Marcadores biológicos de inflamación vascular y aterosclerosis subclínica en el síndrome metabólico
Biomarkers of vascular inflammation and subclinical atherosclerosis in the metabolic syndrome
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El sustrato anatomopatológico de los acontecimientos cardiovasculares asociados al síndrome metabólico es la aterosclerosis <span class="elsevierStyleSup">7</span>. <p class="elsevierStylePara">Estudios recientes demuestran la participación de un proceso inflamatorio en la génesis de la lesión aterosclerosa. Diversas agresiones mecánicas, metabólicas, inmunitarias o infecciosas pueden generar citocinas y otros factores proinflamatorios, y producir la activación endotelial. Consecuentemente, las células endoteliales expresan moléculas de adhesión celular (ICAM) y vascular (VCAM), lo que facilita el paso de células inflamatorias al espacio subendotelial. Una posterior sucesión de eventos como la formación de células espumosas, la proliferación y migración de células musculares, entre otros, determina la formación de la placa aterosclerosa<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. Los títulos de las moléculas de adhesión han servido como marcadores de aterosclerosis y enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">10</span>. En el síndrome metabólico pueden concurrir diversos mecanismos patogénicos de tipo mecánico como la hipertensión arterial y de tipo metabólico como el estrés oxidativo, entre otros, con capacidad de promover producción de citocinas, activación endotelial, aumento de moléculas de adhesión, lipooxidación y disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico, todos ellos fenómenos proaterogénicos<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del presente trabajo fue estudiar, en un grupo de enfermos con SM, los valores séricos y urinarios de marcadores o mediadores de inflamación vascular y lipooxidación, y su posible relación con la lesión renal y con la aterosclerosis asintomática.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos estudiados dieron su consentimiento para participar en el estudio tras ser informados. Se incluyó en él a 29 enfermos (18 varones y 11 mujeres), con una edad (desviación estándar) de 49,3 (1,7) años, con SM definido por la presencia de 3 o más de los criterios establecidos por el Adult Treatment Panel III<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Todos tenía hipertensión arterial esencial asociada y ninguno tenía diabetes mellitus establecida. El tiempo de evolución clínica conocida de la hipertensión arterial era de 2-10 años. Siete sujetos eran fumadores. Todos recibían tratamiento antihipertensivo y 10 enfermos, estatinas. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa se suspendieron 10 días antes del estudio. Ningún enfermo tenía proceso inflamatorio agudo ni crónico conocido.</p><p class="elsevierStylePara">En el día del estudio, tras 12 h de ayuno, se tomaba la presión arterial en las primeras horas de la mañana (3 tomas con esfigmomanómetro de mercurio), se medía el perímetro de la cintura y se extraía sangre para las pruebas analíticas habituales, que incluían hemograma y bioquímica general con perfil lipídico, y para los estudios especiales, que comprendían valores de homocisteína, insulina, proteína C reactiva (PCR), proteína amiloide sérica A (SAA), interleucina (IL) 1ß, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*), proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), componentes solubles de las moléculas de adhesión intercelular (sICAM-1) y vascular (sVCAM-1) y factor transformante de crecimiento (TGF-ß). Tras la separación, el suero se congelaba a ­70 °C hasta su determinación. Los análisis de sICAM-1, sVCAM-1 y MCP-1 (IBL, Hamburgo, Alemania), TGF-ß activado (DRG Instruments, Alemania), SAA (Biosource Europe, Bélgica) y las citocinas IL-1ß, IL-6 y TNF-* (Roche, Mannheim, Alemania) se efectuaron mediante enzimoinmunoanálisis. Todos los coeficientes de variación intraanálisis fueron inferiores a 5%. La PCR se determinó por método inmunoturbidimétrico (Roche, Mannheim, Alemania). Se recomendaba la abstención de ejercicio físico intenso el día previo a las determinaciones analíticas. En la primera orina de la mañana se determinaban la albuminuria, la creatinina y, como marcador de oxidación lipídica, los isoprostanos. La cuantificación de isoprostanos se hizo por enzimoinmunoanálisis (Cayman, EE.UU.) y su valor se corrigió por la creatinina en orina.</p><p class="elsevierStylePara">En el transcurso de 20 días del estudio analítico, en 13 enfermos con SM de características similares a los otros 16 con SM se determinó por ultrasonografía el grosor íntima-media de la carótida. Se utilizó un ecógrafo Logic 500 (General Electric), con sondas de alta resolución, una de aplicación general vascular (6-9,5 MHz) y sonda lineal para partes blandas (9-11 MHz). Se exploraron ambas carótidas comunes, desde su origen hasta la bifurcación, en cortes longitudinales y transversales. La medición del complejo íntima-media se efectuó al menos en 3 tramos de las carótidas comunes (origen, medio y bulbo). El grosor íntima-media se consideró como la distancia entre la primera y segunda líneas ecogénicas (situándose el primer cursor en la interfaz producida entre la luz y la primera línea de refracción de la pared del vaso, y el segundo cursor en la interfaz producida entre las capas media y adventicia). Las placas se clasificaron, según sus características ecográficas, en lipídicas, fibrolipídicas, fibrocálcicas y complicadas. El investigador que realizó la ultrasonografía siempre fue el mismo (MRCL) y desconocía los datos clínicos y de laboratorio del sujeto estudiado.</p><p class="elsevierStylePara">Como controles de los parámetros estudiados, se usó a 10 sujetos sanos (5 varones, 5 mujeres), elegidos entre el personal sanitario, sin sobrepeso, no fumadores, de edad similar a la de los enfermos (52 [1] años).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio estadístico se usó la prueba de Mann-Whitney para la comparación de variables cuantitativas y la de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> para las variables cualitativas. Para el análisis de la influencia de alguna variable incontrolada se usó el análisis de la covariancia. La determinación de la relación entre las diversas variables estudiadas se hizo por análisis de regresión simple. Los resultados se expresan como media (error estándar). Se consideraron significativos valores de p inferiores a < 0,05.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los enfermos con SM, 17 cumplían 3 criterios, 8 tenían 4 y 5 reunían 5 elementos del síndrome. No hubo diferencias en la distribución por sexos entre los enfermos y el grupo control. Comparados con el grupo control, los enfermos presentaban obesidad abdominal (diámetro de cintura de 103,8 [1,9] frente a 87,6 [1,9] cm; p < 0,001). Los valores de la presión arterial sistólica, la diastólica y la presión de pulso de los enfermos fueron significativamente más elevados que los del grupo control (164,7 [2,7] frente a 123 [4] mmHg; p < 0,001; 97,03 [1,5] frente a 73,9 [1,9] mmHg; p < 0,01; y 67,7 [2,4] frente a 49,1 [2,3] mmHg; p < 0,001, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara">Los enfermos tenían valores mayores de glucemia, insulina, homocisteína, ácido úrico y triglicéridos, y valores más bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (tabla 1). La excreción urinaria de microalbúmina fue mayor en los enfermos (32 [13] frente a 3,26 [0,13] mg/g; p < 0,05).</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la PCR como la SAA fueron mayores en los enfermos que en el grupo control (0,69 [0,07] frente a 0,23 [0,03] mg/dl; p < 0,001; y 9,7 [0,7] frente a 6,7 [0,7] µg/ml; p < 0,01; respectivamente). Existió correlación significativa entre PCR y SAA (r = 0,536; p < 0,01).</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se expresan los valores de citocinas. Los valores séricos de IL-6, sICAM-1 y TGF-ß fueron significativamente más elevados en los sujetos con SM. No se objetivaron diferencias significativas en las otras citocinas estudiadas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n10-13066381tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n10-13066381tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Comparados con el grupo control, los enfermos tenían mayor grosor de la íntima-media de la carótida común, tanto en la región proximal (0,59 [0,03] frente a 0,80 [0,06] mm; p < 0,05) como en el bulbo (0,78 [0,02] frente a 1,14 [0,14] mm; p < 0,05). En 5 enfermos con SM se demostraron placas fibrolipídicas. Los sujetos con SM, en comparación con los controles, tenían un aumento de la lipooxidación, reflejada por mayores valores de la excreción urinaria de F2 isoprostanos (22,4 [2,5] frente a 9,1 [0,69] pg/mg de creatinina; p < 0,001). El ajuste a la presencia de tabaquismo no modificó las diferencias en los F2 isoprostanos.</p><p class="elsevierStylePara">En el análisis de regresión simple se objetivó, en el grupo con SM, una correlación directa significativa entre los valores de F2 isoprostanos y grosor de la íntima-media (r = 0,704; p < 0,01), presión arterial sistólica (r = 0,567; p < 0,01) y presión de pulso (r = 0,602; p < 0,01).</p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio demuestra que en un grupo de enfermos con SM, comparado con un grupo sano de edad y sexo similar, existe una elevación de los valores séricos y urinarios de algunos biomarcadores de inflamación y de oxidación lipídica, y datos de aterosclerosis subclínica.</p><p class="elsevierStylePara">La base fisiopatológica del SM está constituida por la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Estudios previos han demostrado la existencia de una asociación entre marcadores de inflamación y diversos elementos del síndrome de resistencia a la insulina. En el estudio multicéntrico IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) se demostró una importante correlación inversa entre la PCR y el índice de sensibilidad a la insulina, así como un incremento lineal de los valores de PCR con el número de alteraciones metabólicas<span class="elsevierStyleSup">13</span>. En otro estudio se ha demostrado correlación entre citocinas proinflamatorias, IL-6 y TNF-*, y PCR y otros elementos del síndrome de resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En nuestro estudio, los valores de reactantes de fase aguda y de IL-6 estaban significativamente más elevados en los enfermos. Pese a no existir correlación entre los valores de PCR e IL-6, su aumento puede estar interrelacionado, ya que la IL-6 modula la producción hepática de reactantes de fase aguda<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Por otra parte, todos nuestros enfermos tenían obesidad central y la IL-6 es expresada y segregada, entre otros, por el tejido adiposo<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Se ha demostrado correlación entre la concentración de IL-6 y TNF-* y parámetros de obesidad<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Además, existen vías alternas de inducción de la PCR, independientes de la IL-6<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de sICAM-1, marcador de activación-disfunción endotelial, estaban más elevados en los enfermos con SM que en los controles. Todos los componentes del SM pueden asociarse a disfunción endotelial. En este estudio no se demostró correlación entre las concentraciones de sICAM-1 y los otros parámetros metabólicos, inflamatorios y hemodinámicos. Sin embargo, varios hechos observados en este trabajo podrían condicionar la activación endotelial. La IL-6 puede inducir expresión de adhesinas<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Los enfermos estudiados tenían valores elevados de homocisteína que, además de reflejar lesión endotelial, pueden, por mecanismo oxidativo, generar disfunción endotelial<span class="elsevierStyleSup">20</span>. En los sujetos con SM se comprobó un aumento de la lipooxidación, como lo demuestra la elevación de la excreción urinaria de F2 isoprostanos, resultado de la acción de radicales libres sobre el ácido araquidónico<span class="elsevierStyleSup">21</span>. El estrés oxidativo puede estar producido por las moléculas proinflamatorias, productos avanzados de glicación, por la homocisteína y por la hipertensión arterial<span class="elsevierStyleSup">12,22</span>. Por último, las propias fuerzas de cizallamiento inducidas por la hipertensión arterial pueden contribuir a un aumento de las moléculas de adhesión<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de microalbuminuria de los sujetos con SM fueron superiores a los de los controles. En ausencia de lesiones estructurales renales, el aumento de la microalbuminuria podría estar inducido por hiperfiltración glomerular y por la existencia de fenómenos inflamatorios que aumentan la permeabilidad vascular en general y glomerular en particular. Tanto en diabéticos como no diabéticos se ha objetivado asociación entre las cifras de microalbuminuria y algunos marcadores de inflamación<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. Los sujetos con SM también tenían valores elevados de TGF-ß en comparación con el grupo control. No se puede definir la causa de este hecho. En la diabetes tipo 2 con microalbuminuria se ha demostrado una elevación de los valores de TGF-ß y su disminución tras administración de antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La relación entre la microalbuminuria y el riesgo cardiovascular podría sustentarse en la existencia de fenómenos inflamatorios responsables de aterogénesis y microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">26</span>. El mayor riesgo cardiovascular descrito en sujetos con SM se puede basar en mayor grado de aterosclerosis evidenciado en el presente estudio. Los enfermos con síndrome metabólico presentan mayor grado de aterosclerosis carotídea que una población sana de edad y sexo similares. El aumento de la presión de pulso observado es reflejo de la mayor rigidez arterial inherente a la aterosclerosis. En este trabajo se objetivó correlación entre los valores de isoprostanos, presión arterial sistólica, presión de pulso y el grosor íntima-media. Aunque de un estudio transversal no se pueden derivar relaciones causales, es posible que el aumento del estrés oxidativo y de los mediadores inflamatorios induzca aterosclerosis subclínica en los sujetos con SM. Es difícil discernir qué elemento del SM tiene más efecto sobre las alteraciones observadas. Se han descrito alteraciones endoteliales y de marcadores de inflamación y oxidación con todos ellos. Es posible que cuanto mayor sea el número de alteraciones concurrentes en un sujeto, mayores sean las alteraciones inflamatorias, la repercusión vascular y, consecuentemente, la morbimortalidad cardiovascular.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Hemos usado una técnica de determinación de la PCR no ultrasensible. Sin embargo, existía correlación entre otro marcador de inflamación tan sensible como la AAS y la PCR. Por otra parte, es posible que el tiempo de supresión de las estatinas y los fármacos con capacidad de bloquear la generación o efectos de la angiotensina II que pueden disminuir los marcadores de inflamación fuese demasiado corto. En este caso, las diferencias respecto a los controles todavía serían mayores que las encontradas.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, los resultados de este trabajo evidencian que en el SM existe un aumento de los marcadores y promotores de inflamación, así como evidencia de aterosclerosis subclínica.</p>" "pdfFichero" => "2v123n10a13066381pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec691653" "palabras" => array:3 [ 0 => "Síndrome metabólico" 1 => "Interleucinas" 2 => "Aterosclerosis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec691654" "palabras" => array:3 [ 0 => "Metabolic syndrome" 1 => "Interleukin" 2 => "Atherosclerosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El síndrome metabólico (SM) se asocia a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular. Con mucha frecuencia, el sustrato anatomopatológico de la enfermedad cardiovascular es la aterosclerosis. En la génesis del proceso ateroscleroso participan fenómenos inflamatorios. El objetivo de este estudio fue analizar, en sujetos con SM, los parámetros de inflamación vascular (adhesinas) y sistémica (interleucinas [IL], proteína sérica amiloide A [SAA], proteína C reactiva [PCR]) y su correlación con parámetros metabólicos, hemodinámicos y de aterosclerosis subclínica determinada por el grosor íntima-media (GIM) de la carótida. Pacientes y método: Estudio transversal en el que se incluyó a 29 pacientes (18 varones y 11 mujeres) diagnosticados de SM. Además de los parámetros analíticos habituales, se determinaron en el suero IL-1ß, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF-*), factor transformante de crecimiento (TGF-ß), proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), componentes solubles de las moléculas de adhesión intercelular (sICAM-1) y vascular (sVCAM-1) y marcadores de inflamación sistémica (PCR, SAA). En orina se determinaron la microalbuminuria y, como parámetros de oxidación lipídica, los F2 isoprostanos (F2I). El GIM se determinó por ultrasonidos. El grupo control estuvo constituido por 10 sujetos sanos de edad similar a la de los enfermos. Resultados: Comparados con el grupo control, los enfermos con SM tenían mayores valores de homocisteína (10 [0,5] frente a 7,9 [0,5] µmol/l; p < 0,05), sICAM-1 (263 [13] frente a 203 [14] ng/ml; p < 0,01), IL-6 (7,1 [0,5] frente a 4,6 [0,6] pg/ml; p < 0,05), TGF-ß (34 [1,7] frente a 26 [1,4] ng/ml; p < 0,01), PCR (0,69 [0,07] frente a 0,23 [0,03] g/dl; p < 0,001), SAA (9,7 [0,7] frente a 6,7 [0,7] µg/ml; p < 0,01), microalbuminuria (32 [13] frente a 3,2 [0,14] mg/g; p < 0,05) y F2I (22,4 [2,5] frente a 9,1 [0,69] pg/mg de creatinina; p < 0,001). El GIM en el bulbo carotídeo fue mayor en los sujetos con SM (1,14 [0,14] frente a 0,78 [0,02] mm; p < 0,05). Los valores de F2I se correlacionaron directamente con los de GIM, presión arterial sistólica y presión de pulso. Conclusiones: Nuestros resultados muestran que en el SM hay un aumento de los marcadores de inflamación vascular y de oxidación, así como evidencia de aterosclerosis subclínica." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: The metabolic syndrome (MS) is linked to an increase of cardiovascular mortality and morbidity, the pathological substrate of cardiovascular events being atherosclerosis. Inflammatory phenomena play a role in the genesis of atherosclerosis. The aim of this study was to analyze the vascular (adhesins) and systemic [interleukins, amiloyd A serum protein (AAS), C reactive protein (PCR)] inflammation markers as well as hemodinamic parameters and the presence or absence of subclinical atherosclerosis measured by intima-media thickness (TIM) determination in MS. Patients and method: In this transversal study we enrolled 29 patients (18 men,11 women) with a diagnosis of MS. We assessed interleukins (IL-1ß, IL-6, TNF-*, TGF-ß, MCP-1), intercellular and intervascular adhesions molecules (sICAM-1, sVCAM-1), systemic inflammation markers (PCR, AAS), microalbuminuria and, as a lipidic oxidation marker, urinary F2 isoprostanes (F2I). TIM was measured by ultrasounds. Ten healthy people with a similar age were included as a control group. Results: Patients with MS, when compared with the control group, showed higher levels of homocysteine (10 [0.5] vs 7.9 [0.5] µmol/l; p < 0.05), sICAM1 (263 [13] vs 203 [14] ng/ml; p < 0.01), IL-6 (7.1 [0.5] vs 4.6 [0.6] pg/ml; p < 0.05), TGF-ß (34 [1.7] vs 26 [1.4] ng/ml; p < 0.01), PCR (0.69 [0.07] vs 0.23 [0.03] mg/dl; p < 0.001), AAS (9.7 [0.7] vs 6.7 [0.7] µg/ml; p < 0.01), microalbuminuria (32 [13] vs 3.2 [0.14] mg/g creatinine; p < 0.05), and F2I (22.4 [2.5] vs 9.1 [0.69] pg/mg creatinine; p < 0.001). TIM in the MS group was greater than in the control group (1.14 [0.14] vs 0.79 [0.02] mm; p < 0.05). F2I values were directly correlated with TIM, systolic arterial pressure and pulse pressure. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2022 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2022 Mayo | 2 | 0 | 2 |
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