Inhibidores de la fusión: una nueva alternativa en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Inhibitors of fusion. A new alternative in the treatment of HIV infection
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Esto se debe a diversos factores, muchas veces interrelacionados, como son la complejidad de los tratamientos y su insuficiente cumplimiento, los efectos secundarios y las interacciones de los fármacos, y las resistencias del VIH a los agentes terapéuticos disponibles. Por tanto, para controlar adecuadamente la infección por el VIH, sería muy importante disponer de más medicamentos, de ser posible más fáciles de tomar, con menos efectos secundarios y más potentes<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta el año 2003, se contaba con 3 grupos de antirretrovirales: los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos o nucleótidos, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos o nucleótidos y los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, desde ese mismo año está disponible además el primer representante de un nuevo grupo de fármacos, los inhibidores de la fusión, que, a diferencia de todos los productos previamente existentes, actúan en el exterior de las células<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La estrategia terapéutica de impedir la penetración del VIH en las células comenzó a explorarse hace al menos 10 años, con diversas sustancias con las que se pretendía bloquear o inactivar los receptores CD4, a través de los cuales el VIH penetra en las células<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Al fracaso inicial de dicha estrategia ha seguido un conocimiento mucho más profundo del complejo mecanismo por el que el virus penetra en la célula.</p><p class="elsevierStylePara">Esta penetración puede considerarse que se lleva a cabo en 3 fases. Inicialmente se produce la unión de la glucoproteína gp-120 del virus al receptor CD4 de la célula, proceso durante el cual ocurren considerables cambios en la conformación de la gp-120, de modo que ésta acaba formando un complejo con la gp-41 del virus. Seguidamente dicho complejo interacciona con distintos correceptores, como el CCR5 y el CXCR4, necesarios para la penetración. Finalmente, gracias a la acción de la gp-41, se produce la fusión de la membrana del virus con la membrana celular<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Los inhibidores de la fusión, como su nombre indica, actúan precisamente en esta última fase de la penetración del virus en la célula<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Como se trata de un mecanismo de acción diferente, este tipo de antirretrovirales no suele poseer resistencias cruzadas con los fármacos previamente existentes<span class="elsevierStyleSup">6</span>. También están ensayándose compuestos que actúan en las otras fases de la penetración, pero por ahora ninguno de ellos se encuentra en etapas avanzadas de desarrollo<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La enfuvirtida o T-20 es el primer inhibidor de la fusión comercializado. Se trata de un péptido de 36 aminoácidos, desarrollado a partir de la gp-41 del VIH. Bloquea la penetración de este virus en la célula al sustituir el dominio HR2 de la gp-41 e impedir los cambios estructurales necesarios en dicha glucoproteína para que se produzca la fusión de las membranas viral y celular<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. El preparado existente inicialmente sólo podía administrarse mediante perfusión intravenosa continua, pero con posterioridad se ha logrado desarrollar una formulación carbonatada, adecuada para su empleo por vía subcutánea<span class="elsevierStyleSup">11</span>. No obstante, la necesitad de administrarla de ese modo todavía presenta notables inconvenientes, como son la incomodidad y la falta de privacidad que supone para los pacientes, la inflamación local que ocasionan las inyecciones y la variabilidad en la absorción del producto dependiendo de la utilización de unos sitios de inyección u otros<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. Un inconveniente adicional es su elevado coste, que se sitúa en torno a los 1.500 eal mes, precio bastante superior al de cualquiera de los otros antirretrovirales existentes<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La enfuvirtida se administra en dosis de 90 mg cada 12 h, circula en la sangre combinada con las proteínas en su casi totalidad, posee una semivida plasmática de unas 5 h y probablemente se elimina por hidrólisis de los aminoácidos que la componen. Aunque por ahora no se dispone de muchos datos sobre sus interacciones con otros fármacos, éstas no parecen tan importantes como las que ocurren con otros antirretrovirales. La enfuvirtida no inhibe el sistema enzimático CYP450, y medicamentos como la rifampicina o los inhibidores de la proteasa saquinavir o ritonavir no modifican sus concentraciones plasmáticas ni su metabolismo<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios han demostrado la eficacia virológica e inmunológica de la enfuvirtida cuando se emplea combinada con distintas modalidades de tratamiento antirretroviral de gran actividad<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. Dicha eficacia es mayor en pacientes con infección por el VIH no muy avanzada y que no han recibido muchos tratamientos previamente, pero también está presente en pacientes con infección avanzada y que han recibido múltiples tratamientos<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Entre los efectos secundarios de este medicamento destaca la reacción inflamatoria en el lugar de la inyección, que ocurre en prácticamente todos los pacientes, pero que muy pocas veces obliga a suspender el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Es especialmente frecuente con las primeras dosis del fármaco y se manifiesta con dolor, eritema, prurito, equimosis e induración. La biopsia de estas lesiones muestra un infiltrado granulomatoso con eosinófilos e histiocitos, compatible con una reacción de hipersensibilidad localizada<span class="elsevierStyleSup">20</span>. En raras ocasiones se producen celulitis y abscesos. Otros efectos adversos posibles son astenia, diarrea, náuseas, hipotensión, eosinofilia o elevación de las enzimas hepáticas. Más raramente puede causar una reacción de hipersensibilidad sistémica con fiebre y erupción cutánea<span class="elsevierStyleSup">21</span>, y también se ha relacionado el empleo de este producto con un riesgo mayor de padecer neumonías y linfadenopatías<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. No existen datos sobre su posible teratogenicidad.</p><p class="elsevierStylePara">La enfuvirtida puede ocasionar la producción de anticuerpos frente a la gp-41 que pueden hacer que resulte positivo el análisis de tipo ELISA que generalmente se utiliza para diagnosticar la infección por el VIH. Esto puede ocurrir incluso en pacientes sin infección por el VIH que se hayan inyectado el fármaco indebidamente. En estos casos el análisis de tipo Western blot debe resultar negativo, con lo que puede descartarse fácilmente la infección.</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones del VIH que le confieren resistencia a la enfuvirtida consisten generalmente en la sustitución de los aminoácidos 36 a 45 de la gp-41, que de alguna forma inhiben la acción del fármaco. Las resistencias primarias son raras<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Sin embargo, una única mutación, con la modificación de un solo aminoácido, es capaz en algunos casos de aumentar la concentración inhibitoria del 50% en hasta 60 veces. No obstante, parece ser que muchas de las cepas de VIH resistentes a la enfuvirtida poseen una capacidad replicativa limitada, de modo similar a lo que ocurre con cepas resistentes a otros antirretrovirales<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones de la enfuvirtida no están bien definidas por ahora, pero a la vista de todas sus características parece razonable reservar su empleo fundamentalmente para tratamientos de rescate, es decir, para pacientes en los que han fracasado otros tratamientos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Generalmente se emplea asociada a al menos otros 3 antirretrovirales que deben escogerse en función de los resultados de los análisis de resistencias. Entre estos fármacos, en muchas ocasiones debe figurar el lopinavir, un inhibidor de la proteasa especialmente eficaz en tratamientos de rescate<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. Antes de prescribir la enfuvirtida, es necesario comprobar la adecuada predisposición del paciente para su utilización.</p><p class="elsevierStylePara">El T-1249 es otro inhibidor de la fusión, que se une también a la gp-41 del VIH, aunque en una región diferente de donde lo hace la enfuvirtida<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Este fármaco posee actividad contra cepas del VIH resistentes a la enfuvirtida y puede administrarse una sola vez al día, pero lamentablemente, debido a dificultades en su formulación, su desarrollo se ha interrumpido. Sin embargo, con toda probabilidad, alguno de los otros inhibidores de la penetración que se hallan en desarrollo estará disponible para su empleo en un futuro no muy lejano<span class="elsevierStyleSup">4,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, con los inhibidores de la fusión se ha iniciado una nueva era en el tratamiento de la infección por el VIH, que supone la ampliación de las posibilidades terapéuticas y permite continuar viendo con optimismo el control de esta infección a largo plazo.</p>" "pdfFichero" => "2v122n17a13061387pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:24 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents – November 10, 2003. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Octubre | 61 | 3 | 64 |
| 2017 Septiembre | 69 | 5 | 74 |
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