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Nuevos tratamientos para la hepatitis C
New therapies for hepatitis C
Lucía Gil-Guerreroa, Pablo Sarobea, Jesús Prietoa
a Clínica Universitaria y Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
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se evade de los 2 principales sistemas naturales de defensa del organismo frente a la infecci&#243;n v&#237;rica&#58; el sistema del IFN y el sistema inmunitario&#46; El VHC es &#250;nico en su capacidad de evadir ambos sistemas sin comprometer la respuesta del hu&#233;sped frente a otros pat&#243;genos&#46; La investigaci&#243;n en la biolog&#237;a del virus est&#225; proporcionando claves para entender los mecanismos por los que el VHC escapa a los sistemas de defensa antiv&#237;rica del organismo&#44; que son b&#225;sicamente los mismos por los que resiste a la medicaci&#243;n antiv&#237;rica&#46; La cronificaci&#243;n de la infecci&#243;n por el VHC y la falta de respuesta al tratamiento responden en esencia a 2 hechos principales&#58; a&#41; la heterogeneidad y variabilidad del genoma v&#237;rico&#44; que es consecuencia de la poca fidelidad del VHC polimerasa y que hace que la composici&#243;n de las cuasiespecies del virus cambie con facilidad ante la presi&#243;n de la respuesta inmunitaria humoral y celular&#44; y b&#41; el bloqueo de v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n necesarias para la actividad de mol&#233;culas &#40;citocinas y otros factores&#41; con acciones antiv&#237;ricas y&#47;o inmunoestimuladoras&#44; lo cual es resultado de la interacci&#243;n de las prote&#237;nas v&#237;ricas con las de la c&#233;lula hu&#233;sped&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las dianas del tratamiento&#58; disminuir la producci&#243;n de part&#237;culas v&#237;ricas&#44; eliminar las c&#233;lulas infectadas y proteger frente a la infecci&#243;n de novo de otras c&#233;lulas</p><p class="elsevierStylePara">La viremia en la infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC depende del equilibrio entre la producci&#243;n de part&#237;culas v&#237;ricas y su destrucci&#243;n y degradaci&#243;n en &#243;rganos perif&#233;ricos&#46; La vida media del viri&#243;n del VHC se estima en 2-3 h y la producci&#243;n diaria &#40;que en condiciones de viremia estable es igual a la tasa de destrucci&#243;n perif&#233;rica&#41; es de 10<span class="elsevierStyleSup">12</span> part&#237;culas v&#237;ricas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; A su vez&#44; la producci&#243;n de part&#237;culas v&#237;ricas depende de la tasa de replicaci&#243;n del virus en las c&#233;lulas que infecta y del n&#250;mero de c&#233;lulas infectadas&#46; Por otra parte&#44; la cantidad de c&#233;lulas infectadas refleja el equilibrio entre su tasa de destrucci&#243;n &#40;por apoptosis&#41; y la infecci&#243;n de c&#233;lulas nuevas&#46; La reducci&#243;n&#44; y eventualmente desaparici&#243;n&#44; de la viremia se logra por&#58;  a&#41; disminuci&#243;n de la producci&#243;n de part&#237;culas v&#237;ricas en las c&#233;lulas infectadas&#59; b&#41; disminuci&#243;n de la infecci&#243;n de c&#233;lulas nuevas&#44; y  c&#41; aumento de la destrucci&#243;n de c&#233;lulas infectadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El IFN despliega acciones antiv&#237;ricas directas y estimuladoras de la respuesta inmunitaria&#46; Por ello disminuye&#44; por un lado&#44; la producci&#243;n de part&#237;culas v&#237;ricas&#44; y por otra parte aumenta la destrucci&#243;n de las c&#233;lulas infectadas al activar la respuesta inmunitaria contra los ant&#237;genos v&#237;ricos presentes en ellas&#46; Al inducir un estado antiv&#237;rico en c&#233;lulas no infectadas&#44; el IFN impide tambi&#233;n la infecci&#243;n de c&#233;lulas nuevas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ribavirina es un an&#225;logo sint&#233;tico de guanosina que se fosforila en la c&#233;lula y contribuye a reducir la concentraci&#243;n intracelular de guanosintrifosfato<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se ha propuesto que la ribavirina es un mut&#225;geno del ARN que induce un error catastr&#243;fico al sustituir a otros nucle&#243;tidos en la construcci&#243;n de la cadena de ARN v&#237;rico<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Se ha postulado por ello que causa una disminuci&#243;n de la flexibilidad adaptativa de las cuasiespecies del virus y una disminuci&#243;n de la infectividad de las part&#237;culas v&#237;ricas&#44; lo que contribuye a disminuir la infecci&#243;n de c&#233;lulas nuevas y a hacer que las c&#233;lulas infectadas sean menos evasivas a la respuesta inmunitaria celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas estrategias para potenciar la acci&#243;n del interfer&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">La evasi&#243;n del virus de la hepatitis C al interfer&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Hay 2 tipos de IFN&#58; el tipo I&#44; que incluye el IFN-&#42; y el IFN-&#223;&#44; y el tipo II&#44; que corresponde al IFN-&#42; &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Este &#250;ltimo tiene acci&#243;n proinflamatoria y tambi&#233;n antiv&#237;rica&#44; pero no ha mostrado eficacia en el tratamiento de la hepatitis C&#46; El IFN usado en cl&#237;nica para el tratamiento de la hepatitis v&#237;rica es el IFN-&#42;&#46; Esta mol&#233;cula se une a un receptor de la membrana celular compuesto por 2 subunidades&#58; IFNAR1 e IFNAR2<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; El IFNAR2 tiene 3 formas de procesamiento &#40;a&#44; b y c&#41;&#44; de las cuales la IFNAR2c es la que participa en la uni&#243;n al ligando y en la transducci&#243;n de la se&#241;al&#44; mientras las otras 2 pueden bloquear la se&#241;alizaci&#243;n por IFN-&#42;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La traducci&#243;n de la se&#241;al del IFN-&#42; est&#225; mediada por Jak1 &#40;cinasa Janus 1&#41; y Tyk2 &#40;cinasa asociada al receptor de IFN&#41;&#44; las cuales fosforilan y activan las prote&#237;nas STAT1&#44; STAT2 y STAT3 &#40;prote&#237;nas transductoras de se&#241;al y activadoras de transcripci&#243;n de genes estimulados por IFN&#41;&#46; Tras la fosforilaci&#243;n STAT1 y STAT2 forman un heterod&#237;mero que junto con IRF9 &#40;factor regulador del IFN-9&#41; forma un complejo que act&#250;a como factor de transcripci&#243;n &#40;llamado ISGF3&#41; que estimula la expresi&#243;n de los genes inducibles por IFN-&#42; como la cinasa serina-treonina PKR&#44; la 2&#39;&#44;5&#39;-oligoadenilato sintetasa &#40;2&#39;&#44;5&#39;-OAS&#41; y la guanosina trifosfatasa MxA y P56<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Las prote&#237;nas PKR y P56 inactivan a los factores de iniciaci&#243;n&#44; eIF2 y eIF3&#44; respectivamente&#44; y consiguientemente se inhibe la s&#237;ntesis de las prote&#237;nas v&#237;ricas y celulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090267tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46; V&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n del interfer&#243;n &#40;IFN&#41;&#46; Los IFN se unen a receptores celulares espec&#237;ficos y desencadenan respuestas antiv&#237;ricas&#44; antiproliferativas e inmunorreguladoras &#40;IFN tipo I&#44; que incluye el IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span> y el IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span>&#41; o proinflamatorias y tambi&#233;n antiv&#237;ricas &#40;IFN tipo II o IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span>&#41;&#46; El IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span> se une a un receptor de la membrana celular compuesto por 2 subunidades&#58; IFNAR1 e IFNAR2&#46; La traducci&#243;n de la se&#241;al del IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span> est&#225; mediada por la cinasa Janus tipo 1 &#40;Jak1&#41; y por la cinasa asociada al receptor del IFN tipo 2 &#40;Tyk2&#41;&#44; las cuales fosforilan y activan las prote&#237;nas STAT1&#44; STAT2 y STAT3 &#40;transductoras de se&#241;al y activadoras de la transcripci&#243;n&#41;&#46; Tras la fosforilaci&#243;n STAT1 y STAT2 forman un heterod&#237;mero que estimula la expresi&#243;n de genes que inhiben la s&#237;ntesis de las prote&#237;nas v&#237;ricas y celulares&#46; STAT1 y STAT3 pueden formar homod&#237;meros o heterod&#237;meros STAT1-STAT3&#44; que tambi&#233;n se translocan al n&#250;cleo para modular la expresi&#243;n de genes&#46; El IFN tipo II&#44; tras unirse a un receptor espec&#237;fico&#44; activa STAT1 a trav&#233;s de Jak1 y Jak2&#44; lo que se sigue de la homodimerizaci&#243;n de STAT1 y de la translocaci&#243;n nuclear del homod&#237;mero&#46; IFNGR&#58; receptor del IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span>&#59; P&#58; fosfato&#59; ISG&#58; genes estimulados por IFN&#59; VHC&#58; virus de la hepatitis C&#46;</p><p class="elsevierStylePara">STAT1 y STAT3 pueden formar homod&#237;meros o heterod&#237;meros STAT1-STAT3&#44; que tambi&#233;n se translocan al n&#250;cleo para modular la expresi&#243;n de genes&#46; Est&#225; bien documentado que la activaci&#243;n de STAT1 y STAT2 es esencial para la acci&#243;n antiv&#237;rica del IFN y tambi&#233;n se ha mostrado que la activaci&#243;n de STAT3 es necesaria para que el IFN-&#42; ejerza su efecto antiv&#237;rico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; El IFN tipo II&#44; tras unirse a un receptor espec&#237;fico&#44; activa STAT1 a trav&#233;s de Jak1 y Jak2&#44; lo que se sigue de la homodimerizaci&#243;n de STAT1 y de la translocaci&#243;n nuclear del homod&#237;mero<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Las citocinas hepatoprotectoras de la familia de la interleucina 6 &#40;IL-6&#41; como la propia IL-6 o la cardiotrofina 1 &#40;al actuar a trav&#233;s de un receptor espec&#237;fico que contiene la subunidad gp130&#41; tambi&#233;n activan STAT1 y STAT3 promoviendo su translocaci&#243;n al n&#250;cleo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios recientes han puesto de manifiesto diversos mecanismos de evasi&#243;n del VHC al IFN&#46; Se ha observado que los valores de ARN mensajero de IFN-&#42; est&#225;n notablemente reducidos en el h&#237;gado de pacientes con hepatitis cr&#243;nica C&#44; cuando lo esperable ser&#237;a un aumento de la expresi&#243;n de IFN<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este hecho ejemplifica c&#243;mo el VHC aten&#250;a la respuesta interfer&#243;nica en el &#243;rgano que infecta&#46; Por otra parte&#44; diversos trabajos que han usado sistemas in vitro han se&#241;alado que las prote&#237;nas del VHC pueden interferir con la v&#237;a Jak-STAT de se&#241;alizaci&#243;n del IFN-&#42;&#46; As&#237;&#44; se ha visto que la prote&#237;na NS3-4A del virus inhibe la inducci&#243;n del IFN-&#42; por el IRF3<span class="elsevierStyleSup">12</span> y que la prote&#237;na E2 bloquea el gen PKR inducido por el IFN-&#42; al tener homolog&#237;a en sus sitios de fosforilaci&#243;n con el eIF2-&#42;&#44; que es el sustrato de PKR<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Por otra parte&#44; la prote&#237;na NS5 &#40;prote&#237;na no estructural 5&#41; interacciona con el dominio catal&#237;tico de  PKR y bloquea su actividad<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">15</span> ha mostrado que en el h&#237;gado de pacientes con hepatitis C los valores de STAT3 total est&#225;n descendidos y se aprecia una disminuci&#243;n de STAT3 fosforilada en el n&#250;cleo de los hepatocitos&#46; Adem&#225;s&#44; en las biopsias hep&#225;ticas de pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC est&#225; descendida la expresi&#243;n de la subunidad IFNAR2c del receptor del IFN y no se detecta STAT2 fosforilada<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Un hecho interesante es que en c&#233;lulas Huh7 en las que se replica el genoma entero del VHC est&#225; inhibida la fosforilaci&#243;n de STAT3 inducida por IFN-&#42; o por las citocinas de la familia de la IL-6&#44; as&#237; como la fosforilaci&#243;n de STAT2 y STAT1 tras estimulaci&#243;n con IFN-&#42;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Este trabajo aporta evidencias tanto in vivo como in vitro de que el VHC act&#250;a bloqueando muy eficientemente la acci&#243;n del IFN-&#42;&#46; Poder soslayar la barrera que el virus establece dentro de la c&#233;lula frente a la acci&#243;n del IFN es una de las metas de los nuevos dise&#241;os terap&#233;uticos en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mejora en la farmacocin&#233;tica del interfer&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">La modificaci&#243;n de la mol&#233;cula del IFN mediante procedimientos como la pegilaci&#243;n &#40;peginterfer&#243;n&#41; o la uni&#243;n a alb&#250;mina &#40;albufer&#243;n&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span> ha permitido mantener concentraciones altas de IFN en sangre de modo sostenido durante una semana&#44; y esta mejora de la farmacocin&#233;tica ha comportado una mayor eficacia antiv&#237;rica y un aumento del n&#250;mero de respuestas&#46; Sin embargo&#44; como queda dicho&#44; la tasa de resistencia al tratamiento combinado de ribavirina m&#225;s peginterfer&#243;n sigue siendo elevada en infecciones por genotipos 1 y 4&#44; y parece que la mera modificaci&#243;n de la farmacocin&#233;tica del IFN &#40;mediante nuevos sistemas de liberaci&#243;n&#44; como bombas de infusi&#243;n implantables&#44; liberaci&#243;n controlada desde una matriz polim&#233;rica inyectable o dispositivos subcut&#225;neos o intramusculares&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span> no va a permitir ulteriores mejoras sobre la tasa de respuesta actual&#46; Por otro lado&#44; se ha visto que la utilizaci&#243;n de dosis de peginterfer&#243;n mayores que las habituales puede incrementar la tasa de respuestas en los pacientes que no responden al tratamiento&#44; pero este aumento es muy modesto<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevos interferones</p><p class="elsevierStylePara">Existen unos 20 subtipos de IFN-&#42; humano&#46; De ellos s&#243;lo el subtipo 2 est&#225; disponible comercialmente para uso terap&#233;utico&#46; Con el fin de mejorar las propiedades antiv&#237;ricas del IFN se han realizado cambios en la secuencia de la mol&#233;cula introduciendo en cada dominio de la prote&#237;na los amino&#225;cidos m&#225;s comunes en los 20 subtipos&#46; Este IFN modificado&#44; denominado IFN consensus&#44; despliega in vitro una acci&#243;n antiv&#237;rica m&#225;s potente&#46; Sin embargo&#44; en ensayos cl&#237;nicos s&#243;lo ha logrado un 8&#37; de respuestas sostenidas en pacientes resistentes a tratamientos previos con IFN<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo una l&#243;gica similar se est&#225;n realizando ensayos con un IFN-&#42; humano de m&#250;ltiples subtipos altamente purificado y natural &#40;obtenido a partir de leucocitos&#44; y no de tecnolog&#237;a recombinante&#41;&#46; El multifer&#243;n ha demostrado ser efectivo en diferentes procesos neopl&#225;sicos y su uso terap&#233;utico est&#225; aprobado en algunos pa&#237;ses para el tratamiento de las leucemias&#46; Actualmente los ensayos relacionados con el VHC se encuentran en fase II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos cl&#237;nicos con el IFN-&#42;&#44; una forma de IFN tipo 1 recombinante&#44; se encuentran en fase III&#44; y adem&#225;s la compa&#241;&#237;a estudia nuevas formas para vehiculizar el f&#225;rmaco&#44; como el implante subcut&#225;neo de titanio que permite la liberaci&#243;n sostenida del IFN-&#42; durante semanas o incluso meses<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los ensayos con el IFN-&#42; en monoterapia obtuvieron resultados decepcionantes&#44; un nuevo estudio piloto prueba su eficacia en combinaci&#243;n con IFN-&#42; y ribavirina<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De los 20 subtipos de IFN-&#42;&#44; en el h&#237;gado humano s&#243;lo se expresa el IFN-&#42;<span class="elsevierStyleInf">5</span><span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Este hecho puede significar que el subtipo IFN-&#42;<span class="elsevierStyleInf">5</span> posee unos efectos biol&#243;gicos no compartidos por los dem&#225;s&#46; Es interesante el hecho de que un estudio de Larrea et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> ha mostrado que el IFN-&#42;<span class="elsevierStyleInf">5</span> induce una activaci&#243;n de STAT-1 y de la v&#237;a Tyk-2&#47;STAT3 m&#225;s potente que el IFN-&#42;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Estos resultados subrayan la conveniencia de realizar ensayos cl&#237;nicos con IFN-&#42;<span class="elsevierStyleInf">5</span> m&#225;s ribavirina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas estrategias para potenciar la respuesta inmunitaria antiv&#237;rica</p><p class="elsevierStylePara">El VHC escapa a la respuesta inmunitaria</p><p class="elsevierStylePara">La respuesta inmunitaria antiv&#237;rica se inicia con la presentaci&#243;n por las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; de p&#233;ptidos derivados del procesamiento de prote&#237;nas v&#237;ricas a los linfocitos T&#46; La interacci&#243;n del receptor TCR de los linfocitos T con el p&#233;ptido presentado en las mol&#233;culas del complejo principal de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; de las CD &#40;MHC de clase II para linfocitos CD4 y MHC clase I para CD8&#41;&#44; junto con se&#241;ales de coest&#237;mulo &#40;B7 presente en la CD que interacciona con CD28 del linfocito T y CD40 de la CD que interacciona con CD40L del linfocito T activado&#41;&#44; pone en marcha una serie de reacciones que llevan a la CD a madurar&#44; producir citocinas inmunoestimuladoras como IL-12 y migrar hasta el ganglio linf&#225;tico&#44; donde activa los linfocitos CD4 y CD8 espec&#237;ficos para el ant&#237;geno&#44; con lo que se amplifica la respuesta inmunitaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eliminaci&#243;n permanente del VHC tras una infecci&#243;n aguda o tras el tratamiento con IFN se asocia a la generaci&#243;n de una respuesta inmunitaria potente y multiespec&#237;fica &#40;es decir&#44; frente a m&#250;ltiples ep&#237;topes de las prote&#237;nas v&#237;ricas&#41; de los linfocitos CD4 y CD8&#44; mientras que la falta de respuesta al tratamiento con IFN se asocia a respuestas d&#233;biles frente a muy escasos ep&#237;topes<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46; La pobreza de la reactividad inmunitaria antiv&#237;rica espec&#237;fica que se observa en la infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC&#44; y en especial en los pacientes que no responden al tratamiento con IFN&#44; indica que el virus es capaz de manipular los mecanismos de inducci&#243;n de la respuesta inmunitaria desvi&#225;ndola en el sentido de la tolerancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El VHC&#44; adem&#225;s de infectar a hepatocitos&#44; tiene un reservorio extrahep&#225;tico que incluye a los linfocitos B y a las CD&#46; Estudios de Sarobe et al<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span> han puesto de manifiesto que la presencia de prote&#237;nas v&#237;ricas&#44; principalmente VHCcore&#43;E1&#44; en la CD provoca una disfunci&#243;n de &#233;sta que la incapacita para inducir la activaci&#243;n completa de los linfocitos CD4&#46; La CD que expresa VHCcore&#43;E1 no es capaz de experimentar el proceso de maduraci&#243;n normal tras recibir la estimulaci&#243;n v&#237;a CD40-CD40L<span class="elsevierStyleSup">22</span> y los linfocitos CD4 estimulados por ella expresan CD25 &#40;un componente del receptor para IL-2&#41;&#44; pero no llegan a producir IL-2&#44; adquiriendo un fenotipo &#40;CD4&#43; CD25&#43;&#41; que corresponde al de las c&#233;lulas T reguladoras con acci&#243;n inmunodepresora &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090267tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46; Mecanismos por los cuales el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41; escapa a la respuesta inmunitaria y posibles estrategias inmunoterap&#233;uticas&#46; A&#58; la infecci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; por el VHC impide su maduraci&#243;n y consiguiente activaci&#243;n para la correcta estimulaci&#243;n de los linfocitos T &#40;LT&#41;&#46; Esto hace&#44; por un lado&#44; que los LT CD4&#43; adquieran un fenotipo de LT reguladores &#40;Treg&#41;&#44; con efecto inmunodepresor y capaces de producir citocinas antiinflamatorias&#44; y por otro lado impide la activaci&#243;n de los LT citot&#243;xicos&#44; que deber&#237;an producir citocinas proinflamatorias y lisar las c&#233;lulas infectadas como los hepatocitos&#46; B&#58; las estrategias inmunoterap&#233;uticas para el tratamiento de la infecci&#243;n por el VHC deber&#237;an activar las CD a trav&#233;s de est&#237;mulos alternativos&#44; o bien bloquear los efectos inmunomoduladores de las prote&#237;nas v&#237;ricas dentro de estas c&#233;lulas&#44; lo que permitir&#237;a una correcta activaci&#243;n de los LT&#46; Adem&#225;s&#44; el bloqueo de las citocinas antiinflamatorias producidas por los Treg permitir&#237;a potenciar la respuesta&#44; lo que finalmente podr&#237;a llevar al aclaramiento v&#237;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hoy d&#237;a parece claro que la curaci&#243;n definitiva de la infecci&#243;n por el VHC pasa por la generaci&#243;n de una respuesta vigorosa y polivalente de los linfocitos CD4 frente a las prote&#237;nas del VHC&#46; Por ello es necesario poner a punto m&#233;todos de vacunaci&#243;n que venzan los mecanismos tolerog&#233;nicos inducidos por el VHC como alternativa terap&#233;utica para los pacientes que no responden al tratamiento con IFN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agentes inmunomoduladores</p><p class="elsevierStylePara">La eliminaci&#243;n del VHC se acompa&#241;a de la inducci&#243;n de una vigorosa respuesta inmunitaria celular dirigida contra diversos ep&#237;topes de prote&#237;nas v&#237;ricas&#46; Esta respuesta inmunitaria curativa precisa la activaci&#243;n inicial de la inmunidad innata&#44; que act&#250;a como motor de arranque de la respuesta adaptativa&#46; El VHC ha desarrollado sistemas de evasi&#243;n tanto a la immunidad innata como a la adaptativa&#44; y &#233;sta es una de las razones de su &#233;xito como pat&#243;geno causante de infecci&#243;n cr&#243;nica&#46; Teniendo en cuenta el papel crucial de la respuesta inmunitaria en la curaci&#243;n de la infecci&#243;n por el VHC&#44; se est&#225;n ensayando distintas estrategias para provocar la eliminaci&#243;n inmunitaria del virus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1998 se identific&#243; el primer miembro de una familia de prote&#237;nas llamadas receptores tipo Toll &#40;TLR&#41;&#44; que son expresadas por macr&#243;fagos&#44; monocitos&#44; CD y linfocitos B y que reconocen motivos moleculares propios de pat&#243;genos&#44; tales como virus&#44; bacterias y par&#225;sitos &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Estos patrones moleculares de agentes invasivos que son reconocidos por los TLR se denominan PAMP o patrones moleculares asociados a pat&#243;genos &#40;pathogen-associated molecular patterns&#41;&#46; La interacci&#243;n de los TLR con los PAMP da lugar a activaci&#243;n celular con producci&#243;n de citocinas proinflamatorias y antiv&#237;ricas&#46; La estimulaci&#243;n de los TLR de las CD inicia una cascada de se&#241;ales a trav&#233;s de distintas prote&#237;nas adaptadoras &#40;MyD88&#44; MAL&#47;TIRAP&#44; TRAM y TRIF&#41; e induce la maduraci&#243;n de la CD capacit&#225;ndola para activar la respuesta inmunitaria celular adaptativa<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090267tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46; La familia de los receptores tipo Toll &#40;TLR&#41;&#46; Los TLR reconocen productos microbianos y activan v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que promueven la expresi&#243;n de genes de la respuesta inmunitaria e inflamatoria&#44; por lo que constituyen la primera l&#237;nea de la respuesta innata frente a pat&#243;genos&#46; Los TLR m&#225;s espec&#237;ficamente antiv&#237;ricos &#40;TLR3 y TLR7-9&#41; reconocen &#225;cidos nucleicos y se&#241;alizan desde endosomas&#44; mientras que el resto &#40;TLR1&#44; 2&#44; 10 y 11&#44; y TLR4-6&#41; se sit&#250;an en la membrana celular y detectan l&#237;pidos y prote&#237;nas&#46; La v&#237;a activada por la mayor&#237;a de los TLR desemboca en la activaci&#243;n del factor de transcripci&#243;n nuclear kappa-beta &#40;NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;&#223;</span>&#41;&#44; con lo que se producen citocinas esenciales para la defensa antimicrobiana como el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; la ciclooxigenasa 2 &#40;COX-2&#41; o la interleucina &#40;IL&#41; 18&#46; TLR3 y TLR4 activan una v&#237;a alternativa que act&#250;a tanto sobre NF-<span class="elsevierStyleItalic">&#42;&#223;</span> como sobre el factor regulador 3 del inferfer&#243;n &#40;IRF3&#41;&#44; lo que permite la expresi&#243;n de productos antiv&#237;ricos adicionales como el interfer&#243;n &#40;IFN&#41; beta&#46; MAP&#58; prote&#237;na activada por mit&#243;genos&#59; ARNds&#58; ARN bicatenario&#59; ARNss&#58; ARN monocatenario&#59; VRS&#58; virus respiratorio sincitial&#59; GPI&#58; glucosilfosfatidilimositol&#59; CP6&#58; finucle&#243;tido citosinaguanosina no metilado&#59; TRIF&#58; receptor &#91;TOIll&#93; interleucina-1&#59; TRAM&#58; adaptador que contiene el dominio Tir&#59; MAL&#58; prote&#237;na semejante al adaptador M y D88&#59; M y D88&#58; adaptador del factor de diferenciaci&#243;n mieloide 88&#59; IKK&#58; complejo cinasa cinasa I&#42;&#223;&#59; TBK&#58; cinasa de fijaci&#243;n TANK activadora de NF- &#42;&#223; asociada a la familia TRAF&#44; IRAK&#58; cinasa asociada a la interleucina-1R&#59; TRAF&#58; receptor del factor de necrosis tumoral&#59; ISRE&#58; elemento regulador estimulado por el IFN&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Existen al menos 11 TLR en el ser humano &#40;de TLR1 a TLR11&#41;&#46; Los TLR 3&#44; 7 y 9 son los m&#225;s relacionados con la detecci&#243;n de motivos moleculares de los virus&#44; y en respuesta a su activaci&#243;n se producen citocinas esenciales para la defensa antiv&#237;rica como el factor de necrosis tumoral&#44; la IL-12 y el IFN tipo I<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; En estudios recientes se ha comprobado que el VHC es capaz de eludir este sistema desactivando algunas de las v&#237;as madurativas de las CD<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29</span>&#46; En la actualidad se est&#225;n desarrollando distintas mol&#233;culas agonistas de los TLR para tratar de aumentar la funci&#243;n inmunoestimuladora de las CD y as&#237; obviar los mecanismos de evasi&#243;n del VHC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los f&#225;rmacos estimuladores de los TLR est&#225; el ANA245 o isatoribina&#44; un agonista del TLR7 que&#44; administrado por v&#237;a intravenosa diariamente durante una semana&#44; se ha mostrado capaz de reducir la carga viral significativamente y de aumentar los marcadores de activaci&#243;n inmunitaria independientemente del genotipo v&#237;rico&#46; Los ensayos se encuentran en fase II&#44; y los de su prof&#225;rmaco ANA975 &#40;v&#237;a oral&#41; en fase I<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El CPG-10101 es un agonista del TLR9 que tambi&#233;n ha producido descensos significativos de la carga viral&#46; Se administra de forma subcut&#225;nea y se encuentra en fase II<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aparte de los agonistas TLR&#44; se est&#225;n ensayando otros inmunomoduladores en asociaci&#243;n con el IFN&#44; tales como el dihidrocloruro de histamina &#40;ceplene&#41; y la timosina &#42;<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;zadaxin&#41;&#46; Estbavirina por su efecto sobre la activaci&#243;n de las c&#233;lulas del sistema inmunitario y la producci&#243;n de citocinas&#46; La amantadina es un f&#225;rmaco con amplio espectro antiv&#237;rico&#44; aprobado para el tratamiento de la gripe&#44; que parece potenciar los efectos del IFN&#46; Los estudios se encuentran en fase IV<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La vacunaci&#243;n terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">Con el fin de inducir repuestas inmunitarias frente a los ant&#237;genos v&#237;ricos se han utilizado&#58;  a&#41; prote&#237;nas recombinantes&#59;  b&#41; vacunas g&#233;nicas&#44; o c&#41; CD aut&#243;logas pulsadas con el ant&#237;geno o transducidas con un vector que exprese el ant&#237;geno v&#237;rico&#46; Estudios recientes han comprobado que la administraci&#243;n de la prote&#237;na E1 de la envoltura del VHC consigue estimular la respuesta inmunitaria humoral y celular contra este ant&#237;geno v&#237;rico en sujetos sanos&#46; Sin embargo&#44; cuando esta vacuna se administra a pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC&#44; se obtiene un descenso de la cifra de transaminasas&#44; pero no se observan cambios en la viremia<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; HCV&#47;MF59 es otra vacuna terap&#233;utica desarrollada por Chiron y compuesta por prote&#237;nas recombinantes de VHC m&#225;s un adyuvante &#40;iscomatrix&#41;&#46; En fase I esta vacuna ha mostrado actividad frente a todos los genotipos y capacidad de inducir inmunidad humoral y celular con m&#237;nimos efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Tambi&#233;n se est&#225;n realizando intentos de inmunoterapia con IC41&#44; un p&#233;ptido sint&#233;tico del VHC identificado a partir de estudios realizados en pacientes con inmunidad natural frente al VHC o con buenas respuestas al tratamiento&#46; Los ensayos con este inmun&#243;geno&#44; administrado junto con el adyuvante poli-L-arginina&#44; han completado ya las fases I y II&#44; y han demostrado que en pacientes con hepatitis cr&#243;nica por el VHC resistente al tratamiento convencional presenta un buen perfil de seguridad e induce un aumento de la respuesta de las c&#233;lulas T y una reducci&#243;n transitoria de la carga viral<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los adenovirus son vectores particularmente &#250;tiles para la inducci&#243;n de respuestas inmunitarias&#46; Estudios en nuestro laboratorio han mostrado que la administraci&#243;n a ratones de un adenovirus de primera generaci&#243;n que codifica para NS3 &#40;una prote&#237;na no estructural frente a la que se observa una fuerte reactividad en los pacientes con hepatitis C que curan tras el tratamiento&#41; induce una vigorosa respuesta celular y protecci&#243;n frente a la infecci&#243;n por el virus <span class="elsevierStyleItalic"> vaccinia</span> recombinante que expresa todas las prote&#237;nas del VHC<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Esta respuesta inmunitaria y el efecto protector aumentan sustancialmente si a la inyecci&#243;n del adenovirus que contiene NS3 se a&#241;ade la administraci&#243;n de un anticuerpo monoclonal inmunoestimulador dirigido contra CD137&#44; una mol&#233;cula de superficie de los linfocitos T<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro procedimiento prometedor para la inducci&#243;n de respuestas inmunitarias es la vacunaci&#243;n con CD aut&#243;logas ingenierizadas con adenovirus que expresan prote&#237;nas del VHC &#40;p&#46; ej&#46;&#44; NS3&#41; y que luego maduran in vitro y se administran mediante inyecci&#243;n subcut&#225;nea o dentro del propio ganglio linf&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados mencionados constituyen un est&#237;mulo para la realizaci&#243;n de estudios cl&#237;nicos piloto en los que se apliquen pautas de inmunoterapia &#40;que se hayan mostrado eficientes y seguras en modelos de rat&#243;n y primates&#41; en pacientes resistentes al tratamiento habitual que presenten enfermedad activa no susceptible de otras opciones terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otras estrategias para inhibir la replicaci&#243;n v&#237;rica</p><p class="elsevierStylePara">Bloqueadores selectivos de las prote&#237;nas v&#237;ricas</p><p class="elsevierStylePara">La resoluci&#243;n de la estructura cristalina de varias de las prote&#237;nas del VHC ha permitido el desarrollo de peque&#241;as mol&#233;culas con capacidad de inhibir la actividad de las enzimas v&#237;ricas o de bloquear prote&#237;nas estructurales del virus&#46; Las dianas preferentes han sido la NS3 serina-proteinasa y la NS5B ARN polimerasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Inhibidores de la NS3 proteasa</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los primeros compuestos desarrollados fue el BILN 2061&#44; un inhibidor de NS3-4A capaz de producir un descenso significativo de la viremia despu&#233;s de s&#243;lo 2 d&#237;as de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Desafortunadamente la aparici&#243;n de toxicidad card&#237;aca en los estudios toxicol&#243;gicos en animales ha llevado a interrumpir su desarrollo cl&#237;nico&#46; La toxicidad es el &#250;nico problema de este compuesto&#46; En el modelo del replic&#243;n se pudo observar una r&#225;pida aparici&#243;n de resistencias a este f&#225;rmaco&#58; bastaba una sola mutaci&#243;n causante de la sustituci&#243;n de una amino&#225;cido por otro en el dominio de la NS3 proteasa para que el viri&#243;n se hiciera resistente al BILN 2061&#46; Estos datos in vitro y la gran mutabilidad del VHC predicen la aparici&#243;n precoz de resistencias en los pacientes que reciben tratamiento con este inhibidor de la proteasa del virus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un prometedor inhibidor de la NS3-4A es el VX-950&#46; Este compuesto es un peptidomim&#233;tico bloqueador de la proteasa que lleva una cetoamida que a modo de ancla es capaz de establecer un enlace covalente reversible con la serina del sitio activo de la proteasa&#46; Esta propiedad&#44; sin embargo&#44; no le confiere protecci&#243;n frente al desarrollo de resistencias&#46; En ensayos de fase II ha mostrado que aparentemente posee un buen perfil de seguridad y que es capaz de producir una sustancial reducci&#243;n de la viremia<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Se han programado ensayos en los que se estudiar&#225; su acci&#243;n antiv&#237;rica en combinaci&#243;n con el IFN pegilado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Inhibidores de la polimerasa</p><p class="elsevierStylePara">La actividad polimerasa dependiente del ARN&#44; correspondiente a la prote&#237;na NS5B&#44; es el componente catal&#237;tico de la maquinaria de replicaci&#243;n del ARN del VHC y puede ser inhibida tanto por an&#225;logos de nucle&#243;sidos como por no nucle&#243;sidos&#46; Los primeros act&#250;an como sustratos de la ARN polimerasa terminando la s&#237;ntesis del ARN v&#237;rico&#46; Los segundos inducen cambios alost&#233;ricos en la enzima impidiendo su disposici&#243;n en la conformaci&#243;n en la que es activa&#46; Los an&#225;logos de nucle&#243;sidos y los no nucle&#243;sidos inducen distintos tipos de resistencias y por ello es concebible que ambas variedades de inhibidores puedan utilizarse de forma combinada para reducir la aparici&#243;n de mutantes resistentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El principal representante de los an&#225;logos de los nucle&#243;sidos es la valopicitabina &#40;NM283&#41;&#44; que tras haberse mostrado activa en el chimpanc&#233;<span class="elsevierStyleSup">42</span> se ha utilizado en ensayos de fase II&#44; donde se han observado una buena tolerancia y disminuci&#243;n modesta de la carga viral<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; En la actualidad est&#225; en marcha un ensayo para comparar la eficacia de NM283 en combinaci&#243;n con IFN pegilado frente al tratamiento est&#225;ndar &#40;IFN pegilado y ribavirina&#41;&#46; En 2006 est&#225; previsto comenzar un estudio m&#225;s amplio de fase III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los inhibidores no nucle&#243;sidos de la polimerasa destaca el JTK-003<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Recientemente han comenzado los estudios en fase II con este f&#225;rmaco&#44; centrados en el tratamiento de la infecci&#243;n por el VHC genotipo 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bloqueadores de la viroporina</p><p class="elsevierStylePara">La prote&#237;na P7 del VHC tiene capacidad de formar canales i&#243;nicos&#44; y se han desarrollado f&#225;rmacos para bloquearla&#46; El celgosivir parece tener un prometedor perfil de actividad<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#44; y ya est&#225;n en marcha ensayos de fase II tanto en monoterapia &#40;en pacientes no tratados o intolerantes al IFN&#41; como en combinaci&#243;n con IFN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Consideraciones en torno al uso de agentes inhibidores de las prote&#237;nas v&#237;ricas</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los problemas que hay que tener presentes en relaci&#243;n con los f&#225;rmacos bloqueadores de las prote&#237;nas del VHC&#46; El primero es su potencial toxicidad en tratamientos prolongados&#46; El segundo es que est&#225;n dise&#241;ados para bloquear una prote&#237;na v&#237;rica de un aislado espec&#237;fico del VHC y&#44; dado que este virus posee una gran variabilidad gen&#233;tica&#44; es predecible la aparici&#243;n de resistencias&#46; En relaci&#243;n con los inhibidores de la NS3-4A proteasa&#44; se ha visto en el modelo del replic&#243;n que aparecen con facilidad resistencias cruzadas a varios inhibidores peptidomim&#233;ticos&#44; por lo que es posible que la combinaci&#243;n de antiproteasas no sea de utilidad cl&#237;nica&#46; Finalmente&#44; los inhibidores de las prote&#237;nas del VHC no act&#250;an estimulando la respuesta inmunitaria antiv&#237;rica espec&#237;fica &#40;como lo hace el IFN&#41;&#44; y sin ello no se podr&#225; conseguir una eliminaci&#243;n persistente de la infecci&#243;n&#46; Es posible que la combinaci&#243;n de los inhibidores selectivos de la replicaci&#243;n v&#237;rica con inmunomoduladores o con pautas de vacunaci&#243;n terap&#233;utica ofrezca alternativas eficaces para combatir la infecci&#243;n por el VHC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aportaci&#243;n de la terapia g&#233;nica</p><p class="elsevierStylePara">Este procedimiento terap&#233;utico consiste en la introducci&#243;n de material gen&#233;tico en las c&#233;lulas con objeto de inducir en ellas la s&#237;ntesis de una prote&#237;na de funci&#243;n curativa o de reprimir la expresi&#243;n de un gen de efecto pat&#243;geno&#46; Para permitir la entrada de las mol&#233;culas de ADN al interior de la c&#233;lula se utilizan los llamados vectores de terapia g&#233;nica&#44; que son construcciones moleculares que facilitan la penetraci&#243;n de los genes en ellas contenidos a trav&#233;s de la membrana celular para hacer que lleguen al n&#250;cleo donde tiene lugar su expresi&#243;n&#46; Los vectores de terapia g&#233;nica m&#225;s frecuentemente usados se basan en part&#237;culas de virus modificados por eliminaci&#243;n de parte &#40;o todos&#41; de sus genes y su sustituci&#243;n por el gen&#47;es terap&#233;utico&#47;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay diversos tipos de vectores v&#237;ricos&#44; entre los que se incluyen los adenovirus&#44; los virus adenoasociados&#44; los retrovirus y los virus herpes&#46; Los adenovirus son vectores que persisten en forma epis&#243;mica y se han utilizado ampliamente en diversos ensayos cl&#237;nicos&#46; Los vectores adenov&#237;ricos de primera generaci&#243;n carecen de los genes  E1 y E3 y mantienen el resto del genoma del adenovirus&#59; son de corta expresi&#243;n en el tiempo y no permiten tratamientos prolongados&#46; Los adenovirus de tercera generaci&#243;n&#44; tambi&#233;n llamados de alta capacidad&#44; son part&#237;culas v&#237;ricas que carecen de todo el genoma adenov&#237;rico&#44; excepto los fragmentos invertidos terminales &#40;conocidos como ITR&#41;&#46; Estos vectores son de larga expresi&#243;n y es posible hacer tratamientos de m&#225;s de un a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Los virus adenoasociados son virus de escasa capacidad pero de larga expresi&#243;n&#44; que persisten en la c&#233;lula en parte en forma epis&#243;mica y en parte en forma integrada&#46; Los retrovirus son virus ARN que se integran en el genoma de la c&#233;lula&#44; lo que comporta una larga expresi&#243;n y transmisi&#243;n de su informaci&#243;n gen&#233;tica a la descendencia celular&#46; Con estos vectores existe&#44; sin embargo&#44; el riesgo de transformaci&#243;n tumoral por la posibilidad de mutaci&#243;n insercional o activaci&#243;n de oncogenes por el fragmento largo terminal retroviral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La transducci&#243;n de las c&#233;lulas hep&#225;ticas con vectores de larga expresi&#243;n que contienen el gen del IFN-&#42; es una estrategia atractiva y prometedora que se ha explorado en estudios recientes&#46; Convertir el h&#237;gado en una f&#225;brica que produzca IFN de modo regulable tiene la ventaja de concentrar la acci&#243;n del f&#225;rmaco en el &#243;rgano diana manteniendo valores perif&#233;ricos m&#225;s bajos y&#44; por tanto&#44; de incrementar la actividad terap&#233;utica con menos efectos secundarios&#46; En la terapia g&#233;nica de la hepatitis v&#237;rica se han ensayado principalmente adenovirus de alta capacidad<span class="elsevierStyleSup">47</span> y virus adenoasociados<span class="elsevierStyleSup">48</span> en el modelo de infecci&#243;n cr&#243;nica por el virus de la hepatitis de la marmota&#46; Los resultados obtenidos en estos estudios han sido modestos debido&#44; en parte&#44; a la dificultad de inhibir la replicaci&#243;n v&#237;rica en la hepatitis de la marmota&#44; que cursa con viremia muy alta&#44; y en parte por el hecho de que las c&#233;lulas transducidas por el vector se eliminan en pocas semanas&#44; por lo que resulta imposible mantener unas concentraciones sangu&#237;neas sostenidas de IFN durante tiempo suficiente<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Es necesario conocer los mecanismos que impiden una transducci&#243;n estable del h&#237;gado con vectores que expresen IFN-&#42; antes de que este procedimiento terap&#233;utico pueda contemplarse para aplicaciones cl&#237;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia g&#233;nicade la hepatitis v&#237;rica C puede abordarse tambi&#233;n con genes distintos del IFN-&#42;&#44; como el de la IL-12&#44; que puede utilizarse para estimular la respuesta inmunitaria antiv&#237;rica<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; o con genes que bloqueen la replicaci&#243;n v&#237;rica como la interferencia por ARN usando ARNsh dirigidos frente a dianas v&#237;ricas espec&#237;ficas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Esta &#250;ltima estrategia&#44; aunque atractiva&#44; tiene el inconveniente de que ser&#237;a preciso transducir un porcentaje muy alto de hepatocitos&#44; lo que es dif&#237;cil con los vectores actualmente disponibles&#46; Por otra parte&#44; la gran mutabilidad del VHC es la causa de la aparici&#243;n de resistencias frente al tratamiento con ARN de interferencia&#46; Es posible que el uso simult&#225;neo de varios ARNsi &#40;o ARNsh&#41; contra dianas v&#237;ricas diferentes consiga paliar las resistencias a este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevos f&#225;rmacos para reducir la infecci&#243;n de novo</p><p class="elsevierStylePara">Anticuerpos</p><p class="elsevierStylePara">La administraci&#243;n de anticuerpos monoclonales&#44; como HepXtm-C &#40;XLT-6865&#41;&#44; ha logrado reducir la carga v&#237;rica en estudios de fase I&#44; y se est&#225;n realizando ensayos de fase II en pacientes con infecci&#243;n por el VHC receptores de trasplantes para prevenir la recurrencia<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Las inmunoglobulinas hiperinmunitarias anti-VHC&#44; como el cicavir&#44; tambi&#233;n se est&#225;n estudiando con este fin<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Productos alternativos</p><p class="elsevierStylePara">Diversos remedios procedentes de la medicina tradicional china o productos naturistas como extractos t&#237;micos&#44; derivados de la ra&#237;z del regaliz o del cardo mariano&#44; se han propuesto como tratamientos efectivos para las hepatitis cr&#243;nicas por el VHC&#46; Los datos sobre su eficacia y seguridad suelen ser muy limitados y poco fiables&#44; pero recientemente se han iniciado estudios en fase I&#47;II sobre el cardo mariano &#40;cuyo agente activo es la silimarina&#41; que aclarar&#225;n si este producto presenta alg&#250;n tipo de efecto terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La mitad de los pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC no responde al tratamiento est&#225;ndar&#46; La resistencia afecta especialmente a los que presentan cirrosis y a los infectados por los genotipos 1 y 4&#46; En el momento actual no disponemos de recursos terap&#233;uticos para evitar la progresi&#243;n de la enfermedad en estos casos&#46; El desarrollo de nuevas estrategias terap&#233;uticas depende en parte del conocimiento de los mecanismos por los que el VHC evade la acci&#243;n del IFN y del sistema inmunitario&#46; Es necesario ensayar en pacientes rebeldes al tratamiento disponible procedimientos alternativos basados en pautas de vacunaci&#243;n terap&#233;utica o en la utilizaci&#243;n de nuevas mol&#233;culas de IFN o combinaci&#243;n de citocinas&#46; Los f&#225;rmacos inhibidores de enzimas v&#237;ricas &#40;proteasa&#44; helicasa o ARN polimerasa&#41; son sustancias prometedoras&#44; pero en monoterapia carecen de la capacidad de inducir respuesta inmunitaria antiv&#237;rica&#44; sin la cual no hay eliminaci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; por lo que son precisos tratamientos prolongados&#44; con el riesgo de toxicidad o de aparici&#243;n de resistencias&#46; La terapia g&#233;nica es un procedimiento terap&#233;utico prometedor&#44; pero a&#250;n no disponemos de vectores capaces de inducir una reducci&#243;n estable de la viremia en modelos animales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean expresar su agradecimiento a la Dra&#46; M&#46; Pilar Civeira y al Dr&#46; Juan Jos&#233; Lasarte por su contribuci&#243;n en la elaboraci&#243;n del manuscrito&#46;</p>"
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          "es" => "V&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n del interfer&#243;n &#40;IFN&#41;&#46; Los IFN se unen a receptores celulares espec&#237;ficos y desencadenan respuestas antiv&#237;ricas&#44; antiproliferativas e inmunorreguladoras &#40;IFN tipo I&#44; que incluye el IFN-&#42; y el IFN-&#223;&#41; o proinflamatorias y tambi&#233;n antiv&#237;ricas &#40;IFN tipo II o IFN-&#42;&#41;&#46; El IFN-&#42; se une a un receptor de la membrana celular compuesto por 2 subunidades&#58; IFNAR1 e IFNAR2&#46; La traducci&#243;n de la se&#241;al del IFN-&#42; est&#225; mediada por la cinasa Janus tipo 1 &#40;Jak1&#41; y por la cinasa asociada al receptor del IFN tipo 2 &#40;Tyk2&#41;&#44; las cuales fosforilan y activan las prote&#237;nas STAT1&#44; STAT2 y STAT3 &#40;transductoras de se&#241;al y activadoras de la transcripci&#243;n&#41;&#46; Tras la fosforilaci&#243;n STAT1 y STAT2 forman un heterod&#237;mero que estimula la expresi&#243;n de genes que inhiben la s&#237;ntesis de las prote&#237;nas v&#237;ricas y celulares&#46; STAT1 y STAT3 pueden formar homod&#237;meros o heterod&#237;meros STAT1-STAT3&#44; que tambi&#233;n se translocan al n&#250;cleo para modular la expresi&#243;n de genes&#46; El IFN tipo II&#44; tras unirse a un receptor espec&#237;fico&#44; activa STAT1 a trav&#233;s de Jak1 y Jak2&#44; lo que se sigue de la homodimerizaci&#243;n de STAT1 y de la translocaci&#243;n nuclear del homod&#237;mero&#46; IFNGR&#58; receptor del IFN-&#42;&#59; P&#58; fosfato&#59; ISG&#58; genes estimulados por IFN&#59; VHC&#58; virus de la hepatitis C&#46;"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2019 Abril 1 0 1
2017 Diciembre 1 0 1
2017 Octubre 21 3 24
2017 Septiembre 55 5 60
2017 Agosto 40 6 46
2017 Julio 42 4 46
2017 Junio 71 15 86
2017 Mayo 79 31 110
2017 Abril 56 17 73
2017 Marzo 52 23 75
2017 Febrero 182 19 201
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2016 Julio 55 8 63
2016 Junio 89 21 110
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2015 Agosto 97 11 108
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2015 Junio 67 7 74
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2015 Abril 191 18 209
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