontrado m&#225;s de 150 mutaciones en el gen de la rodopsina&#44; la mayor&#237;a de las cuales son mutaciones puntuales que afectan a un solo amino&#225;cido&#46; En la figura 1 se muestran&#44; en un modelo de estructura secundaria de la rodopsina&#44; las posiciones en las que se han encontrado mutaciones en pacientes afectados de RP&#46; Dentro de este conjunto de mutaciones&#44; 15 han sido detectadas en pacientes espa&#241;oles&#44; y de estas &#250;ltimas&#44; 8 son exclusivas de la poblaci&#243;n espa&#241;ola&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v121n04-13049792tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Modelo de la estructura secundaria de la rodopsina basado en Palczewski et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El crom&#243;foro 11-</span>cis<span class="elsevierStyleItalic">-retinal est&#225; unido a la prote&#237;na mediante una PSB a la Lys296&#46; Los residuos marcados con un c&#237;rculo indican la posici&#243;n de las mutaciones asociadas a RP&#46; En negro se indican las mutaciones encontradas en pacientes espa&#241;oles&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Estas mutaciones han sido estudiadas por diversos grupos de investigaci&#243;n&#44; tanto desde el punto de vista gen&#233;tico y de su correlaci&#243;n genotipo-fenotipo<span class="elsevierStyleSup">39-42</span>&#44; como desde el punto de vista molecular en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; El estudio de rodopsinas mutadas obtenidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> mediante t&#233;cnicas de mutag&#233;nesis dirigida a partir de c&#233;lulas de mam&#237;fero COS-1<span class="elsevierStyleSup">45</span> ha sido una de las estrategias m&#225;s utilizadas en los &#250;ltimos a&#241;os con la finalidad de comprender los mecanismos moleculares que est&#225;n implicados en la patolog&#237;a de la RP&#46; La estructura y la funci&#243;n de las rodopsinas mutadas obtenidas seg&#250;n este procedimiento y purificadas mediante cromatograf&#237;a de inmunoafinidad pueden ser estudiadas en el laboratorio mediante diversas t&#233;cnicas espectrosc&#243;picas y bioqu&#237;micas<span class="elsevierStyleSup">46-48</span>&#46; La introducci&#243;n&#44; en determinadas posiciones de la mol&#233;cula&#44; de amino&#225;cidos con diferentes caracter&#237;sticas fisicoqu&#237;micas &#40;p&#46;ej&#46;&#44; variaci&#243;n en el tama&#241;o o la carga&#41; produce modificaciones estructurales de la mol&#233;cula que a la vez modifican su funcionalidad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En su conjunto&#44; la informaci&#243;n obtenida en este tipo de ensayos permite obtener una imagen cada vez m&#225;s precisa del papel que desempe&#241;an los diversos dominios de la mol&#233;cula en los primeros estadios de la fototransducci&#243;n&#46; Esta informaci&#243;n es de gran importancia para la comprensi&#243;n de las bases patol&#243;gicas de la RP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es interesante observar que un gran n&#250;mero de mutaciones relacionadas con la RP se encuentran en zonas que&#44; seg&#250;n diversos estudios&#44; son fundamentales&#44; ya sea para el correcto plegamiento de la mol&#233;cula y su estabilizaci&#243;n en la oscuridad&#44; o para el proceso de activaci&#243;n &#40;paso de rodopsina a meta II&#41; e interacci&#243;n con la transducina&#46; Las mutaciones se encuentran en las siguientes zonas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> el entorno del puente disulfuro Cys110-Cys187 &#40;Cys110Phe&#44; Cys110Tyr&#44; Gly109Arg&#44; Gly114Asp&#44; Ser186Pro&#44; Cys187Tyr&#44; Gly188Arg&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> el entorno del triplete Glu134-Arg135-Tyr136 &#40;Arg135Leu&#44; Val137Arg&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> el entorno del retinal &#40;Met44Thr&#44; Gly114Asp&#44; Tyr178Asn&#44; Glu181Lys&#44; Ser186Pro&#44; Gly188Glu&#44; Met207Arg&#44; His211Arg&#44; Lys296Glu&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> el extremo C-terminal &#40;Thr342Met&#44; Val345Leu&#44; Pro347Leu&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han sugerido diversos mecanismos que podr&#237;an explicar c&#243;mo diferentes mutaciones en el gen de la opsina conducen finalmente a la degeneraci&#243;n de las c&#233;lulas fotorreceptoras&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> la mutaci&#243;n producir&#237;a una activaci&#243;n continuada de la cascada de fototransducci&#243;n visual&#46; En este sentido&#44; es muy interesante el estudio de las mutaciones constitutivamente activas&#44; es decir&#44; aquellas presentes en opsinas que activan la transducina en ausencia de luz y de retinal<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span> &#40;estas mutaciones producir&#237;an la rotura del puente salino&#44; entre la PSB y su contrai&#243;n&#44; el Glu113&#44; que constri&#241;e el receptor en su forma inactiva&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> la mutaci&#243;n provocar&#237;a un plegamiento incorrecto de la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">&#40;misfolding&#41;</span> que afectar&#237;a a su uni&#243;n con el crom&#243;foro 11-<span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-retinal&#44; e implicar&#237;a la formaci&#243;n de un puente disulfuro an&#243;malo entre la Cys185 y la Cys187<span class="elsevierStyleSup">23&#44;48</span>&#59; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> en algunos casos&#44; la mutaci&#243;n no modificar&#237;a la uni&#243;n de la opsina con el 11-<span class="elsevierStyleItalic">cis</span>-retinal&#44; pero s&#237; la activaci&#243;n de la transducina&#44; que en general se ver&#237;a reducida&#46; No obstante&#44; recientemente se ha sugerido que en determinados mutantes la velocidad inicial de activaci&#243;n ser&#237;a superior a la prote&#237;na no mutada<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Por consiguiente&#44; se modificar&#237;a el balance estequiom&#233;trico de las diferentes prote&#237;nas implicadas en la fototransducci&#243;n&#44; y ello pondr&#237;a en marcha la s&#237;ntesis de sustancias t&#243;xicas que provocar&#237;an la degeneraci&#243;n celular y&#44; finalmente&#44; la muerte de las c&#233;lulas fotorreceptoras&#46; La correlaci&#243;n entre un determinado defecto molecular y el fenotipo cl&#237;nico del paciente ser&#237;a de gran utilidad y permitir&#237;a establecer patrones de la evoluci&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">43&#44;51&#44;52</span>&#46; Pero esta correlaci&#243;n es extremadamente compleja&#44; ya que&#44; por ejemplo&#44; los pacientes afectados de RP de la misma familia con la misma mutaci&#243;n puntual presentan cuadros cl&#237;nicos distintos&#44; lo que indicar&#237;a que habr&#237;a que considerar otros factores&#44; aparte de los gen&#233;ticos&#44; en la fisiopatolog&#237;a de la RP<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Por otro lado&#44; no se dispone en la actualidad de una base de datos cl&#237;nicos exhaustiva de pacientes afectados de RP&#46; Poder disponer de esta informaci&#243;n de manera sistem&#225;tica ser&#237;a muy importante para poder establecer una correlaci&#243;n significativa entre el genotipo y el fenotipo cl&#237;nico observado para una determinada mutaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que respecta a las posibles estrategias terap&#233;uticas para revertir&#44; o por lo menos frenar&#44; la evoluci&#243;n de las degeneraciones retinianas&#44; la extraordinaria heterogeneidad cl&#237;nica y gen&#233;tica de las retinopat&#237;as hereditarias hace que esta tarea sea muy ardua y compleja&#46; La terapia g&#233;nica&#44; por ejemplo&#44; se encuentra con grandes problemas debido a la dificultad para hallar un vector que pueda actuar como veh&#237;culo apropiado para llevar al gen de inter&#233;s a su destino espec&#237;fico en las c&#233;lulas fotorreceptoras de la retina&#46; En otras estrategias terap&#233;uticas ensayadas&#44; como en la utilizaci&#243;n de suplementos vitam&#237;nicos o sustancias inhibidoras de la actividad de los canales de cationes&#44; los resultados obtenidos han sido contradictorios<span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span>&#46; Las l&#237;neas de investigaci&#243;n m&#225;s prometedoras en este momento est&#225;n basadas en la posibilidad de modificar los mecanismos implicados en la muerte celular &#40;apoptosis&#41; de las c&#233;lulas fotorreceptoras mediante factores de crecimiento y neurotr&#243;ficos<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; en la terapia g&#233;nica utilizando vectores virales<span class="elsevierStyleSup">37&#44;57</span> o ribozimas<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; en el trasplante de c&#233;lulas retinianas en el espacio subretinal<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; en la utilizaci&#243;n de c&#233;lulas madre <span class="elsevierStyleItalic">&#40;stem cells&#41;</span><span class="elsevierStyleSup">60</span> y&#44; finalmente&#44; en la implantaci&#243;n de &#171;retinas artificiales&#187;<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Este resumen general de la situaci&#243;n actual de las investigaciones en el campo de las degeneraciones retinianas&#44; y en particular del papel de la rodopsina en la RP&#44; permite constatar que los avances en el conocimiento de la funcionalidad de la retina&#44; tanto en condiciones fisiol&#243;gicas como patol&#243;gicas&#44; ha aumentado notablemente en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Los esfuerzos realizados por un gran n&#250;mero de grupos de investigaci&#243;n&#44; especializados en bioqu&#237;mica&#44; biolog&#237;a y biof&#237;sica molecular&#44; han sido importantes y han propiciado diversas aproximaciones terap&#233;uticas a la enfermedad&#44; aunque ninguna de ellas ha podido ser llevada a t&#233;rmino con resultados favorables en pacientes con RP&#46; En cualquier caso&#44; y sea cual fuere la soluci&#243;n terap&#233;utica que a medio y largo plazo pueda dar mejores resultados&#44; hay que hacer hincapi&#233; en que en la base de cualquiera de los enfoques anteriormente anunciados&#44; exceptuando quiz&#225; la implantaci&#243;n de chips electr&#243;nicos&#44; se encuentra la necesidad de un &#243;ptimo conocimiento molecular de los procesos an&#243;malos que se producen en la retina de los pacientes afectados de RP&#44; sobre todo en las c&#233;lulas fotorreceptoras y en el epitelio pigmentario&#46; El conocimiento detallado de estos procesos es b&#225;sico para elucidar los mecanismos moleculares de las degeneraciones retinianas &#40;que conducen a la muerte de las c&#233;lulas de la retina&#41;&#44; y ello permitir&#225;&#44; sin duda&#44; una mejor definici&#243;n de los tratamientos dirigidos a solucionar este grupo de enfermedades visuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido financiado por distintas ayudas de la DGESIC&#44; PM98-0134 &#40;a P&#46;G&#46;&#41; y PB98-0936-C03-02 &#40;a J&#46;M&#46;&#41; de la DGESIC&#44; as&#237; como de la Fundaci&#243;n Lucha contra la Ceguera &#40;FUNDALUCE&#41; y la Direcci&#243;n General de la ONCE &#40;a P&#46;G&#46; y J&#46;M&#46;&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

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2018 Mayo	1	0	1
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2014 Febrero	89	4	93
2014 Enero	84	3	87
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2013 Noviembre	87	6	93
2013 Octubre	61	12	73
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