Trombofilia hereditaria: lecciones aprendidas y deberes pendientes
Hereditary thrombophilia: learnt lessons and pending duties
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Dadas la escasa frecuencia de esa deficiencia y la tardanza de más de 20 años en identificar anomalías hereditarias de nuevos reguladores del sistema hemostático, como las proteínas C y S, se estableció la idea de que la trombofilia hereditaria era una situación con poca relevancia clínica, ya que no podía encontrarse en más del 5% de los pacientes con trombosis venosa<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En este contexto, y al igual que lo aprendido con las coagulopatías congénitas, se interpretó que la trombofilia venosa hereditaria era también manifestación exclusiva de un trastorno monogénico.</p><p class="elsevierStylePara">Esas ideas, vigentes hace 20 años, debían convivir con situaciones clínicas no resueltas, como la observación de amplias familias en las que varios miembros presentaban frecuentes manifestaciones trombóticas espontáneas en el territorio venoso, en ocasiones en territorios inusuales, con aparición frecuente del primer episodio en edades jóvenes, y en las que la recurrencia no era rara; características que definían los estados de trombofilia hereditaria ya caracterizados.</p><p class="elsevierStylePara">La incorporación metodológica de la biología molecular propició la posibilidad de estudiar con detalle las variaciones genéticas de la población. Esto ha permitido asociar modificaciones frecuentes, presentes en más del 1% de la población ­polimorfismos genéticos­, con numerosos procesos patológicos, entre ellos la trombosis venosa profunda. La descripción de polimorfismos como el del factor V Leiden y el de la protrombina 20210A/G durante la década de 1990<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>, y otros más recientes<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>, ha servido para cambiar el concepto de enfermedad monogénica de la trombosis venosa por el de una anomalía poligénica y compleja. El intenso trabajo realizado en este campo, con más de 2.000 publicaciones en la última década (búsqueda en PubMed: «polymorphism & venous trombosis»), está aportando información que nos ayuda a entender mejor la existencia e interacción de múltiples factores, genéticos o ambientales, que permiten definir con más precisión el riesgo de trombosis venosa y también mejorar la eficacia de su prevención y tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Comentaremos lo que a nuestro juicio son algunas de las lecciones aprendidas durante estos años, así como el interesante y amplio campo de estudio que se vislumbra para un futuro inmediato en el área de la trombofilia hereditaria y trombosis venosa.</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar, hemos entendido algo que podía presumirse desde un inicio como obvio, aunque no se planteara en estos términos: el peso de riesgo real definido por un polimorfismo genético no puede ser muy importante, y es difícil verlo como factor casi exclusivo de la trombosis venosa. Por otra parte, ha sido interesante comprobar con la observación clínica cómo los genes no son estructuras «autistas»; al contrario, su grado de «sociabilidad» es muy elevado, pues tienen la capacidad de interaccionar entre ellos y con numerosos factores ambientales. Ejemplos de esto son la variabilidad del riesgo de trombosis que confieren los diferentes haplotipos de un mismo gen<span class="elsevierStyleSup">7</span> y el aumento exponencial del riesgo de trombosis venosa que se genera al coincidir varias modificaciones genéticas<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. De igual manera, es evidente que ciertos factores ambientales (p. ej., anticonceptivos orales y embarazo) son capaces de interaccionar de forma e intensidad variables con las diferentes anomalías moleculares que generan estados de trombofilia hereditaria<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La importante producción científica, con sus discrepancias y coincidencias, también nos ha enseñado la rigurosidad exigible hoy día a los estudios de epidemiología molecular, donde la demostración de la asociación entre un riesgo definido de trombosis venosa y un determinado polimorfismo genético requiere obligadamente el reclutamiento homogéneo y elevado de pacientes y controles, una definición y descripción pormenorizadas de los factores ambientales y, en un futuro inmediato, la exigencia del análisis de interacción de factores genéticos<span class="elsevierStyleSup">5,6,12</span>. Los estudios clásicos de asociación se están viendo reforzados y complementados por los de ligamiento, donde la identificación previa de la «heredabilidad» del rasgo fenotípico a estudiar y el hecho de contar con estudios donde los pacientes y controles tengan un sustrato y ambiente genético similares, como el que aporta los estudios familiares, pueden ser ventajas que deben considerarse<span class="elsevierStyleSup">13,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Pese a la información acumulada, persiste la dificultad de resolver determinadas controversias de utilidad clínica, como el verdadero valor de realizar los estudios de trombofilia hereditaria de forma generalizada<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>, la necesidad de estudiar a los familiares de los afectados de trombofilia<span class="elsevierStyleSup">18,19</span>, la decisión de adoptar estrategias profilácticas y terapéuticas concretas ante la presencia de un marcador de trombofilia, así como la duración e intensidad del tratamiento anticoagulante en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. La repuesta a la mayor parte de estas cuestiones no es sencilla ni definitiva, por lo que a menudo nos enfrentamos con posturas encontradas<span class="elsevierStyleSup">15,16,22,23</span>. Posiblemente la lección aprendida más relevante es que en el campo de la trombofilia hereditaria venosa, como sucede en la trombosis arterial y en muchos otros campos de la medicina, estratificar el riesgo y conceder un valor especial a los antecedentes familiares es imprescindible para la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, desde hace años se viene debatiendo el papel de los estados de trombofilia hereditaria como elemento implicado en la aparición de variadas complicaciones obstétricas, desde abortos de repetición hasta estados de eclampsia<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Las publicaciones son numerosas, pero las conclusiones alcanzadas, a nuestro modo de ver, aún son insuficientes. El motivo radica igualmente en la gran heterogeneidad de los estudios realizados, buena parte de los cuales aportan, curiosamente, los marcadores de trombofilia en la población obstétrica estudiada, pero no en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">24,25</span>, y por desgracia, los estudios prospectivos son la excepción<span class="elsevierStyleSup">26</span>. En un buen número de publicaciones no se define el período concreto de gestación cuando se produce el aborto o la complicación obstétrica. Muchas investigaciones no abordan la difícil cuestión de definir la existencia de abortos y pérdidas precoces, y numerosos estudios son incompletos al no aportar información de otras posibles causas de pérdida fetal, como el cariotipo ­en el 60% de las pérdidas en el primer trimestre existe una anomalía cromosómica importante­, el estudio hormonal en la gestante, etc.<span class="elsevierStyleSup">25</span>; cuestiones todas ellas relevantes para aclarar definitivamente la posible asociación de trombofilia hereditaria y complicaciones obstétricas.</p><p class="elsevierStylePara">Durante el último año nuestro grupo ha contribuido a identificar 2 nuevas anomalías moleculares asociadas con la trombofilia hereditaria<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. Pese a ello, todavía en menos del 50% de los pacientes con trombosis venosa pueden identificarse factores genéticos que predisponen a ella. Es razonable continuar la búsqueda de nuevos marcadores moleculares de trombosis venosa e intensificar el estudio de la posible interacción con otros factores genéticos o ambientales ya conocidos.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio molecular de la trombofilia ha contribuido a impulsar el nacimiento y desarrollo de la farmacogenética de la enfermedad tromboembólica<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Gracias a ello, sabemos que buena parte de la variabilidad de la respuesta terapéutica a los anticoagulantes orales es atribuible a factores genéticos<span class="elsevierStyleSup">28</span>, situación que también podría explicar la variabilidad de la respuesta trombolítica<span class="elsevierStyleSup">29</span> o de la acción antiagregante de los fármacos que bloquean la función plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">30,31</span>. Los avances en este campo recién iniciado son ya continuos y numerosos.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos podrían tener una visión un poco pesimista de lo que realmente han supuesto el conocimiento y la descripción de factores responsables de trombofilia hereditaria. Nuestra visión es claramente más positiva por varias razones. Si bien la identificación y descripción de factores genéticos que condicionan un ligero aumento de riesgo de trombosis venosa ha tenido un impacto moderado en la adopción de nuevas medidas diagnósticas, profilácticas o terapéuticas, es innegable que ha contribuido notablemente al enriquecimiento del cuerpo doctrinal relacionado con la identificación de factores genéticos capaces de incrementar el riesgo trombosis venosa, ha desvelado la capacidad de interaccionar entre sí que tienen los genes implicados en el sistema hemostático y su relación con diferentes factores ambientales<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Todos estos hechos y relaciones deben considerarse fundamentales para colocar en su correcta dimensión el problema que nos ocupa. Por otra parte, el camino recorrido nos ha hecho entender que la genómica es una herramienta útil pero insuficiente. Tendremos que beneficiarnos de las nuevas herramientas emergentes, como la transcriptómica, proteómica y metabolómica, y utilizarlas conjuntamente para intentar desvelar la complejidad de una situación clínica que es expresión de una interacción multigénica y compleja como la trombosis venosa<span class="elsevierStyleSup">33-35</span>.</p>" "pdfFichero" => "2v128n17a13102056pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:35 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13102056
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