Incidencia y mortalidad de la transfusión masiva en un hospital universitario: estudio del período 2001-2005
Incidence and mortality of massive transfusion in a university hospital: study of the period 2001-2005
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No obstante, sabemos que se asocia con más frecuencia a politraumatismos, hemorragias gastrointestinales, cirugía vascular, enfermedades neoplásicas y urgencias obstétricas. Por el contrario, su incidencia en el ámbito de la cirugía programada es baja (< 1%) y se presenta con mayor frecuencia en trasplante hepático, artroplastia, cirugía cardiovascular y prostatectomías radicales<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ante una hemorragia excesiva o masiva, debe realizarse una actuación lo más precoz posible y basada en 4 pilares fundamentales: a) identificar y corregir la fuente de la hemorragia; b) restablecer el volumen circulante; c) mantener la oxigenación, y d) corregir los defectos de la hemostasia, con el objetivo de prevenir la aparición del shock hemorrágico y evitar que éste produzca un daño irreversible y adquiera una evolución independiente del propio control de la hemorragia<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Respecto al tercero de ellos, puede definirse como transfusión masiva (TM) la infusión de hemocomponentes en volumen igual o superior a la volemia del paciente en un período inferior a 24 h ­aproximadamente 10 unidades de concentrado de hematíes (CH) para un paciente varón de 70 kg­<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>. Sin embargo, en una situación clínica aguda podría ser más relevante proponer una definición dinámica de TM, como el reemplazo del 50% de la volemia en menos de 3 h o como la transfusión de 4 o más unidades de CH en 1 h, previéndose la necesidad de más unidades<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La TM constituye una parte significativa del total de hemocomponentes transfundidos cada año: al menos el 12% de los CH, el 20% de las unidades de plasma y el 14% de las plaquetas<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso, la hemorragia masiva se asocia a una mortalidad del 40-50%, aunque ésta se encuentra muy influida por la comorbilidad que presenten estos pacientes, especialmente la cirrosis hepática, la hipotensión prolongada y los traumatismos craneoencefálicos, así como su edad avanzada<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este contexto, el objetivo del presente estudio ha sido conocer la incidencia y la tasa de mortalidad de la TM, así como los factores relacionados con ella, en un hospital universitario (700 camas) durante el período 2001-2005.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Tras obtener la autorización del Comité de Ética del Hospital Universitario Virgen de la Victoria (Málaga), se revisaron los registros del sistema informático del depósito de hemoderivados de esta institución para detectar los episodios de TM ocurridos entre enero de 2001 y diciembre de 2005. Para ello, se definió como TM la administración de al menos 8 unidades de CH en 24 h. Al no disponer de los datos de laboratorio, la presencia de coagulopatía se definió por la administración de al menos 5 unidades de plasma fresco congelado (PFC).</p><p class="elsevierStylePara">Durante el período estudiado se transfundieron un total de 56.648 unidades de CH, correspondientes a 22.633 peticiones de CH para 10.652 pacientes. De ellos, 8.908 recibieron menos de 8 unidades de CH (3,2 U/paciente) y 1.744 recibieron como mínimo 8 unidades de CH (16,2 U/pacientes). De estos últimos, 288 tuvieron al menos un episodio de TM y constituyeron el grupo de estudio (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Distribución de las unidades de concentrados de hematíes transfundidas en el período de estudio (2001-2005).</p><p class="elsevierStylePara">Datos demográficos y clínicos</p><p class="elsevierStylePara">De cada paciente se recogieron los siguientes datos: edad, sexo, nacionalidad, grupo diagnóstico ­hemorragia digestiva alta (HDA), politraumatismo, cirugía cardíaca, cirugía oncológica, otra cirugía electiva complicada, cirugía aórtica, otra cirugía urgente­, número de unidades de CH, plasma y plaquetas administrados durante el episodio de TM (unidades/24 h) y durante la hospitalización (unidades totales) y mortalidad. Los datos recogidos sólo reflejan los aportados en la petición de CH. En algunas peticiones de extrema urgencia no constaban algunos datos clínicos relevantes, pero se obtuvieron de peticiones posteriores o de la base de datos de diagnósticos del hospital, de la que también se obtuvieron los datos sobre mortalidad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos se expresaron como incidencia (número, porcentaje) o media (desviación estándar). Se aplicó la prueba de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson o el test exacto de Fisher para comparar las variables cualitativas. Las variables cuantitativas se compararon mediante el test paramétrico ANOVA o el test no paramétrico de Kruskal-Wallis, tras considerar sus características distribucionales. Se realizó un análisis de regresión logística multivariante para obtener una estimación ajustada del riesgo (odds ratio, OR), y su intervalo de confianza (IC) del 95%, de las variables asociadas con la mortalidad. Sólo se incluyeron en el análisis multivariante las variables que mostraron una asociación significativa con la mortalidad en el análisis univariante, o aquellas en que hubiera evidencia de que pudieran tener efecto sustancial en ella. El análisis se realizó con el paquete informático SPSS 14.0 (licencia de la Universidad de Málaga) y los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante el período estudiado se registraron 304 episodios de TM en 288 pacientes (10 pacientes tuvieron 2 episodios y 3 pacientes tuvieron 3 episodios), sin diferencias en la distribución interanual (61, 57, 60, 61 y 65 episodios en 2001, 2002, 2003, 2004 y 2005, respectivamente) o intraanual, y con una frecuencia aproximada de un episodio de TM por semana. Estos pacientes recibieron 3.515 unidades de CH durante las primeras 24 h y un total de 4.845 unidades de CH durante la hospitalización. De acuerdo con los grupos de diagnóstico establecidos, los episodios de TM se repartieron en 51 HDA (17%), 57 politraumatismos (19%), 41 cirugías cardíacas (13%), 27 cirugías oncológicas (9%), 36 cirugías electivas complicadas (12%), 62 cirugías aórticas (20%) y 30 cirugías urgentes (10%) (tabla 1). Al comparar los distintos grupos, se observó una mayor proporción de pacientes varones en los grupos de cirugía aórtica y cirugía urgente, mientras que los del grupo politraumatismo fueron más jóvenes y recibieron más unidades de CH, tanto en las primeras 24 h como totales (tabla 2). Un 48% de los pacientes presentó coagulopatía, que tuvo una incidencia diferente según los grupos (p = 0,028): fue más frecuente en los grupos politraumatismo (81%), cirugía cardíaca (80%) y cirugía aórtica (85%), mientras que presentó una menor incidencia en el de cirugía oncológica (56%), grupo que recibió el menor número de unidades de PFC y plaquetas (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La mortalidad global fue del 48% (138/288) y su incidencia fue mayor entre los pacientes varones, los de mayor edad, los que recibieron más unidades de CH en las primeras 24 h (tabla 3) y los que presentaron coagulopatía ­110/214 (51,4%) frente a 28/41 (37,8%) según presentaran o no coagulopatía, respectivamente; p = 0,044­. Además, el 62% de los pacientes fallecidos pertenecía a los grupos de diagnóstico HDA, cirugía cardíaca y cirugía aórtica (tabla 3). Proporcionalmente, los grupos de cirugía cardíaca y cirugía aórtica presentaron la mayor tasa de mortalidad, mientras que el grupo de politraumatismo mostró la tasa de mortalidad más baja (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Un análisis más detallado de la mortalidad en función del número de unidades transfundidas mostró que aquélla aumentaba significativamente cuando se transfundían como mínimo 25 unidades de CH en las primeras 24 h, pero no se modificaba por el número total de unidades de CH (fig. 2) o de hemoderivados totales (CH + PFC + plaquetas) transfundidos durante la hospitalización (datos no mostrados). Esta tendencia se mantuvo al analizar la mortalidad en función del número de unidades transfundidas en las primeras 24 h y del grupo de diagnóstico (tabla 4). Una vez excluidos los politraumatismos, sí hubo diferencias significativas entre fallecidos y no fallecidos respecto a las unidades transfundidas en las primeras 24 h ­12 (4) frente a 10 (3) U/paciente, respectivamente; p < 0,01­ y totales ­16 (8) frente a 14 (5), respectivamente; p < 0,05­. Además, en estos pacientes la mortalidad fue significativamente mayor cuando se transfundían como mínimo 11 U/paciente que cuando se transfundían menos de 11 U/paciente en las primeras 24 h (el 64,5 frente al 48,4%, respectivamente; p < 0,05).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Incidencia de mortalidad tras transfusión masiva, en función del número de unidades de concentrado de hematíes transfundidas, tanto en las primeras 24 h como totales. *p < 0,05, respecto a los otros grupos.</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se analizó la mortalidad tras TM en función de la edad, se observó que aumentaba progresivamente con ésta (fig. 3A), a pesar de que el número de unidades de CH (fig. 3B) y de todos los hemoderivados (fig. 3C) transfundidas tendía a ser menor en los pacientes de mayor edad, diferencia significativa para las transfusiones totales. Igualmente, una vez excluidos los politraumatismos, la mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con edad igual o mayor de 60 años que en los menores de 60 años (el 62,5 frente al 43,3%, respectivamente; p < 0,005).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110210tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3. Incidencia de mortalidad (A) y número de unidades de concentrado de hematíes (B) y de todos los hemoderivados (C) transfundidas en las primeras 24 h y totales, en función de la edad (B). *p < 0,05, entre grupos. </p><p class="elsevierStylePara">En el análisis mutivariante, tanto la edad (OR = 1,023; IC del 95%, 1,006-1,040) como la unidades transfundidas en las primeras 24 h (OR = 1,094; IC del 95%, 1,032-1,160), pero no el sexo, se mantuvieron como variables independientes de mayor riesgo de mortalidad, mientras que el diagnóstico de politraumatismo fue un factor protector (OR = 0,325; IC del 95%, 0,112-0,940).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Ante una hemorragia masiva, la clínica se produce como respuesta a la asociación de hipovolemia y anemia aguda, y dependerá de la cantidad de sangre perdida, aunque los signos clínicos son inespecíficos y a menudo tardíos. Por ello, un adecuado seguimiento precoz es fundamental para poder realizar un tratamiento eficaz, ya que si se establece un fallo multiorgánico, el shock puede ser irreversible<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por ello, junto a la identificación y corrección de la fuente de la hemorragia hay que: a) restablecer el volumen circulante lo antes posible, para restaurar una perfusión adecuada en órganos vitales; b) aplicar oxígeno, intubando al paciente si es preciso; c) transfundir hematíes, sobre todo cuando la hemorragia supera el 50% de la volemia, hasta un hematocrito del 30% para conseguir una hemostasia adecuada, y d) detectar y corregir la coagulopatía inducida por la hemorragia masiva, especialmente en la de origen traumático y con traumatismo craneoencefálico, que puede verse agravada por el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">2,3,5,6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se consideró como TM la administración de al menos 8 unidades de CH, lo que en una mujer de 60 kg equivaldría a una volemia, considerando que estos pacientes suelen recibir, al menos, 2 unidades de PFC además de los CH (tabla 2). De acuerdo con esta definición de TM, en nuestro centro se produjeron 304 episodios de TM en 288 pacientes durante el período comprendido entre 2001 y 2005 (164 episodios si se considera TM la administración de >= 10 unidades de CH); esto es, un episodio cada 1-2 semanas, según la definición aplicada, lo que indica que la TM es más frecuente de lo que podría pensarse.</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con los estudios publicados, las principales causas de TM serían los politraumatismos, los accidentes obstétricos y la cirugía cardiovascular mayor<span class="elsevierStyleSup">1,5</span>. Sin embargo, en nuestra serie el 69% de los episodios de TM estuvo relacionado con politraumatismos (19%), HDA (17%) o cirugía cardiovascular (cirugía cardíaca y cirugía aórtica; 33%), mientras que sólo 2 casos estuvieron relacionados con enfermedades obstétrico-ginecológicas. Por otra parte, la TM supuso el 8,5% del consumo de CH (4.845/56.648), cifra algo inferior a la descrita en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">4</span>, aunque hay que considerar que en esta institución no se realizan algunas intervenciones quirúrgicas muy hemorrágicas, como la de trasplante hepático.</p><p class="elsevierStylePara">Como en otros estudios, la mortalidad rondó el 50% y su incidencia fue mayor entre los pacientes de mayor edad, los que recibieron más unidades de CH en las primeras 24 h (tabla 3)<span class="elsevierStyleSup">2,5,7</span>. También fue mayor entre los que presentaron una probable coagulopatía (un 51,4 frente al 37,8%; p = 0,044)<span class="elsevierStyleSup">2,5</span>. En este sentido, es necesario señalar que, dado que los datos se han obtenido del registro del banco de sangre y con objeto de obviar el posible factor de confusión debido a la práctica aún habitual de transfundir 1-2 unidades de PFC por cada 4-5 unidades de CH, para valorar la incidencia de coagulopatía se ha considerado que ésta estaría presente cuando se administraban al menos 5 unidades de PFC.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la mortalidad fue significativamente mayor cuando se transfundían como mínimo 25 unidades de CH las primeras 24 h (fig. 2), el análisis multivariante indica que el riesgo de mortalidad aumentaba por cada unidad transfundida (OR = 1,094; IC del 95%, 1,032-1,160). Por otra parte, el riesgo de mortalidad también aumentaba con cada año de edad (OR = 1,023; IC del 95%, 1,006-1,040) (fig. 3). Así, el grupo de politraumatismo mostró la tasa de mortalidad inferior (tabla 4), a pesar de ser el grupo que más unidades de CH recibió (tabla 2), lo que podría deberse a que estos pacientes son más jóvenes y presentan menos comorbilidad y mejor adaptación a la anemia aguda, y a que ninguno de ellos presentaba traumatismo craneoencefálico, un factor que predispone a la coagulopatía grave<span class="elsevierStyleSup">1,7,8</span>. De hecho, sólo 3 de los pacientes con politraumatismo recibieron 25 unidades de CH o más en las primeras 24 h (valores medios: 49 unidades de CH, 14 de PFC y 16 de plaquetas), con una mortalidad del 67%, mientras que la mortalidad entre los que recibieron menos de 25 unidades de CH (valores medios: 13 unidades de CH, 8 de plasma y 10 de plaquetas) fue del 18% (tabla 4). La administración de CH, PFC y plaquetas en los pacientes con politraumatismo y menos de 25 CH de nuestra serie se realizó de forma muy similar a la recomendada recientemente para estos pacientes (1 unidad de CH:1 de PFC:1 de plaquetas)<span class="elsevierStyleSup">9</span>, frente a la propuesta por las guías de práctica clínica<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. Este protocolo de administración prevendría la aparición de coagulopatía grave, lo que daría como resultado una mayor supervivencia<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, el 62% de los pacientes fallecidos pertenecía a los grupos de diagnóstico de HDA, cirugía cardíaca y cirugía aórtica, aunque proporcionalmente los grupos de cirugía cardíaca y cirugía aórtica presentaron la mayor tasa de mortalidad (tablas 3 y 4). Tras eliminar a los pacientes con politraumatismo, un segundo análisis de los datos reveló que la mortalidad tras TM se asociaba tanto con el número de unidades transfundidas en las primeras 24 h como con el número de unidades totales, de modo que era mayor en los que recibían 11 U como mínimo en las primeras 24 h y en los pacientes con edad igual o mayor de 60 años. En este sentido, conviene recordar que las consecuencias de una hemorragia masiva dependen tanto del volumen de la hemorragia como de su velocidad<span class="elsevierStyleSup">1</span>, y que muchos de los pacientes con TM mueren por exanguinación<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. Por ello, además de la rápida realización de la cirugía de control de daños<span class="elsevierStyleSup">13</span> y del uso del sistema de calentamiento e infusión rápida de la sangre<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>, en los pacientes con politraumatismo (traumatismos torácicos o abdominales), cirugía aórtica y cirugía urgente debería contemplarse la recuperación intraoperatoria de sangre autóloga<span class="elsevierStyleSup">16-19</span>. Sin embargo, aunque la técnica de lavado y concentración seguidos de filtración e irradiación parece eliminar las células tumorales proliferantes que están presentes en la sangre recuperada<span class="elsevierStyleSup">20</span>, el empleo de la recuperación intraoperatoria en cirugía oncológica con hemorragia sigue siendo controvertido.</p><p class="elsevierStylePara">La utilización de transportadores artificiales de oxígeno, especialmente las soluciones de hemoglobinas modificadas, podría ser otra alternativa a la transfusión alogénica en los pacientes con politraumatismo y HDA, especialmente durante su manejo extrahospitalario, como indican los resultados preliminares de un es 6 unidades), tiene sobre la mortalidad a los 30 días y el consumo de hemoderivados<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, además de estimular el uso de alternativas a la transfusión cuando sea posible, es necesario insistir en la prevención y el tratamiento de las alteraciones de la hemostasia secundaria a una hemorragia masiva y/o a su tratamiento mediante el uso adecuado de concentrado de plaquetas, PFC, crioprecipitados, etc.<span class="elsevierStyleSup">6</span>, y en algunos casos el uso de agentes farmacológicos, como la aprotinina, el complejo protrombínico o el factor VIIa recombinante<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Así, en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca valvular compleja o a reintervenciones con circulación extracorpórea debería utilizarse aprotinina a dosis altas, dosis a las que posee no sólo un efecto antifibrinolítico, sino también anticoagulante, lo que llevaría una disminución del consumo de factores de coagulación durante la circulación extracorpórea, con reducción de la hemorragia postoperatoria y de las necesidades transfusionales<span class="elsevierStyleSup">23</span>. En el caso de pacientes anticoagulados sometidos a cirugía urgente, algunas revisiones recientes recomiendan el uso de complejos protrombínicos junto a vitamina K antes que el PFC, para prevenir las complicaciones hemorrágicas perioperatorias<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Respecto al factor VIIa recombinante, aunque se trata de una indicación no aprobada (uso compasivo), su administración en situaciones de hemorragias críticas, tanto en cirugía programada como en urgencias (politraumatismos, cirugía cardíaca, trasplante hepático, etc.), ha resultado segura y eficaz, con unos requisitos mínimos (normotermia, pH normal e índice de plaquetas > 50 3 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l)<span class="elsevierStyleSup">23,25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">De los datos de este estudio parece concluirse que la TM no es infrecuente y se asocia además con una alta tasa de mortalidad, en la que influyen la edad y el diagnóstico, así como el número de CH transfundidos y la presencia de coagulopatía. Por ello, dado que la mayoría de los episodios de TM ocurren en intervenciones quirúrgicas, sobre todo urgentes, y politraumatismos, debería estimularse la implementación de estrategias encaminadas a reducir su volumen, no sólo durante el episodio de TM, sino también en el período de hospitalización tras la cirugía<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p>" "pdfFichero" => "2v129n10a13110210pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221625" "palabras" => array:3 [ 0 => "Transfusión masiva" 1 => "Incidencia" 2 => "Mortalidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221626" "palabras" => array:3 [ 0 => "Massive transfusion" 1 => "Incidence" 2 => "Mortality" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Existen pocos estudios epidemiológicos sobre la transfusión masiva (TM), a pesar de su importancia para evaluar posibles estrategias que reduzcan el número de concentrados de hematíes (CH) transfundidos y sus efectos adversos. Por ello evaluamos retrospectivamente la incidencia de TM en nuestra institución (un hospital universitario con 700 camas) durante un período de 5 años. Pacientes y método: Se revisaron los registros del depósito de hemoderivados para identificar los episodios de TM ocurridos entre enero de 2001 y diciembre de 2005. La TM se definió como la transfusión de como mínimo 8 unidades de CH en 24 h. Los datos clínicos se obtuvieron exclusivamente de las peticiones de transfusión. Resultados: Se identificaron 304 episodios de TM en 288 pacientes (un episodio por semana), que recibieron 4.845 CH (3.515 durante las primeras 24 h), debido a rotura de aneurisma aórtico (n = 62), politraumatismo (n = 57), hemorragia digestiva alta (n = 51) o cirugía cardíaca (n = 41), electiva (n = 36), urgente (n = 30) u oncológica (n = 27). La mortalidad fue del 48%, y el análisis multivariante identificó la edad (odds ratio [OR] = 1,023; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,006-1,040) y el número de CH en 24 h (OR = 1,094; IC del 95%, 1,0032-1,160) como predictores independientes de mortalidad, mientras que el politraumatismo aparecía como factor protector (OR = 0,325; IC del 95%, 0,112-0,940). Conclusiones: La mortalidad entre los pacientes con TM fue alta y en ella influyeron el número de CH, la edad y el diagnóstico. Dado que la mayoría de los episodios de TM ocurren en cirugía y politraumatismos, se discuten algunas estrategias para reducir el volumen de la TM." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: There are few epidemiological studies on massive transfusion (MT), although they may be important to evaluate possible strategies to reduce the number of transfused units, as well as transfusion side-effects. We, therefore, retrospectively assessed the incidence of MT at our institution (a 700-bed university hospital) during a 5-year period. Patients and method: Local blood bank records were searched for MT episodes occurred from January 2001 to December 2005. MT was defined as the transfusion of 8 or more packed red cell (PRC) units within 24 h. Patient's clinical data were exclusively gathered from the blood requesting form. Results: Overall, 304 episodes of MT were identified in 288 patients (one episode per week), who received 4,845 PCR units (3,515 uints within the first 24 h), because of ruptured aortic aneurism (n = 62), poly-trauma (n = 57), upper digestive bleeding (n = 51), cardiac surgery (n = 41), elective surgery (n = 36), emergency surgery (n = 30), and oncology surgery (n = 27). 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13110210
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2017 Octubre | 10 | 5 | 15 |
| 2017 Septiembre | 12 | 2 | 14 |
| 2017 Agosto | 14 | 1 | 15 |
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