Impacto de la reducción de dosis de estavudina en su perfil de eficacia/seguridad en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana inmunológica y virológicamente estables
Efficacy and safety of a reduced-dose of stavudine in HIV-infected patients under immunological and virological stable conditions
Enric Pedrola, Teodoro Martínb, Miguel Angel del Pozoc, Juan Floresd, José Sanze, José A Cartónf, Juan-José Jusdadog, Piedad Arazohh, Esteve Riberai, Elisabet Deigaa
a Unitat de Malalties Infeccioses-VIH. Hospital General de Granollers. Granollers. Barcelona.
b Unidad VIH. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.
c Unidad VIH. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid.
d Unidad VIH. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia.
e Unidad VIH. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.
f Unidad VIH. Hospital Central de Asturias. Oviedo. Asturias.
g Unidad VIH. Hospital Severo Ochoa. Madrid.
h Unidad VIH. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
i Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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Por todo ello existe una amplia experiencia con su uso (> 900.000 pacientes-año) desde que se autorizó y comercializó en junio de 1994<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito una serie de efectos secundarios asociados básicamente a toxicidad mitocondrial (acidosis láctica, dislipemia, lipoatrofia, pancreatitis y polineuropatía)<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>, que condicionan su prescripción en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Por otro lado, a pesar del desarrollo de nuevos antirretrovirales, su número no deja de ser escaso y con frecuencia se producen resistencias cruzadas entre ellos, por lo que es necesario optimizar el perfil de uso de los antirretrovirales ya existentes en el mercado, especialmente si se dispone de una amplia experiencia (como es el caso de la estavudina), con el objeto de reducir sus efectos adversos.</p><p class="elsevierStylePara">Por ello nos planteamos evaluar la eficacia de las pautas antirretrovirales que incluyen estavudina a dosis reducida y si dicha reducción comportaba un beneficio en la seguridad del fármaco.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Éste es un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico, realizado en 56 hospitales españoles para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de un tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) que incluya la estavudina a dosis reducida. El período de estudio comprendió desde el 31 de julio de 2001 hasta el 31 de junio de 2004.</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) pacientes con infección por el VIH documentada que, en el seno de una pauta de TARGA que incluía estavudina a dosis habituales (30 mg/12 h para pacientes con un peso < 60 kg y 40 mg/12 h para un peso > 60 kg)<span class="elsevierStyleSup">10</span>, y tras haber permanecido un mínimo de 6 meses con dosis estándar y llevar un mínimo de 3 meses con carga vírica indetectable (< 400 copias/ml), redujeran la dosis de estavudina a 20 mg/12 h (aquéllos con peso < 60 kg) o a 30 mg/kg (peso > 60 kg), y b) seguimiento mínimo de 3 meses tras la reducción de la dosis de estavudina.</p><p class="elsevierStylePara">Se establecieron los siguientes criterios de exclusión: a) TARGA que incluyera más de 3 fármacos antirretrovirales; b) cambio de otros fármacos de la combinación que estuviera recibiendo el paciente, además de la reducción de dosis de estavudina, y c) registro de la información, a juicio del investigador, insuficiente para la correcta recogida de datos.</p><p class="elsevierStylePara">Los datos se obtuvieron mediante la revisión de la historia clínica. Se permitió el uso de registros informatizados si incluían la información necesaria para el estudio. En caso de discordancia entre ambos registros, prevaleció la información registrada en la historia clínica.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la predeterminación del tamaño muestral, se calculó que con una efectividad estimada del TARGA de un 50% en el conjunto de la población de pacientes infectados por el VIH, y asumiendo una precisión de un 4%, serían necesarios 600 pacientes para que, con un intervalo de confianza del 95%, la muestra a evaluar fuera representativa.</p><p class="elsevierStylePara">Se evaluaron las siguientes variables: a) eficacia virológica (cambios en la carga vírica, registrados cada 3 meses desde la reducción de dosis y al final del estudio); b) eficacia inmunológica (cambios en el recuento de linfocitos CD4, registrados cada 3 meses desde la reducción de dosis y al final del estudio), y c) seguridad (cambios durante el seguimiento en la grasa corporal, en la presencia y evolución de polineuropatía, en los parámetros lipídicos, en los valores de lactato, glucemia, enzimas pancreáticas y hepáticas).</p><p class="elsevierStylePara">Se dio por finalizado prematuramente el estudio cuando se produjo: a) fracaso inmunovirológico (detectabilidad confirmada de la carga vírica al menos en 2 determinaciones separadas un mes o una disminución en el recuento de linfocitos CD4 > 35% respecto a los valores basales); b) cambio de algún componente de la pauta antirretroviral; c) fallecimiento del paciente, y d) pérdida de seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al análisis descriptivo basal, se realizó la descripción de las características basales de la población incluida en el estudio; para las variables cuantitativas se indican la media y su desviación estándar, y para las variables cualitativas, los porcentajes. Para la comparación evolutiva respecto al momento basal se utilizó, respectivamente, la ANOVA de una vía para datos emparejado o el test de la x<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyó en el estudio a 982 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Estos pacientes estaban recibiendo estavudina a las dosis habituales desde hacía una media (desviación estándar) de 47,1 (25,6) meses. El recuento medio basal de linfocitos CD4 fue de 559,9 (300,8) células/ml. Todos los pacientes presentaban en el momento de la inclusión una carga vírica del VIH inferior a 400 copias/ml y en el 83,1% de los casos era menor de 50 copias/ml. El resto de las características sociodemográficas en el momento de la inclusión se resumen en la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los motivos por los que se les redujo la dosis de estavudina fueron (un mismo paciente podía presentar más de uno): prevención de la aparición de toxicidad en 752 casos (76,6%), presencia de lipodistrofia en 251 (25,6%), polineuropatía en 22 (2,24%) y determinación de hiperlactatemia en 6 (0,61%).</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se resumen las estrategias terapéuticas usadas, los fármacos más utilizados y las combinaciones más frecuentemente prescritas en los pacientes a quienes se redujo la dosis de estavudina.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La totalidad de los pacientes llegó a los 3 meses de seguimiento (criterio de inclusión) y 615 (62,6%) alcanzaron un seguimiento de 6 meses; entre los que no lo hicieron, la causa fue en 268 casos no haberlo completado todavía en el momento del cierre del estudio y en 73 pacientes por pérdida de seguimiento (69%), toxicidad de la estavudina (8%), cambio de algún otro componente de la pauta antirretroviral (7%), fracaso virológico (4%) y otros motivos (12%).</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 1, donde se muestra la evolución de la carga vírica del VIH durante el estudio, se observa que a los 6 meses el 97 y el 84% de los pacientes presentaban, respectivamente, una carga vírica del VIH inferior a 400 y a 50 copias/ml (p = no significativo en relación con los valores basales). Por su parte, en la figura 2 se refleja la evolución de los linfocitos CD4, que presentaron un aumento medio de 38 células/ml. El aumento de linfocitos CD4 tanto a los 3 como a los 6 meses resultó estadísticamente significativo (p < 0,0001).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Evolución del porcentaje de pacientes con carga vírica (CV) indetectable durante el estudio. NS: no significativo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Evolución de la media de linfocitos CD4 durante el período de estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3. Evolución de los efectos adversos. NS: no significativo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110209tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los parámetros metabólicos se resumen en la tabla 3 y en la figura 3. Aunque se observó cierta mejoría en alguno de los parámetros estudiados, no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Las enzimas hepáticas y pancreáticas mostraron una reducción en sus valores, sin que tam-poco llegara a ser estadísticamente significativa. Los valores de lactato en los pacientes en que se determinaron se mantuvieron sin cambios significativos, y en todos aquellos casos en los que el motivo de inclusión fue una hiperlactatemia sintomática, ésta se solucionó. En la figura 3 también puede observarse la evolución de otras manifestaciones clínicas adversas, como la polineuropatía y la lipodistrofia, en las que tampoco hubo cambios significativos en el seguimiento a 6 meses.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En el momento actual las estrategias para disminuir la toxicidad sin que se vea afectada la eficacia de un fármaco se dirigen hacia un ajuste óptimo de su dosificación y farmacocinética. Es decir, se intenta, por un lado, que las concentraciones plasmáticas y/o tisulares sean tan altas como sea preciso para garantizar su eficacia y, por otro, que sean lo más bajas posibles para evitar toxicidades. Se acepta también que la toxicidad dependiente de la dosis se relaciona con las concentraciones pico que alcanza el fármaco, el tiempo en que su concentración se mantiene por encima de cierto valor y, tal vez, con la exposición global al fármaco (área bajo la curva).</p><p class="elsevierStylePara">Históricamente el desarrollo clínico de los fármacos antirretrovirales ha ido parejo al ajuste de dosis de los fármacos implicados, debido fundamentalmente a la aparición de efectos secundarios. El prototipo de lo expuesto es la zidovudina, que pasó de una dosificación de 1.500 mg/día en 1987 a la actual de 600 mg/día<span class="elsevierStyleSup">11-14</span>. La búsqueda de dosis durante el desarrollo clínico de la estavudina se hizo con estudios en monoterapia, es decir, fuera de un TARGA, y sin valorar el impacto de diferentes dosis en los efectos secundarios que han ido apareciendo a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">15</span>. A estos 2 aspectos cabe añadir el conocimiento actual de que los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos deben ser fosforilados mediante cinasas celulares (citosólicas o mitocondriales) a trifosfatos para poder realizar su efecto antivírico y, en último término, son estos los que inhiben la d-ADN polimerasa y provocan toxicidad mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">16</span>, por lo que los estudios farmacocinéticos plasmáticos en que se basó la búsqueda de dosis han perdido vigencia en la actualidad ante los de tipo intracelular. Todo ello abre la posibilidad de que se esté sobredosificando a los pacientes tratados con estavudina con las dosis recomendadas en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio observacional tailandés fue el primero en llevar a la práctica la reducción de dosis de estavudina y sus resultados mostraron que los 80 pacientes incluidos mantenían el control virológico de la enfermedad, además de mejorar su peso, y subjetivamente experimentaban una mejoría en la lipoatrofia que presentaban<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Desde entonces todas las series comunicadas<span class="elsevierStyleSup">18-28</span> han ido confirmando en un escaso número de pacientes que, a pesar de la reducción de dosis, se mantiene el control inmunovirológico de la enfermedad, y algunas han comunicado la mejoría o una incidencia menor de efectos secundarios tales como polineuropatía<span class="elsevierStyleSup">20,21,27</span>, hiperlactatemia<span class="elsevierStyleSup">23</span>, pancreatitis<span class="elsevierStyleSup">25</span>, dislipemia<span class="elsevierStyleSup">26</span> e incluso lipoatrofia<span class="elsevierStyleSup">17,24-26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto, el objetivo de este estudio fue constatar de forma retrospectiva que, en la práctica asistencial, el uso de una dosis reducida de estavudina en el seno de un TARGA logra mantener la eficacia inmunovirológica y disminuye la toxicidad asociada al tratamiento. Nuestros pacientes constituían un grupo con amplia experiencia terapéutica y en el momento de su inclusión habían alcanzado un buen control inmunovirológico de la enfermedad; en este contexto se les redujo la dosis de estavudina con el fin, mayoritariamente, de evitar la aparición de toxicidades relacionadas con el fármaco.</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia terapéutica se mantuvo durante los 6 meses del estudio, período durante el cual se observó que un 96,7% de los pacientes se mantenían con una carga vírica indetectable y que se producía una ganancia media significativa de 38 linfocitos CD4/ml. Nuestros hallazgos, procedentes de una amplia serie retrospectiva, confirman los comunicados previamente<span class="elsevierStyleSup">17-28</span>, por lo que se puede concluir en este aspecto que con la reducción de 10 mg cada 12 h de estavudina se mantiene el control inmunovirológico de los pacientes. Por otro lado, las toxicidades relacionadas con el uso de estavudina no se modificaron esencialmente, lo que es probable que se debiera al corto período de seguimiento y a la índole de estos efectos secundarios. Sin embargo, también cabe destacar que se trataba de un grupo con una amplia experiencia terapéutica y, por tanto, con toxicidades ampliamente establecidas como, por ejemplo, la lipodistrofia.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, el estudio demuestra, en un número significativo de pacientes y en un contexto de práctica asistencial cotidiana, que con la reducción de la dosis de estavudina en el seno de un TARGA se mantiene la eficacia inmunovirológica. Deberán realizarse estudios a más largo plazo para valorar si esta estrategia puede disminuir las toxicidades relacionadas con su uso.</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Grupo de Estudio de Evaluación del uso de análogos de nucleósidos</p><p class="elsevierStylePara">J. de la Torre (H. Costa del Sol, Málaga), A. Terrón (H. Jerez de la Frontera, Cádiz), L. Muñoz (H. San Cecilio, Granada), M. Márquez (H. Virgen de la Victoria, Málaga), J. Pascuau (H. Virgen de las Nieves, Granada), M. López (H. Virgen de las Nieves, Granada), M.A. López (H. Virgen de las Nieves, Granada), P. Arazo (H. Miguel Servet, Zaragoza), J.A. Cartón (H. Central de Asturias, Oviedo), V. Asensi (H. Central de Asturias, Oviedo), S. Echevarría (H. Universitario Marqués de Valdecilla, Santander), J.M. Morales (H. Universitario de Guadalajara), M.M. Rodríguez (H. Universitario de Guadalajara), M.A. del Pozo (H. Clínico Universitario de Valladolid), J. Sánchez (H. General Río Carrión, Palencia), C. Dueñas (H. General Yagüe, Burgos), J. Locutura (H. General Yagüe, Burgos), J.F. Lorenzo (H. General Yagüe, Burgos), A. Fuertes (H. Universitario de Salamanca), M. Cordero (H. Universitario de Salamanca), C. Rosa (H. Virgen de la Luz, Cuenca), J. García (Centro Penitenciario Brians, Barcelona), L. Ferrer (H. de la Cruz Roja Dos de Maig, Barcelona), M. Rubio (H. Arnau de Vilanova, Lleida), J. Curucull (H. de Figueras, Girona), P. Arribas (H. de Figueras, Girona), M. Javaloyas (H. de Viladecans, Barcelona), H. Knobel (H. del Mar, Barcelona), E. Pedrol (H. General de Granollers, Barcelona), E. Deig (H. General de Granollers, Barcelona), J. Antoni (H. Germans Trias i Pujol, Badalona), C. Sánchez (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), D. Dalmau (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), X. Martínez (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), M. Cervantes (H. Parc Taulí, Sabadell, Barcelona), P. Domingo (H. Sant Pau, Barcelona), J. Colomer (H. Santa Caterina, Girona), J.C. Paradiñeiro (H. Vall d'Hebron, Barcelona), A. Orti (H. Verge de la Cinta, Tarragona), M. Camba (H. Povisa, Pontevedra), J. Flores (H. Arnau Vilanova, Valencia), F. Alcácer (H. Clínico de Valencia), J. Guix (H. Clínico de Valencia), M.J. Galindo (H. Clínico de Valencia), M. Arnal (H. de Vinarós, Castellón), C. Mínguez (H. General Castellón), J. Andrés (H. General Castellón), J.E. Gómez (H. Luis Alcañiz, Valencia), S.J. Rodríguez (Complejo Hospitalario Ciudad Real), F. Sánchez (Complejo Hospitalario Cáceres), F.J. Pascua (Complejo Hospitalario Cáceres), T. Cámara (Hospital Don Benito-Villanueva, Badajoz), G. Naval (Complejo Hospitalario de Ourense), R. Rodríguez (Complejo Hospitalario de Ourense), J. Diz (Complejo Hospitalario Pontevedra), R. Ojea de Castro (Complejo Hospitalario Pontevedra), R. Rodríguez (Complejo Hospitalario Pontevedra), M.J. López (Complejo Hospitalario Xeral-Calde, Lugo), A. Mariño (H. Arquitecto Marcide, La Coruña), A. Prieto (H. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13110209
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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