Hiperferritinemia hereditaria y sobrecarga férrica: no son sinónimos
Hereditary hyperferritinemia and iron overload: they are not synonymous
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Sólo mínimas cantidades de ferritina pasan al plasma, dando lugar a una ferritinemia que normalmente oscila entre 50 y 350 µg/l.</p><p class="elsevierStylePara">En ausencia de las antedichas causas de incremento reactivo, la ferritinemia es un reflejo fiable de la ferritina intracelular y, por tanto, de los depósitos orgánicos de hierro. Así pues, se tiende a identificar hiperferritinemia con sobrecarga de hierro, lo cual es cierto en los trastornos hereditarios que afectan a la absorción y el metabolismo de este metal, especialmente las diferentes variantes genéticas de hemocromatosis. Sin embargo, hay situaciones genéticamente determinadas que cursan con hiperferritinemia y no se acompañan de sobrecarga orgánica de hierro, o tan sólo producen una acumulación en las células del sistema mononuclear fagocítico y no en las células parenquimatosas de los tejidos<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una de estas situaciones, probablemente la menos infrecuente, es el denominado síndrome hereditario de hiperferritinemia y cataratas (MIM #600866), que se debe a una producción excesiva e incontrolada de cadenas L de ferritina. El gen <span class="elsevierStyleItalic">FTL</span>, que codifica la síntesis de estas cadenas, está ubicado en 19q13.3-q13.4. En la región 5' no codificante del ARN mensajero se localiza el elemento que responde al hierro (IRE, de <span class="elsevierStyleItalic">iron responsive element</span>), que es clave en la regulación de la síntesis de cadenas L y está constituido por una secuencia de 42 pares de bases. El IRE tiene forma de tallo con un asa circular en su extremo y un abultamiento en su zona central. La entrada de hierro en la célula induce cambios conformacionales y cuantitativos en las proteínas citoplásmicas reguladoras del hierro IRP1 e IRP2 <span class="elsevierStyleItalic">(iron regulatory proteins)</span>, que interaccionan con el IRE y ponen en marcha los procesos de traslación y síntesis de las cadenas L. Un mecanismo similar se produce en el ARN mensajero de las cadenas H, que depende de otro gen<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La interacción entre IRP e IRE requiere que éste tenga una determinada configuración. Diversas mutaciones en el IRE reducen en grado variable su capacidad de unión con las IRP, lo que produce una pérdida de la regulación de la síntesis de las cadenas L, que se incrementa independientemente del contenido férrico del organismo<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Las primeras mutaciones en el IRE del gen <span class="elsevierStyleItalic">FTL</span> se identificaron en 1995<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>, quedando inequívocamente en relación con un síndrome autosómico dominante que conjuga hiperferritinemia sin otros indicios de sobrecarga de hierro con cataratas de aparición precoz, pero no congénitas. Desde entonces se han identificado más de 30 mutaciones en el IRE, la mayoría por cambio de una sola base (SNP), pero también algunas deleciones de extensión variable, y la lista sigue creciendo<span class="elsevierStyleSup">9-12</span>. Algunos casos son de aparición esporádica, lo que indicaría que la mutación también puede surgir <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleSup">13,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este número de Medicina Clínica, García-Erce et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> comunican el hallazgo de 2 nuevas familias españolas con este síndrome, en una de las cuales se ha identificado una nueva mutación (A37T). Este grupo fue el primero que identificó clínica y fenotípicamente el síndrome en una familia española<span class="elsevierStyleSup">16</span>. El primer estudio genético, en otra familia de Leganés (Madrid), fue llevado a cabo por Cervera et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> poco tiempo después. La nueva mutación A37T se comunicó en un congreso en 2002, lo que explica probablemente que aparezca referenciada en un artículo reciente del grupo italiano que llevó a cabo el análisis genético de ambas familias<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La hiperferritinemia de este síndrome se debe a que el exceso de cadenas L se excreta al plasma y forma agregados moleculares de ferritina con gran exceso de estas cadenas, que no pueden transportar hierro. Estas moléculas se depositan ubicuamente en órganos y tejidos, pero sólo en el cristalino son capaces de originar cataratas, ya que su concentración alcanza valores entre 10 y 15 veces superiores a los normales y, ya sea porque directamente floculen o porque reduzcan la solubilidad de otras proteínas del cristalino, originan cataratas generalmente precoces, aunque no congénitas<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Su morfología es en girasol y se forman preferentemente en la región subcapsular<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Este mecanismo puede verse facilitado por la lentitud intrínseca de la degradación de las cadenas L, y podría incluso intervenir en la formación de cataratas degenerativas en la edad avanzada no relacionadas con este trastorno genético<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La penetrancia de este síndrome es muy variable, tanto en lo referente a la hiperferritinemia como a la edad de formación de las cataratas, que pueden estar presentes en la primera infancia o no aparecer hasta pasada la quinta década. Las zonas más sensibles a la interacción entre IRE e IRP son el asa apical y, en menor grado, el bulbo lateral, por lo que se ha planteado que las mutaciones que asientan en ellas inducen cambios conformacionales que deterioran más intensamente dicha interacción. Sin embargo, hay grandes variaciones patocrónicas y de la intensidad de la hiperferritinemia en individuos portadores de la misma mutación, por lo que hay que aceptar que existen otros factores que influyen en la penetrancia<span class="elsevierStyleSup">12,14</span>. Uno de ellos podría ser la coexistencia con mutaciones en otros genes relacionados con el metabolismo del hierro. García-Erce et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> han identificado homocigosis para la mutación H63D del gen <span class="elsevierStyleItalic">HFE</span> en uno de sus probandos y heterocigosis en algunos familiares. Esta mutación es muy prevalente en la raza blanca y se considera que no influye sobre el metabolismo del hierro, y ni en este estudio ni en otros que también la han detectado en algunos sujetos con mutaciones en el IRE marca diferencias clínicas ni analíticas<span class="elsevierStyleSup">12,20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La hiperferritinemia moderada no asociada a sobrecarga de hierro ni a procesos o enfermedades inflamatorias conocidas es relativamente frecuente. Es posible que la creciente incidencia en nuestro medio del denominado síndrome metabólico dé cuenta de bastantes de estos casos, pero no se puede descartar que mutaciones en el tallo del IRE alejadas de las zonas más relacionadas con el control de la síntesis de cadenas L de ferritina puedan estar en el origen de algunos otros. En todo caso, no cabe esperar una «epidemia» cuando los médicos tomen conciencia de la existencia de este síndrome. Bozzini et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> estudiaron prospectivamente 3 grupos de sujetos: 47 individuos con ferritinemia mayor de 300 µg/l de entre 3.426 donantes de sangre; 15 enfermos menores de 41 años con catarata precoz de origen no filiado, y 26 individuos, también con ferritina mayor de 300 µg/dl de entre un total de 1.231 sujetos mayores consecutivamente operados de cataratas degenerativas. Ningún enfermo de los 3 grupos presentaba mutaciones de la región IRE. Los casos clínicamente ocultos serían aquellos que aún no han desarrollado, y tal vez nunca desarrollen, cataratas o lo hagan a edad avanzada.</p><p class="elsevierStylePara">Es de esperar que la posibilidad de determinar el contenido férrico de las moléculas de ferritina, que es inversamente proporcional a la cantidad de cadenas L<span class="elsevierStyleSup">14</span>, y sobre todo la puesta a punto de técnicas que faciliten la identificación de estas mutaciones en grupos grandes de sujetos<span class="elsevierStyleSup">18</span> permitan en un futuro próximo establecer la frecuencia real, en términos genotípicos, de este síndrome, disponer de datos epidemiológicos y evitar estudios innecesarios y tratamiento extemporáneos y mal tolerados con sangrías que aún se prescriben, erróneamente, ante una elevación aislada de ferritina.</p>" "pdfFichero" => "2v127n02a13090003pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:21 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Function and regulation of transferrin and ferritin." 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13090003
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2020 Enero | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Octubre | 8 | 2 | 10 |
| 2017 Septiembre | 11 | 3 | 14 |
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