Asociación de hemoglobinopatía S y alfatalasemia. Análisis de 45 casos
Association of hemoglobinopathy and alpha thalassemia. Study of 45 patients
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Se producen por mutaciones puntuales, deleciones o inserciones en los genes que codifican las cadenas de globina y pueden determinar una alteración cualitativa en la expresión de dichos genes, en el caso de las hemoglobinopatías estructurales, o una disminución o ausencia de la expresión de las cadenas de globina, en el caso de las talasemias<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La hemoglobina (Hb) S y las alfatalasemia constituyen, junto con la betatalasemia y la hemoglobinas C, E y D, las denominadas hemoglobinopatías comunes, las cuales presentan una alta prevalencia en las zonas históricamente endémicas de paludismo<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En España, en los últimos años, debido al notable aumento de la inmigración desde países con una alta prevalencia de estas hemoglobinopatías se ha incrementado el número de casos de hemoglobinopatías S y alfatalasemias<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este estudio es analizar la frecuencia de la asociación de estas 2 hemoglobinopatías, así como la expresión fenotípica de la misma.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Entre enero de 1995 y marzo de 2003 hemos estudiado 113 casos de hemoglobinopatías S (88 HbS/A, 18 HbS/S, 5 HbS/C, 1 HbS/β<span class="elsevierStyleSup">0</span>, 1 HbS/β<span class="elsevierStyleSup">+</span>) remitidos a nuestro laboratorio desde prácticamente la totalidad de las regiones de España en el seno del Grupo de Eritropatología de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia.</p><p class="elsevierStylePara">Debido a la diversidad de centros que han remitido las muestras, sólo se han valorado los datos obtenidos en nuestro laboratorio sin analizar los datos demográficos ni clínicos de los pacientes. No obstante, prácticamente la totalidad de los pacientes son inmigrantes de raza negra de origen subsahariano o caribeño. En las formas graves de la enfermedad (HbS homocigota; HbS/HbC; HbS/betatalasemia) se valoró de manera indirecta las necesidades de transfusión en los últimos meses mediante la presencia o no de HbA en el estudio por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de intercambio iónico.</p><p class="elsevierStylePara">Las sangres fueron recogidas en EDTA-K<span class="elsevierStyleInf">3</span> y los datos hematológicos fueron determinados por impedancia eléctrica en un contador de células automático Coulter STKR o GENS (Coulter Electronics, Hialeach, Fl). La HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> fue determinada por cromatografía de intercambio aniónico<span class="elsevierStyleSup">7</span> y la cuantificación de la Hb F se hizo siguiendo el método de Betke et al<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La caracterización de la HbS se realizó mediante electroforesis en acetato de celulosa a pH alcalino (8,6), isoelectroenfoque (IEF) en gel poliacrilamida (pH de 5,5-8,5), electroforesis en agar citrato gel (pH de 6,0) y HPLC de fase reversa para cadenas de globina<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La cuantificación de HbA y S se realizó mediante HPLC de intercambio iónico<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">De estos 113 casos, 83 fueron evaluados mediante un estudio molecular para descartar la presencia de una alfatalasemia asociada. El estudio molecular se realizó por Southern blot con las endonucleasas de restricción Bam HI y Bgl II, y las sondas * (1,5 Kb Pst I) y ζ (1,8 Kb Sac I)<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">La comparación de los resultados de una variable cuantitativa entre los pacientes con o sin alfatalasemia se realizó mediante la prueba de la t de Student cuando las variables seguían una distribución normal, o mediante la prueba de la U de Mann-Whitney cuando las variables no se ajustaban a la normalidad. La distribución de los datos observados frente al modelo teórico de una distribución normal o gaussiana se comprobó mediante la prueba no paramétrica de Kolmogorov-Smirnov. La asociación entre variables cualitativas se evaluó con la prueba de la χ² o con la prueba exacta de Fisher, en el caso de que más de un 25% de los esperados fueran menores del 5%. El estudio de los factores, sin relación con el tiempo, se realizó calculando la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. El estudio estadístico se realizó con el programa SPSS 7.5.2 para Windows.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los 83 casos con un estudio molecular el 54,2% (n = 45) presentaban alfatalasemia (37 ­α<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>/αα; 1­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>/αα; 6 ­α<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>/­α<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>; 1 ­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>/­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>); el 43,4% (n = 36) no tenían alfatalasemia y en el 2,4% (n = 2) había una triplicación de genes α. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes grupos de hemoglobinopatía S (HbS heterocigota, HbS homocigota, HbS/HbC y HbS/betatalasemia) respecto al número de genes *αde los pacientes de dichos grupos (genotipo α) (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n19-13075443tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con HbS heterocigota asociada con alfatalasemia presentaron el porcentaje de HbS (diferencia de medias, 6,55; IC del 95%, 3,89-9,12; p < 0,0001), el volumen corpuscular medio (VCM) (diferencia de medias, 8,03; IC del 95%, 3,67-12,38; p = 0,0004), la hemoglobina corpuscular media (HCM) (diferencia de medias, 3,24; IC del 95%, 1,60-4,88; p = 0,0002) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) (diferencia de medias, 0,74; IC del 95%, 0,2-1,27; p = 0,008) significativamente menor que los que no tenían dicha asociación (tabla 2). Sin embargo, no se encontraron diferencias en el resto de parámetros analizados (Hb [p = 0,56], hematocritos [p = 0,84], índice de anisocitosis [ADE] [p = 0,06], reticulocitos [p = 0,26], Hb F [p = 0,76], HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> [p = 0,13]) entre ambos grupos (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n19-13075443tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con HbS heterocigota y alfatalasemia<span class="elsevierStyleSup">+</span> homocigota (pérdida de 2 genes α) presentaron un VCM (65,57 frente a 75,46 fl; p = 0,0001) y una HCM (20,92 frente a 24,5 pg; p = 0,0001) significativamente menor que los pacientes con talasemia heterocigota α<span class="elsevierStyleSup">+</span> (pérdida de un solo gen α). También presentaron un porcentaje de HbS (31,1 frente a 33,32) sensiblemente menor, aunque sin significación estadística (p = 0,42). No encontramos diferencias en el resto de parámetros estudiados entre estos 2 grupos de pacientes (tabla 3).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n19-13075443tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los 2 pacientes con HbS heterocigota asociada con una triplicación de genes α presentaron una Hb de 13,9 y 12,3 g/dl, un VCM de 84,9 y 82,8 fl, una HCM de 28,7 y 27,4 pg, una CHCM de 33,8 y 33,5 g/dl, un ADE del 12,5 y el 13,2%, una HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> del 4 y el 3,9%, una HbF del 0,6 y el 0,9%, y una HbS del 40 y el 37%, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con HbS heterocigota, la probabilidad de presentar una alfatalasemia fue 12,35 veces mayor en los que tenían una HbS menor del 36% que en los que la HbS era mayor o igual del 36% (OR = 12,35; IC del 95%, 3,26-46,85). En estos mismos pacientes, la probabilidad de presentar una alfatalasemia fue 7,65 veces mayor en los que tenían un VCM menor de 82 fl que en los que el VCM era mayor o igual a 82 fl (OR = 7,65; IC del 95%, 2,29-25,57), y la probabilidad de presentarla fue 24,7 veces mayor si presentaban a la vez una HbS menor del 36% y un VCM menor de 82 fl que si no los presentaban (OR = 24,7; IC del 95%, 4,84-125,98).</p><p class="elsevierStylePara">Se ha encontrado una correlación positiva estadísticamente significativa del porcentaje de HbS con el VCM y con el HCM en los casos de HbS heterocigota independientemente de su asociación con la alfatalasemia (figs. 1 y 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n19-13075443tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Correlación entre el porcentaje de hemoglobina (Hb) S y el volumen corpuscular medio (VCM) (HbS heterocigota).</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v124n19-13075443tab05.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Correlación entre el porcentaje de hemoglobina (Hb) S y la Hb corpuscular media (HCM) (HbS heterocigota).</span></p><p class="elsevierStylePara">En los casos con formas graves de la enfermedad (HbS homocigota, HbS/HbC y HbS/betatalasemia), los pacientes con alfatalasemia presentaron una cifra de leucocitos significativamente menor que los pacientes sin esta afección; en el resto de los parámetros estudiados no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (tabla 4). La probabilidad de no presentar Hb A (no haber sido transfundido en los últimos meses) fue 16 veces mayor en el grupo de pacientes con alfatalasemia que en el grupo de pacientes sin tal afección (OR = 16,00; IC del 95%, 1,27-200,91).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n19-13075443tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">La alta prevalencia en algunas regiones del mundo de las denominadas hemoglobinopatías comunes (alfatalasemia y betatalasemia, HbS, HbC y HbE) está determinada fundamentalmente por la protección que tienen los sujetos portadores frente a la infección por la malaria, originándose una selección natural responsable de estas altas prevalencias<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En España, los estudios realizados sobre la incidencia de hemoglobinopatías estructurales y talasemias han encontrado una baja prevalencia de estos proce sos<span class="elsevierStyleSup">12-15</span>. Los cambios migratorios transcontinentales acontecidos en los últimos años en nuestro país desde las regiones con una alta prevalencia de estas alteraciones ha supuesto un notable incremento de sus tasas, tanto en sus formas leves (heterocigocias) como en sus formas graves (homocigocias y dobles heterocigocias), pasando de ser una rareza a formar parte cada vez con mayor frecuencia de la práctica clínica habitual, y que en un futuro puede llegar a constituir un problema importante de salud pública<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La asociación en un mismo paciente de dos o más de estas alteraciones es relativamente frecuente y puede modificar la expresión fenotípica de ellas. Nuestro estudio demuestra que la asociación de la hemoglobinopatía S y alfatalasemia es muy frecuente, presente en más de la mitad de los casos (54,2%). Este porcentaje es sensiblemente mayor que en otros estudios publicados, donde la asociación se encuentra en torno al 35%<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>. Esta diferencia se podría explicar en parte porque los pacientes estudiados se remiten desde diferentes regiones de España, de forma que se hubieran seleccionado los que presentaban un VCM y una HCM menor y, por tanto, con más probabilidades de tener una alfatalasemia. En los casos con formas graves de la enfermedad (HbS homocigota, HbS/HbC, HbS/betatalasemia) el porcentaje de pacientes con alfatalasemia fue todavía mayor (65%), lo que además podría indicar que los inmigrantes que llegan a nuestro país con anemia falciforme son pacientes con un mejor pronóstico y, por tanto, este hecho constituiría otro factor de selección.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con hemoglobinopatía S heterocigota y alfatalasemia heterocigota presentan un porcentaje de HbS inferior que los pacientes sin esta afección. Esto es debido a que la disminución de síntesis de cadenas α determina una menor probabilidad de que las cadenas βS de globina, que son menos negativas que la cadenas βA, se unan a las cadenas α y, por tanto, se formen menos dímeros α/βS que α/βA<span class="elsevierStyleSup">3</span>. De esta manera, en nuestro estudio, la probabilidad de tener una alfatalasemia fue 12 veces mayor si la HbS era inferior al 36% que si era mayor del 36%. Si además el VCM era menor de 82 fl, la probabilidad de presentarla fue 24,7 veces mayor. De hecho encontramos una correlación positiva estadísticamente significativa del porcentaje de HbS con el VCM.</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto, la presencia de alfatalasemia se debe sospechar en los casos de HbS heterocigota con concentraciones más bajas de HbS de lo esperado y VCM inferior a 82 fl. El cribado de esta asociación es de gran interés en el consejo genético de esta enfermedad, ya que la alfatalasemia puede modular la expresión clínica de los casos de HbS homocigota disminuyendo su gravedad<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La asociación de triplicación de genes αen pacientes con HbS no parece modificar la expresión fenotípica de los casos de HbS heterocigota. No obstante, es necesario el análisis de un número mayor de pacientes para confirmar este hecho.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio no se valoraron expresamente los criterios clínicos por las características de la muestra. Sin embargo, los pacientes con formas graves de la enfermedad y alfatalasemia asociada presentaron datos analíticos de una enfermedad más benigna, como un mayor valor de Hb y un mayor porcentaje de HbF, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No obstante, en el estudio no se analizó la presencia de mutaciones en los genes que codifican las cadenas de globina γque pueden modular una mayor expresión de HbF en estos pacientes. Los pacientes con alfatalasemia tienen unos requerimientos de transfusión menores que los que no presentan esta afección<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>. Así, en nuestro estudio, si consideramos de manera indirecta la necesidad de transfusión en los últimos meses mediante la presencia o no de HbA en el estudio por HPLC de intercambio iónico, la probabilidad de no haber sido transfundido en los últimos meses fue 16 veces mayor en el grupo de pacientes con alfatalasemia que en el grupo de pacientes que no presentan esta afección.</p>" "pdfFichero" => "2v124n19a13075443pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223559" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hemoglobina S" 1 => "Alfatalasemia" 2 => "Anemia falciforme" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223560" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hemoglobinophaty S" 1 => "Alfha thalassemia" 2 => "Sickle cell anemia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "ciación es de gran interés, ya que puede modular la expresión clínica de los casos de HbS homocigota. Dicha asociación se debe sospechar en los casos de HbS heterocigota con valores más bajos de HbS de lo esperado.<p class="elsevierStylePara">Fundamento y objetivo: La hemoglobina (Hb) S y la alfatalasemia son, junto con la betatalasemia y las Hb C, E y D, las denominadas hemoglobinopatías comunes, las cuales presentan una alta prevalencia en las zonas históricamente endémicas de paludismo. En este estudio analizamos la frecuencia de la asociación de estas 2 hemoglobinopatías, así como su expresión fenotípica. </p> <p class="elsevierStylePara">Pacientes y método: Entre enero de 1995 y marzo de 2003 hemos realizado un estudio molecular para descartar la presencia de una alfatalasemia asociada de un total de 83 casos diagnosticados de hemoglobinopatías S por criterios electroforéticos y cromatográficos. El estudio molecular se realizó por Southern blot con las endonucleasas de restricción Bam HI y Bgl II, y las sondas α (1,5 Kb Pst I) y ζ (1,8 Kb Sac Y). </p> <p class="elsevierStylePara">Resultados: De los 83 casos estudiados, 45 (54,2%) presentaban alfatalasemia (37 ­α<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>/αα; 1 ­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>/αα; 6 ­*<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>/­α<span class="elsevierStyleSup">3,7</span>; 1 ­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>/­α<span class="elsevierStyleSup">4,2</span>); 36 no tenían alfatalasemia y en 2 había una triplicación de genes α. Los pacientes con HbS heterocigota asociada a alfatalasemia presentaron el porcentaje de HbS (p < 0,0001), el volumen corpuscular medio (VCM) (p = 0,004), la hemoglobina corpuscular media (HCM) (p = 0,002) y la concentración de hemoglobulina corporal media (CHCM) (p = 0,02) significativamente menor que los que no tenían dicha asociación. Sin embargo, no se encontraron diferencias en el resto de parámetros analizados (hemoglobina [p = 0,56], hematocitos [p = 0,84], índice de anisocitosis [p = 0,06], reticulocitos [p = 0,26], HbF [p = 0,76], Hb A<span class="elsevierStyleInf">2</span> [p = 0,13] entre ambos grupos. En los casos con formas graves de la enfermedad (HbS homocigoto; HbS/HbC; HbS/betatalasemia) los pacientes con alfatalasemia presentaron una cifra de leucocitos significativamente menor que los pacientes sin esta afección (p = 0,034); en el resto de los parámetros estudiados no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. La probabilidad de no presentar HbA (no haber sido transfundido en los últimos meses) fue 16 veces mayor en el grupo de pacientes con alfatalasemia que en el grupo de pacientes sin ella (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> = 16,00, intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,27-200,91). </p> <p class="elsevierStylePara">Conclusión: La hemoglobinopatía S se asocia muy frecuentemente con la alfatalasemia (> 50% en nuestra experiencia). El cribado de esta aso</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Background and objective: Hemoglobin S (HbS) α-thalassemia together with β-thalassemia and hemoglobins C, E and D are named common hemoglobinopathies. In this study, we analyzed the frequency of the association between α-thalassemia and HbS and its phenotypic expression. </p> <p class="elsevierStylePara">Patients and method: Since January 1995 to March 2003 we studied 83 cases of HbS, which were diagnosed by electrophoretic and chromatographic criteria. The molecular study was carried out by Southern blot with the restriction enzymes Bam HI and Bgl II and a (1.5 Kb Pst) and z (1.8 Kb Sac Y) probes. </p> <p class="elsevierStylePara">Results: 45 cases (54.2%) had a-thalassemia (36 -α3,7/aa; 1-α4,2/αα; 6 -α3,7/-α3,7; 1-α4,2/-α4,2); 36 had not α-thalassemia and in two cases there were a triplication of a genes. The patients with HbS heterozygote associated with α-thalassemia showed a percentage of HbS (p < 0.0001), CMV (p = 0.004), MCH (p = 0.002) and MCHC (p = 0.02) significantly lower than the cases of HbS without this association. However, no differences between both groups were found with regard to the rest of parameters analyzed (Hb p = 0.56; PVC p = 0.84; RDW p = 0.06; Reticulocytes p = 0.26; HbF p = 0.76; HbA<span class="elsevierStyleInf">2</span> p = 0.13). </p> <p class="elsevierStylePara">In the cases with a severe form of disease (HbS homozygote; HbS/Hb C; HbS/β-thalassemia), patients with α-thalassemia had a number of leukocytes that was significantly lower than that of patients without α-thalassemia (p = 0.034). </p> <p class="elsevierStylePara">Conclusion: An association between HbS and α-thalassemia was common (> 50%). Screening for this association is of great interest because the clinical expression in the cases of HbS homozigote will be modulated. This association must be suspected in cases of homozygous HbS in which levels of HbS are lower than expected.</p>" ] ] "multimedia" => array:12 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab01.gif" "imagenAlto" => 162 "imagenAncho" => 433 "imagenTamanyo" => 6866 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab02.gif" "imagenAlto" => 198 "imagenAncho" => 434 "imagenTamanyo" => 11331 ] ] ] ] ] ] 2 => array:6 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab03.gif" "imagenAlto" => 212 "imagenAncho" => 434 "imagenTamanyo" => 12688 ] ] ] ] ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab04.gif" "imagenAlto" => 226 "imagenAncho" => 320 "imagenTamanyo" => 7640 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Correlación entre el porcentaje de hemoglobina (Hb) S y el volumen corpuscular medio (VCM) (HbS heterocigota)." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab05.gif" "imagenAlto" => 223 "imagenAncho" => 316 "imagenTamanyo" => 7175 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Correlación entre el porcentaje de hemoglobina (Hb) S y la Hb corpuscular media (HCM) (HbS heterocigota)." ] ] 5 => array:6 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v124n19-13075443tab06.gif" "imagenAlto" => 216 "imagenAncho" => 433 "imagenTamanyo" => 12837 ] ] ] ] ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 10 => array:5 [ "identificador" => "tbl11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 11 => array:5 [ "identificador" => "tbl12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:22 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The structure and function of normal and abnormal haemoglobins." 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13075443
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