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Diagnóstico precoz del cáncer mediante análisis proteómicos del suero: ¿ficción o realidad?
Early cancer diagnosis through proteomics of serum: fiction or fact?
Edgar Zapico Muñiza, Josefina Mora Brugésb, Francisco Blanco Vacaa
a Servei de Bioquímica. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona. España.
b Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona. España.
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principalmente&#41; aumentan su concentraci&#243;n en el suero y disminuyen la es-pecificidad diagn&#243;stica&#46; La sensibilidad diagn&#243;stica de los marcadores tumorales tampoco es del 100&#37; y est&#225; relacionada con el estadio del tumor&#58; es baja en los estadios iniciales y aumenta con la progresi&#243;n tumoral&#46; Estas limitaciones hacen que&#44; en muchos casos&#44; la utilidad de los marcadores tumorales durante el proceso de diagn&#243;stico del c&#225;ncer sea limitada y que&#44; en cambio&#44; su mayor utilidad se encuentre en el seguimiento de la enfermedad y en la valoraci&#243;n de la respuesta al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Espectrometr&#237;a de masas aplicada a la prote&#243;mica</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado considerablemente las t&#233;cnicas de an&#225;lisis m&#250;ltiple de prote&#237;nas &#40;prote&#243;mica&#41; mediante espectrometr&#237;a de masas&#46; Esta tecnolog&#237;a&#44; especialmente la variante conocida como MALDI-TOF-MS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;matrix assisted laser desorption&#47;ionization-time-of-flight mass spectrometry&#41;&#44;</span> permite el estudio simult&#225;neo del conjunto de prote&#237;nas &#40;proteoma&#41; de una muestra biol&#243;gica &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el suero humano&#41; mediante el an&#225;lisis de una propiedad intr&#237;nseca de las mol&#233;culas&#58; su relaci&#243;n entre masa y carga &#40;m&#47;z&#41;&#46; En resumen&#44; este proceso consiste en una ionizaci&#243;n de la mezcla de prote&#237;nas que se fragmentan y producen un patr&#243;n espec&#237;fico y reproducible de p&#233;ptidos que son separados seg&#250;n su relaci&#243;n m&#47;z&#46; El resultado del an&#225;lisis se representa tradicionalmente seg&#250;n su intensidad relativa &#40;en el eje de las coordenadas&#41; y la m&#47;z &#40;en el eje de las abcisas&#41; de cada p&#233;ptido producido&#46; Este an&#225;lisis permite&#44; a diferencia de los inmunoan&#225;lisis convencionales&#44; el estudio del conjunto de prote&#237;nas&#44; y no de un grupo reducido de ellas&#44; e incluso la detecci&#243;n de posibles modificaciones &#40;p&#46; ej&#46;&#44; postraduccionales&#41; de &#233;stas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un esquema un poco m&#225;s detallado del proceso del an&#225;lisis de muestras biol&#243;gicas mediante espectrometr&#237;a de masas &#40;EM&#41; ser&#237;a el siguiente&#46; Previamente al an&#225;lisis&#44; se requiere la separaci&#243;n de las prote&#237;nas de la muestra mediante t&#233;cnicas del tipo de la electroforesis bidimensional y&#47;o la cromatograf&#237;a en t&#225;ndem&#46; A continuaci&#243;n elegiremos las prote&#237;nas que&#44; de forma constante en diferentes experimentos&#44; encontremos aumentadas o disminuidas al comparar 2 muestras de nuestro inter&#233;s &#40;p&#46; ej&#46;&#44; normal y patol&#243;gica&#41; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El an&#225;lisis por EM de estas prote&#237;nas aisladas nos dar&#225; como resultado un listado con la relaci&#243;n m&#47;z de cada p&#233;ptido y su intensidad relativa &#40;espectro de masas&#41;&#46; Adicionalmente&#44; los espectr&#243;metros de masas m&#225;s sofisticados pueden aislar cada uno de las fragmentos obtenidos en un espectro de masas&#44; ionizarlos y generar un nuevo espectro de masas&#46; Son los llamados espectros de masas-masas que permiten obtener la secuencia de amino&#225;cidos de un p&#233;ptido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n05-13071481fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Separaci&#243;n de prote&#237;nas por electroforesis en 2 dimensiones para el estudio diferencial de proteomas&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Comparando el espectro de masas generado con otros disponibles mediante el uso de bases de datos&#44; se puede llegar en muchos casos a la identificaci&#243;n de la prote&#237;na&#46; En unos casos&#44; mediante el an&#225;lisis de la denominada &#171;huella pept&#237;dica&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;peptid mass fingerprinting&#41;&#44;</span> que consiste en comparar las m&#47;z obtenidas y sus intensidades con las de diferentes prote&#237;nas almacenadas en bases de datos y en otros&#44; mediante la &#171;secuenciaci&#243;n pept&#237;dica&#187;&#44; a partir de espectros de masas-masas que generan secuencias cortas de amino&#225;cidos de los p&#233;ptidos en que se ha fragmentado una prote&#237;na al ser ionizada&#46; Tambi&#233;n en este caso&#44; las prote&#237;nas que originan este perfil se identican en bases de datos a partir de la secuencia de amino&#225;cidos obtenida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de estrategias constituye una herramienta potente para la identificaci&#243;n de nuevos marcadores biol&#243;gicos de enfermedad&#44; aunque su utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es&#44; por su complejidad y falta de estandarizaci&#243;n&#44; pr&#225;cticamente nula&#46; Si los datos obtenidos son de suficiente inter&#233;s&#44; se podr&#237;a plantear la identificaci&#243;n de la prote&#237;na cuya concentraci&#243;n en el individuo enfermo difiere de la del sano&#44; y el desarrollo de uno o m&#225;s inmunoan&#225;lisis espec&#237;ficos para la determinaci&#243;n sistem&#225;tica de la concentraci&#243;n s&#233;rica de la prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una variante m&#225;s heterodoxa&#44; desde el punto de vista metodol&#243;gico&#44; es la que ha generado los estudios en que se basa esta revisi&#243;n&#46; Se trata de la generaci&#243;n de espectros de masas de prote&#237;nas&#44; que no han sido sometidas a procesos de separaci&#243;n exhaustivos&#44; de espec&#237;menes de suero de individuos de control y de enfermos &#40;grupo de entrenamiento&#41;&#46; Una vez obtenidos&#44; se procede a la creaci&#243;n de un algoritmo de clasificaci&#243;n a partir de las decenas&#44; centenares o miles de picos que se obtiene de la EM&#44; mediante el uso de diferentes aproximaciones bioestad&#237;sticas y bioinform&#225;ticas&#46; El algoritmo se construye a partir de las diferencias entre individuos control y enfermos de la intensidad de los picos &#40;representativa de la abundancia de un p&#233;ptido&#41; y su relaci&#243;n m&#47;z &#40;representativa del p&#233;ptido&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; sin que en ese momento se sepa a qu&#233; p&#233;ptido o prote&#237;na corresponde un espectro determinado&#46; Este algoritmo se aplica en una segunda fase a individuos control y enfermos diferentes de los anteriores &#40;grupo de validaci&#243;n&#41; de forma ciega&#44; y se calcula la sensibilidad y la especificidad diagn&#243;sticas obtenidas&#44; entre otros par&#225;metros&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n05-13071481fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Estrategia de diagn&#243;stico basado en algoritmos construidos a partir de las diferencias entre individuos controles y enfermos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es fundamental que el grupo de entrenamiento est&#233; compuesto por individuos bien caracterizados cl&#237;nicamente&#44; para obtener patrones de espectros de masas inequ&#237;vocos de la enfermedad estudiada&#46; De igual manera&#44; es b&#225;sico que la aproximaci&#243;n estad&#237;stica utilizada sea capaz no s&#243;lo de clasificar correctamente a los individuos como normales o enfermos&#44; sin que se confundan con otros procesos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; esta aplicaci&#243;n se ha estudiado como posible estrategia diagn&#243;stica a partir de muestras de suero de diferentes tipos de tumores &#40;ovario&#44; mama y pr&#243;stata&#44; principalmente&#41;&#46; Esta estrategia se basa en la hip&#243;tesis de que el proteoma del suero refleja&#44; desde estadios muy precoces&#44; la actividad tumoral&#44; ya sea por secreci&#243;n aumentada o disminuida de ciertas prote&#237;nas&#44; o por diferencias en el grado de prote&#243;lisis&#44; glucosilaci&#243;n u otras modificaciones qu&#237;micas que sufren las prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si &#233;sta hip&#243;tesis fuera correcta&#44; los cambios en el proteoma se producir&#237;an antes del inicio de los s&#237;ntomas cl&#237;nicos y&#44; adem&#225;s&#44; la detecci&#243;n de cambios de m&#250;ltiples prote&#237;nas tal vez aportara ventajas sobre la detecci&#243;n de una &#250;nica prote&#237;na para el diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prote&#243;mica del suero y diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ncer de ovario</span></p><p class="elsevierStylePara">Petricoin et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> fueron los primeros autores en aplicar esta estrategia para el diagn&#243;stico del c&#225;ncer de ovario&#46; El grupo de entrenamiento consist&#237;a en 50 mujeres control &#40;37 sin evidencia de quistes ov&#225;ricos&#44; 11 con quistes ov&#225;ricos benignos peque&#241;os &#91;&#60; 2&#44;5 cm&#93; y 2 con quistes grandes &#91;&#62; 2&#44;5 cm&#93;&#41; y 50 mujeres con c&#225;ncer de ovario &#40;6 en estadio I y 44 en estadios II-IV&#41;&#46; El algoritmo generado se aplic&#243; a una muestra de 66 mujeres control que&#44; adem&#225;s de las categor&#237;as citadas para el grupo de entrenamiento&#44; inclu&#237;an procesos ginecol&#243;gicos benignos y procesos inflamatorios no ginecol&#243;gicos&#44; y 50 mujeres con c&#225;ncer de ovario en diferentes estadios &#40;18 en estadio I y 32 en estadios II-IV&#41;&#46; En este grupo se obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 100&#37; y una especificidad diagn&#243;stica del 95&#37;&#44; con un valor predictivo positivo del 94&#37;&#46; Este valor predictivo fue significativamente muy superior al obtenido con un marcador tumoral cl&#225;sico&#44; el CA 125&#44; en el mismo grupo&#44; que fue del 35&#37;&#46; Cuando se aplic&#243; el algoritmo para el c&#225;ncer de ovario a un grupo de 266 pacientes con procesos benignos y malignos de pr&#243;stata&#44; &#233;ste no fue capaz de clasificar a los pacientes como normales o afectados de c&#225;ncer de ovario&#46; Por tanto&#44; los citados pacientes con patolog&#237;a prost&#225;tica quedaron inclasificados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados generaron un gran optimismo y han llevado a 3 compa&#241;&#237;as americanas a desarrollar de forma conjunta un test para la detecci&#243;n de c&#225;ncer de ovario que ser&#225; denominado Ovacheck&#46; Se est&#225; a la espera de la conclusi&#243;n de estudios que corroboren su sensibilidad y especificidad diagn&#243;sticas&#44; as&#237; como de la soluci&#243;n de otros aspectos controvertidos&#44; que ser&#225;n comentados en el apartado de limitaciones de esta revisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Mientras tanto&#44; el grupo de autores del citado estudio est&#225; evaluando la utilidad de esta tecnolog&#237;a en el control de la recurrencia de enfermedad en mujeres con c&#225;ncer de ovario&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ncer de mama</span></p><p class="elsevierStylePara">Otro grupo de investigadores public&#243; un estudio similar al mencionado<span class="elsevierStyleSup">1</span> para el c&#225;ncer de mama<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El grupo de entrenamiento estaba formado en este caso por 108 mujeres &#40;41 sanas&#44; 25 con tumor benigno de mama y 42 con c&#225;ncer de mama en estadios 0&#41;&#46; El grupo de validaci&#243;n estaba formado por 66 mujeres control &#40;41 sanas y 25 con tumor benigno&#41; y 103 mujeres con c&#225;ncer de mama&#46; En este estudio se obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 93&#37; &#40;el 93&#37; en estadios 0-I&#44; el 85&#37; en estadios II y el 94&#37; en estadio III&#41; y una especificidad diagn&#243;stica del 91&#37;&#44; significativamente superiores a las obtenidas con el CA 15&#46;3 &#40;sensibilidad diagn&#243;stica del 23&#37; y especificidad diagn&#243;stica del 69&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ncer de pr&#243;stata</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuatro grupos independientes han intentado aplicar la estrategia prote&#243;mica objeto de esta revisi&#243;n al c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio<span class="elsevierStyleSup">4</span> gener&#243; un algoritmo de decisi&#243;n a partir de un grupo de entrenamiento compuesto por 167 pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata &#40;84 localizados y 83 con extensi&#243;n demostrada a otros tejidos u &#243;rganos&#41;&#44; 77 varones con hiperplasia benigna de pr&#243;stata y 82 individuos normales&#46; El grupo de validaci&#243;n estaba formado por 60 varones&#58; 30 con c&#225;ncer de pr&#243;stata &#40;15 en estadios I-II y 15 en estadios III-IV&#41;&#44; 15 con hiperplasia benigna de pr&#243;stata y 15 sanos&#46; El algoritmo de decisi&#243;n fue capaz de separar los 3 grupos&#44; clasificando correctamente a todos los individuos normales&#44; a 14 de los 15 pacientes con hiperplasia benigna y a 25 de los 30 pacientes con c&#225;ncer&#46; Por tanto&#44; la sensibilidad diagn&#243;stica del c&#225;ncer de pr&#243;stata fue del 83&#37; &#40;el 80&#37; en estadio I-II y el 86&#44;6&#37; en estadios III-IV&#41;&#44; con una especificidad diagn&#243;stica del 97&#37;&#46; Los mismos autores<span class="elsevierStyleSup">4</span> publicaron posteriormente unos resultados basados en el mismo grupo de pacientes&#44; pero aplicando una estrategia estad&#237;stica diferente para la generaci&#243;n del algoritmo de decisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En este caso&#44; se obtuvo una sensibilidad y una especificidad del 97&#37;&#44; muy superiores tambi&#233;n al 90&#37; de sensibilidad y el 25&#37; de especificidad obtenidos con el PSA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo estudio<span class="elsevierStyleSup">6</span> obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 95&#37; &#40;el 100&#37; en pacientes en estadio I y el 94&#37; en pacientes en estadios II-III&#41; y una especificidad diagn&#243;stica del 77&#37; en un grupo de validaci&#243;n que inclu&#237;a a 228 individuos con enfermedad benigna &#40;75 con valores de PSA &#60; 4 &#181;g&#47;l&#44; 137 con PSA de 4-10 &#181;g&#47;l y 16 con PSA &#62; 10  &#181;g&#47;l&#41; y 38 con c&#225;ncer de pr&#243;stata &#40;7 en estadio I y 31 en estadios II-III&#41;&#46; La especificidad diagn&#243;stica disminuy&#243; notablemente con el aumento de la concentraci&#243;n de PSA &#40;el 93&#37; en el grupo con PSA &#60; 4 &#181;g&#47;l&#44; el 71&#37; en el grupo con PSA de 4-10 &#181;g&#47;l y el 63&#37; en el grupo con PSA &#62; 10 &#40;&#181;g&#47;l&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tercer estudio<span class="elsevierStyleSup">7</span> compar&#243; un grupo de 106 pacientes con c&#225;ncer de pr&#243;stata en estadios II-III con 56 varones sanos y PSA &#60; 4&#44;0 &#181;g&#47;l&#46; Este estudio obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 63&#37; para una especificidad diagn&#243;stica del 77&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; el cuarto estudio<span class="elsevierStyleSup">8</span> compar&#243; un grupo de 246 varones con c&#225;ncer de pr&#243;stata &#40;148 localizados y 98 extendidos fuera de &#233;sta&#41; con un grupo de 94 varones con enfermedad benigna de pr&#243;stata&#44; y obtuvo una sensibilidad y especificidad diagn&#243;sticas del 67&#37;&#46; El PSA produjo&#44; con la misma sensibilidad&#44; una especificidad diagn&#243;stica del 38&#37;&#46; Por tanto&#44; aunque estos resultados no son tan espectaculares como los de anteriores estudios&#44; siguen suponiendo una mejora diagn&#243;stica respecto a los marcadores convencionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Carcinoma hepatocelular</span></p><p class="elsevierStylePara">El marcador bioqu&#237;mico utilizado convencionalmente en el diagn&#243;stico de este tipo de tumor es la alfafetoprote&#237;na &#40;AFP&#41;&#46; Las concentraciones &#60; 10 &#181;g&#47;l suelen considerarse &#171;normales&#187;&#44; mientras que las concentraciones &#62; 500  &#181;g&#47;l suelen asociarse con el carcinoma hepatocelular&#46; Los valores entre 10 y 500 constituyen una zona intermedia&#44; no diagn&#243;stica&#44; en la que se incluyen tanto los pacientes con c&#225;ncer como los que presentan una enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio<span class="elsevierStyleSup">9</span> analiz&#243; mediante las mencionadas t&#233;cnicas de prote&#243;mica cl&#237;nica a un grupo de 38 pacientes con carcinoma hepatocelular &#40;6 en estadio I&#44; 8 en estadio II&#44; 17 en estadio III y 7 en estadio IV&#41; divididos en 2 subgrupos&#44; seg&#250;n la concentraci&#243;n de AFP&#46; El grupo control estaba formado por 20 pacientes con enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica con concentraci&#243;n de AFP &#60; 500  &#181;g&#47;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Del estudio de todos los grupos mediante la aplicaci&#243;n de una aproximaci&#243;n estad&#237;stica basada en redes neuronales se obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 92&#37; y una especificidad diagn&#243;stica del 90&#37;&#46; La sensibilidad ascend&#237;a al 95&#37; cuando se consider&#243; &#250;nicamente al grupo de pacientes con c&#225;ncer cuya concentraci&#243;n de AFP no era diagn&#243;stica&#46; Adem&#225;s&#44; la red neuronal clasific&#243; correctamente a un paciente con enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica y AFP &#62; 500  &#181;g&#47;l&#44; y a 2 pacientes tras la resecci&#243;n del tumor&#44; uno en remisi&#243;n completa y otro con c&#225;ncer residual&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Adenocarcinoma pancre&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">En un estudio aplicado al diagn&#243;stico de adenocarcinoma pancre&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">10</span> se incluyeron 3 grupos de individuos&#58; 60 pacientes con c&#225;ncer de p&#225;ncreas en diferentes estadios&#44; analizados antes de la resecci&#243;n del tumor&#44; 60 pacientes con enfermedad pancre&#225;tica no maligna &#40;26 pancreatitis&#44; 8 tumores neuroendocrinos&#44; 8 quistes pancre&#225;ticos&#44; 6 adenomas qu&#237;sticos y 12 con otros procesos&#41; y 60 individuos de control&#44; aparentemente sanos&#46; El an&#225;lisis del perfil de EM obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 78&#37; y una especificidad diagn&#243;stica del 97&#37;&#44; cuando se emplearon s&#243;lo los grupos con c&#225;ncer de p&#225;ncreas y los controles&#46; En esta misma situaci&#243;n&#44; el marcador tumoral CA 19&#46;9&#44; com&#250;nmente utilizado en este tipo de tumores&#44; produjo una sensibilidad del 65&#37; a la misma especificidad &#40;97&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; cuando se compar&#243; el grupo de c&#225;ncer de p&#225;ncreas con controles sanos m&#225;s pacientes con procesos benignos&#44; el an&#225;lisis prote&#243;mico no mostr&#243; superioridad con respecto al marcador tumoral&#46; Por &#250;ltimo&#44; cuando se utilizaron el CA 19&#46;9 y el perfil proteico combinados&#44; la sensibilidad diagn&#243;stica obtenida fue del 62&#37; con una especificidad del 89&#37;&#44; similar a la obtenida unicamente con el marcador tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Glioma</span></p><p class="elsevierStylePara">Un &#250;ltimo ejemplo sobre la utilidad de los patrones de espectros de masas en el diagn&#243;stico del c&#225;ncer a partir de muestras de suero ha sido publicado recientemente&#44; de forma preliminar<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En este caso se estudi&#243; a 34 individuos con glioma y 22 individuos normales&#44; y se obtuvo una sensibilidad diagn&#243;stica del 96&#37; y una especificidad diagn&#243;stica del 91&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Prote&#243;mica de tejidos y uso de modelos animales para estudios de &#171;prueba de concepto&#187;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que los espectros de masas diferenciales que se obtienen en el suero deben provenir de las c&#233;lulas tumorales&#44; su an&#225;lisis directo deber&#237;a tambi&#233;n probar diferencias con el espectro de masas proveniente de c&#233;lulas normales&#46; Por otra parte&#44; se han desarrollado ratones modificados gen&#233;ticamente que constituyen modelos de c&#225;ncer que tambi&#233;n pueden ser utilizados para la prueba de concepto que se intenta demostrar&#46; Es decir&#44; los espectros diferenciales obtenidos corresponden a prote&#237;nas que se expresan y&#47;o secretan diferencialmente por las c&#233;lulas cancerosas al medio extracelular&#46; Por otra parte&#44; es posible su validaci&#243;n tambi&#233;n en modelos animales que permiten un estudio mucho m&#225;s exhaustivo y controlado que en el caso de pacientes&#46; Hay ya algunos estudios en este sentido&#44; que se comenta a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ncer de pulm&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado el proteoma de 50 tejidos pulmonares&#44; 8 correspondientes a tejido normal y 42 a diferentes tipos histol&#243;gicos de c&#225;ncer de pulm&#243;n&#58; 34 tumores primarios de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; 1 tumor carcinoide y 7 met&#225;stasis pulmonares &#40;2 de tumor primario de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as y 5 de tumor primario de otros tejidos&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Con este grupo se cre&#243; un algoritmo de decisi&#243;n que se aplic&#243; a un grupo de validaci&#243;n consistente en muestras de 32 tumores primarios de pulm&#243;n de c&#233;lula no peque&#241;a&#44; 5 met&#225;stasis pulmonares y 6 pulmones sanos&#46; El algoritmo clasific&#243; correctamente el 100&#37; de los casos&#46; Asimismo&#44; fue capaz de separar en todos los casos a los individuos sanos de los pacientes con c&#225;ncer primario&#44; y a los individuos con c&#225;ncer primario de los pacientes con met&#225;stasis&#46; Adicionalmente&#44; tambi&#233;n se consigui&#243;&#44; con frecuencias que oscilan entre el 75 y el 100&#37; de los casos&#44; distinguir tipos histol&#243;gicos de c&#225;ncer primario de c&#233;lula no peque&#241;a&#46; Por &#250;ltimo&#44; se demostr&#243; la utilidad de los perfiles de espectros de masas en el pron&#243;stico de 66 individuos tras la resecci&#243;n del tumor primario de c&#233;lulas no peque&#241;as&#46; Se encontr&#243; que un conjunto de picos del espectro de masas era capaz de separar significativamente a los 66 individuos en 2 grupos&#58; uno con mejor pron&#243;stico &#40;n &#61; 41&#41; con una supervivencia media de 33 meses y otro de peor pron&#243;stico &#40;n &#61; 25&#41; con una supervivencia media de 6 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">C&#225;ncer de c&#233;rvix</span></p><p class="elsevierStylePara">Con una metodolog&#237;a similar a la anterior<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; se ha analizado el proteoma de tejido cervical de 62 mujeres&#44; 35 con c&#225;ncer de c&#233;rvix de c&#233;lulas escamosas y 27 mujeres con procesos benignos&#46; El grupo de entrenamiento del algoritmo de decisi&#243;n estaba formado por 20 muestras de c&#225;ncer de c&#233;rvix en diferentes estadios &#40;I-IV&#41; y 15 normales&#46; El uso del algoritmo gener&#243; en el grupo de validaci&#243;n una sensibilidad diagn&#243;stica del 87&#37;&#44; una especificidad diagn&#243;stica del 100&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 100&#37; y un valor predictivo negativo del 56&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Adenocarcinoma de p&#225;ncreas</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estudio<span class="elsevierStyleSup">13</span> realizado con suero de ratones modificados gen&#233;ticamente&#44; como modelo de progresi&#243;n de neoplasia intraepitelial pancre&#225;tica&#44; mostr&#243; una sensibilidad diagn&#243;stica del 90&#37; y una especificidad diagn&#243;stica del 87&#37;&#44; tras comparar un grupo de 39 ratones modificados gen&#233;ticamente con 40 ratones control&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico del p&#225;ncreas de todos los ratones no mostr&#243; evidencias de enfermedad invasiva o metast&#225;sica en el grupo de ratones modificados gen&#233;ticamente ni de neoplasia intraepitelial pancre&#225;tico en el grupo de ratones control&#46; Estos datos demuestran la utilidad de los perfiles prote&#237;nicos en el diagn&#243;stico precoz de la enfermedad en un &#225;mbito experimental muy controlado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones de estos estudios</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios citados&#44; aunque peque&#241;os en n&#250;mero&#44; han generado muchas expectativas en el diagn&#243;stico precoz del c&#225;ncer&#46; Quiz&#225;s por ello mismo han sido y son objeto de intensa discusi&#243;n y pol&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46; En el apartado de limitaciones se debe hacer constar&#44; en primer lugar&#44; que el diagn&#243;stico se basa en unos picos de un espectro que representan p&#233;ptidos de una determinada relaci&#243;n m&#47;z pero que no han sido asignados a ninguna prote&#237;na en concreto&#46; Este hecho genera cr&#237;ticas&#44; en parte justificadas&#44; por intentar basar el diagn&#243;stico en prote&#237;nas de entidad desconocida&#46; Sin embargo&#44; y visto desde otro punto de vista&#44; esta estrategia diagn&#243;stica puede considerarse como una herramienta de investigaci&#243;n muy &#250;til&#46; En teor&#237;a&#44; a partir de los datos obtenidos se deber&#237;a poder identificar las prote&#237;nas que causan las diferencias obtenidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar&#44; el hecho de que prote&#237;nas espec&#237;ficas&#44; como el PSA en el c&#225;ncer de pr&#243;stata y el CA 125 en c&#225;ncer de ovario&#44; detectadas en los inmunoan&#225;lisis en concentraciones de &#181;g&#47;l no sean detectadas y reconocidas en los espectros de masas analizados por esta tecnolog&#237;a parece indicar una baja sensibilidad anal&#237;tica del m&#233;todo &#40;detecci&#243;n del orden de mg&#47;l o g&#47;l&#41;&#46; Por ello&#44; otras prote&#237;nas espec&#237;ficas que se encuentran en concentraciones del orden de &#181;g&#47;l en el suero podr&#237;an no ser detectadas&#46; Aunque&#44; en contraposici&#243;n&#44; tambi&#233;n se ha apuntado<span class="elsevierStyleSup">17</span> la posibilidad de que algunos fragmentos de estas prote&#237;nas espec&#237;ficas se unan a prote&#237;nas mayoritarias&#44; como la alb&#250;mina o las inmunoglobulinas&#44; y se pueda detectarlas as&#237;&#46; En cualquier caso&#44; hay aproximaciones t&#233;cnicas de EM m&#225;s sensibles que las utilizadas en la mayor&#237;a de estos estudios que ya se est&#225;n empezando a aplicar a esta &#225;rea de investigaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Es posible&#44; pues&#44; que esta limitaci&#243;n sea al menos en parte superable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En tercer lugar&#44; quedan por resolver ciertos temas&#44; como la reproducibilidad y el control de calidad tanto del instrumento como del proceso&#46; En este sentido&#44; se debe subrayar que la Human Proteome Organization&#44; junto con la OMS&#44; la Cruz Roja Americana&#44; la Food and Drug Administration y el National Institute of Standards and Technology trabajan conjuntamente en el desarrollo de materiales de referencia que aseguren la calidad de los resultados y su comparaci&#243;n entre diferentes centros&#46; Asimismo&#44; se trabaja en la protocolizaci&#243;n de la recogida&#44; el almacenamiento y el procesamiento de espec&#237;menes&#44; as&#237; como en el estudio de la influencia de aspectos como el ciclo menstrual&#44; los procesos inflamatorios o la dieta en los perfiles prote&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; todos ellos aspectos primordiales en cualquier an&#225;lisis que pretenda extraer datos de utilidad cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios presentados parecen indicar que el an&#225;lisis prote&#243;mico del suero mediante EM es una potente herramienta de investigaci&#243;n dirigida a la identificaci&#243;n de nuevos marcadores biol&#243;gicos aplicables al diagn&#243;stico cl&#237;nico&#46; Y quiz&#225;&#44; en un futuro&#44; pueda aplicarse incluso directamente al diagn&#243;stico cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; a pesar de todas las limitaciones enumeradas&#46; Sin embargo&#44; y antes de plantearse cualquier aplicaci&#243;n asistencial&#44; deber&#225;n completarse al menos 2 aspectos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la realizaci&#243;n de estudios m&#225;s completos que delimiten mejor el grado de certidumbre &#40;e incertidumbre&#41; existente para cada una de las aplicaciones propuestas&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la estandarizaci&#243;n de la recogida de muestras y de la metodolog&#237;a empleada&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
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2017 Junio 32 37 69
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