Metilación génica en la carcinogénesis y su aplicación en oncología clínica
Genetic methylation in carcinogenesisand its application in clinical oncology
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El compromiso de las áreas promotoras génicas produce represión transcripcional debido la inaccesibilidad de los factores transcripcionales activadores generada por la adición de grupos metilos que modifican la configuración de la cromatina. Este mecanismo se encuentra íntimamente relacionado con la acetilación y desacetilación de las histonas, las cuales, por su función en el empaquetamiento de la cromatina, generan cambios estructurales que exponen nuevos sitios de activación y represión en las áreas promotoras<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La hipermetilación de las áreas promotoras afecta directamente a diferentes vías carcinogénicas y produce inactivación de genes supresores de tumores, genes reguladores del ciclo celular y apoptosis, genes reparadores del ADN y genes involucrados en la adhesión celular, invasión y metástasis, así como desintoxicación celular, entre otros<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Este mecanismo se ha observado además en el desarrollo de enfermedades neurológicas como el síndrome de Rett, en la progresión de la enfermedad cardiovascular y en relación con algunas enfermedades inmunológicas<span class="elsevierStyleSup">5</span>; asimismo se ha observado su participación fisiológica en la regulación transcripcional de genes en el período de embriogénesis y en la inactivación del cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Es además un mecanismo clave en la represión transcripcional de secuencias parasíticas de ADN adquiridas durante la evolución, que afectan aproximadamente a un 35% de nuestro genoma<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de metilación del ADN tiene la habilidad de generar alteraciones genéticas como consecuencia de la inactivación de genes reparadores del ADN o del gen <span class="elsevierStyleItalic">MGMT</span> (metilguanidina ADN metiltransferasa), lo que produce numerosas mutaciones por transición debido a la lectura incorrecta de guanidinas por adeninas<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años se han publicado numerosos estudios que trazan perfiles de metilación génica para grupos de tumores y para tumores específicos<span class="elsevierStyleSup">9-11</span> e inducen a pensar, además, en la participación directa de carcinógenos ambientales. Es importante mencionar que la metilación es un proceso que, de ocurrir en la línea celular germinal, es heredable, lo que podría explicar por qué poblaciones migratorias mantienen un riesgo de desarrollar determinados tipos de neoplasias durante un par de generaciones mayor que las poblaciones nativas. Pero también participa en la aparición de cánceres familiares produciendo la inactivación del segundo alelo, junto con la inactivación del otro alelo heredado, ya sea por mutación o deleción alélica<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La metilación, como mecanismo patogénico en el cáncer, es un elemento útil para comprender la interacción entre los mecanismos genéticos y epigenéticos; sin embargo, su importancia es más profunda, pues puede tener una clara aplicación en el manejo del cáncer en 4 aspectos fundamentales:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1.</span> Identificación de células tumorales en muestras biológicas. Se ha demostrado la factibilidad técnica de la detección de células tumorales en fluidos corporales y material de biopsia. Debido a que la metilación ocurre tempranamente en el proceso carcinogénico, permitiría la detección de cánceres tanto incipientes como avanzados. Puede alcanzar especial importancia en grupos de pacientes con cánceres familiares que presentan mayor riesgo de desarrollar neoplasias específicas. En el cáncer de próstata, la detección de metilación de un solo gen <span class="elsevierStyleItalic">(GSTP1)</span> es informativa en el 80-90% de los casos<span class="elsevierStyleSup">13,14</span>; la determinación de metilación en un grupo de genes puede llegar a ser informativa hasta en el 100% de los casos<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2.</span> Marcador pronóstico mediante metilación de genes individuales o perfiles de metilación para grupos de genes específicos. Esto ocurre no necesariamente porque el mecanismo inactivado por sí solo implique un peor pronóstico, sino por las diferentes vías a las que la metilación afecta simultáneamente y que de un modo u otro se asocian a peor pronóstico ­vías relacionadas con angiogénesis <span class="elsevierStyleItalic">(THBS-1)</span> y con adhesión celular y actividad metastásica <span class="elsevierStyleItalic">(CDH1)</span>­. La inactivación del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> y de la <span class="elsevierStyleItalic"> death-associated protein kinase</span> (DAPK) se ha asociado con peor pronóstico en tumores de colon y pulmón, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">8</span>. La inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">MGMT</span> se ha asociado fuertemente con mal pronóstico para el linfoma no hodgkiniano tipo B de células grandes, incluso mejor que factores de pronóstico clásicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Por el contrario, la hipermetilación de <span class="elsevierStyleItalic">RARB2</span> es un excelente marcador de buen pronóstico en los neuroblastomas<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3.</span> Marcadores de respuesta a la quimioterapia y/u hormonoterapia. La <span class="elsevierStyleItalic">MGMT</span> es la enzima encargada de eliminar los grupos alquilos desde la guanidina, mecanismo por el que actúa el grupo de los fármacos alquilantes<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Por lo tanto, los tumores que presenten inactivación de este gen serán mucho más sensibles a la quimioterapia. Otros ejemplos corresponden a las relaciones entre el gen <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span> y el cisplatino<span class="elsevierStyleSup">19</span> y entre <span class="elsevierStyleItalic">GSTP1</span> y la doxorrobumicina<span class="elsevierStyleSup">20</span>. En el caso de respuesta a la hormonoterapia, la pérdida de la acción de fármacos antiesteroideos se debe al silenciamiento por metilación de sus respectivos receptores celulares<span class="elsevierStyleSup">8,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4.</span> Reactivación de genes inactivados por metilación mediante el uso de fármacos desmetiladores. El principal problema de los fármacos desmetiladores es su escasa especificidad y, por lo tanto, no pueden usarse como objetivo para genes escogidos. Además, en dosis elevadas suelen ser tóxicos para las células normales. Donde sí ha habido resultados con el uso de dosis moderadas de estos fármacos es en el síndrome mielodisplásico<span class="elsevierStyleSup">22</span>, indicación aprobada por la Food and Drug Administration en el año 2004.</p><p class="elsevierStylePara">En este número de Medicina Clínica se publica un estudio de metilación del área promotora génica del gen <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span> y su relación con la patogenia del carcinoma de células renales esporádico<span class="elsevierStyleSup">23</span>. La importancia de este gen no sólo radica en que es el más importante del sistema reparador del ADN desalineado y en que su inactivación se relaciona con la situación conocida como inestabilidad de microsatélites<span class="elsevierStyleSup">24</span>, inicialmente descrita en el cáncer de colon hereditario no polipósico y luego encontrada con cierta frecuencia en el cáncer gástrico y el cáncer de endometrio, sino porque además la inactivación de este gen mediante metilación se ha relacionado con resistencia al tratamiento con cisplatino<span class="elsevierStyleSup">19</span>. En el estudio comentado, Salinas-Sánchez et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> utilizaron una técnica combinada de digestión enzimática con endonucleasas y de amplificación con reacción en cadena de la polimerasa que, si bien difiere de la técnica empleada con más frecuencia (metilación específica detectada por reacción en cadena de la polimerasa), parece ser bastante sensible y está bien montada en su laboratorio; además, permite la detección de metilación monoalélica y bialélica. Aun cuando los resultados obtenidos por el grupo de investigadores son negativos, es decir, no encontraron metilación para <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span> en su serie de 65 tumores, estoy de acuerdo con las conclusiones de los autores: no es posible descartar totalmente la participación de este gen en la carcinogénesis del carcinoma de células renales sin antes realizar estudios de mutación y pérdida de heterocigosis utilizando microsatélites altamente polimórficos e informativos.</p><p class="elsevierStylePara">El aspecto más positivo de este estudio radica en la búsqueda de nuevas características, en este caso, epigenéticas, para, por un lado, tratar de explicar la patogenia de este tumor relativamente frecuente y, por otro, encontrar herramientas que permitan la caracterización biológica de tumores, ya que la repercusión clínica y práctica de la comprensión de los mecanismos carcinogenéticos descansa en nuestra habilidad para trasladar este nuevo conocimiento a hechos concretos, a fin de estimar el pronóstico de la enfermedad y decidir el mejor manejo terapéutico de los pacientes.</p>" "pdfFichero" => "2v126n12a13086334pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:24 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comprehensive analysis of CpG islands in human chromosomes 21 and 22." 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13086334
Datos actualizados diariamente
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