Influencia del polimorfismo G308A del factor de necrosis tumoral alfa en la resistencia a la insulina en pacientes obesos tras la pérdida de peso
Influence of G308A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene on insulin resistance in obese patients after weight loss
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Algunas evidencias han relacionado el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*) con la resistencia a la insulina, dado que uno de los lugares de síntesis de esta citocina es el tejido graso, con una relación directa entre los valores de TNF-* e hiper-insulinismo<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Por otro lado, se ha demostrado cómo el TNF-* es capaz de bloquear la acción de la insulina al interferir con la actividad tirosincinasa del receptor de la insulina<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>, aunque también se han implicado otros mecanismos relacionados con los transportadores de glucosa y de carácter genético<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios genéticos han identificado la transición G * A en la región promotora del gen del TNF-* en la posición 308. Esta región polimórfica afecta la región promotora del gen, de modo que produce una alta tasa de transcripción en comparación con el alelo salvaje<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Se han realizado diversos estudios de asociación en población obesa con la variante G308 y los resultados obtenidos han sido dispares. Fernández Real et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> han demostrado la asociación entre la variante G308A y el incremento del índice de masa corporal (IMC), la resistencia a la insulina y la producción de leptina. Sin embargo, otros trabajos no han demostrado esta asociación entre el polimorfismo y la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La pérdida de un 5% del peso mediante dieta y ejercicio se ha convertido en uno de los objetivos principales del tratamiento en los pacientes obesos<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Sin embargo, hasta la fecha no se ha evaluado cuál puede ser la respuesta a dicho tratamiento en función de la variante G308A del gen del TNF-*. Así pues, el objetivo de nuestro trabajo ha sido investigar la influencia del polimorfismo G308A del TNF-* en la pérdida de peso y en la modificación de la resistencia a la insulina y de los valores de adipocitocinas tras instaurar una dieta hipocalórica en pacientes obesos sin diabetes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">Se estudió una muestra de 69 pacientes obesos (IMC > 30 kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) sin diabetes, con un muestreo no probabilístico consecutivo. Estos pacientes fueron estudiados en la Unidad de Nutrición Clínica y todos firmaron el consentimiento informado. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: historia previa de diabetes mellitus diagnosticada, enfermedad isquémica cardiovascular o cerebral en los 36 meses previos, concentración de colesterol mayor de 300 mg/dl, cifra de triglicéridos superior a 400 mg/dl, presión arterial mayor de 140/90 mmHg y valor de glucosa en ayunas por encima de 110 mg/dl, así como la toma de sulfonilureas, tiazolidindionas, insulina, metformina, glucocorticoides, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina y antagonistas del receptor de la angiotensina II.</p><p class="elsevierStylePara">Procedimiento</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes mantuvieron un período de estabilización del peso 2 semanas antes de la realización de las pruebas basales. El tratamiento dietético consistió en una dieta hipocalórica (1.520 kcal, un 52% de hidratos de carbono, un 25% de lípidos y un 23% de proteínas). Antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses se determinaron el peso, la presión arterial, la glucemia en ayunas, proteína C reactiva (PCR), insulina, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos y adipocitocinas ­leptina, adiponectina, resistina, TNF-* e interleucina 6 (IL-6).</p><p class="elsevierStylePara">Genotipificación del polimorfismo G308A</p><p class="elsevierStylePara">Los cebadores oligonucleotídicos y las sondas para los experimentos se diseñaron mediante el programa Beacon Designer 4.0 (Premier Biosoft Internacional<span class="elsevierStyleSup">®</span>, LA, CA, EE. UU.). La reacción en cadena de la polimerasa se realizó con 50 ng de ADN genómico, 0,5 µl de cebadores (cebador directo: 5'-CTG TCT GGA AGT TAG AAG GAA AC-3'; cebador inverso: 5'-TGT GTG TAG GAC CCT GGA G-3') y 0,25 µl de cada sonda (sonda salvaje: 5'-Fam-AAC CCC GTC CTC ATG CCC-Tamra-3'; sonda mutante: 5'-Hex-ACC CCG TCT TCA TGC CCC-Tamra -3') en un volumen final de 25 µl (Termociclador iCycler IQ, Bio-Rad<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Hercules, CA, EE.UU.). El ADN fue desnaturalizado a 95 ºC durante 3 min; posteriormente de realizaron 50 ciclos de desnaturalización a 95 ºC durante 15 s y anillamiento a 59,3 ºC durante 45 s. La reacción en cadena de la polimerasa se efectuó en un volumen final de 25 µl que contenía 12,5 µl de IQTM Supermix (Bio-Rad<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Hercules, CA, EE.UU.) con Hot Start Taq DNA Polymerase.</p><p class="elsevierStylePara">Determinaciones bioquímicas</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de colesterol y triglicéridos se determinaron mediante análisis enzimocolorimétricos (Technicon Instruments, Ltd., Nueva York, EE.UU.). Los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad se determinaron enzimáticamente en el sobrenadante tras precipitación con dextrano sulfato- magnesio.</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de glucosa se determinaron mediante un método automatizado de glucosa oxidasa (Glucose Analyser 2, Beckman Instruments, Fullerton, California, EE.UU.). La insulina se midió mediante un análisis enzimocolorimétrico (Insulina, WAKO Pure-Chemical Industries, Osaka, Japón), y se determinó la resistencia a la insulina mediante el Homeostasis Model Assessment for Insulin Sensitivity (HOMA)<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La PCR se determinó mediante inmunoturbimetría (Roche Diagnostcis GmbH, Mannheim, Alemania), con un intervalo de normalidad de 0-7 mg/dl y una sensibilidad analítica de 0,25 mg/dl.</p><p class="elsevierStylePara">Adipocitocinas</p><p class="elsevierStylePara">La resistina se midió mediante enzimoinmunoanálisis (Biovendor Laboratory, Inc., Brno, República Checa), con una sensibilidad analítica de 0,2 ng/ml y un intervalo de normalidad de 4-12 ng/ml. La leptina se determinó mediante enzimoinmunoanálisis (Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Texas, EE.UU.), con una sensibilidad de 0,05 ng/ml y un intervalo de normalidad de 10-100 ng/ml. La determinación de adiponectina se efectuó mediante enzimoinmunoanálisis (R&D Systems, Inc., Mineápolis, EE.UU.), con una sensibilidad de 0,246 ng/ml y un intervalo de normalidad de 8,65-21,43 ng/ml. La IL-6 y el TNF-* se midieron por enzimoinmunoanálisis (R&D Systems, Inc., Mineápolis, EE.UU.), con una sensibilidad de 0,7 y 0,5 pg/ml, respectivamente. Los valores de normalidad fueron de 1,12-12,5 pg/ml para la IL-6 y de 0,5-15,6 pg/ml para el TNF-*.</p><p class="elsevierStylePara">Determinaciones antropométricas</p><p class="elsevierStylePara">Para medir el peso se usó una báscula con una precisión de 0,01 kg, y el IMC se calculó con la fórmula: peso/talla<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Se determinaron el perímetro de la cintura y el de la cadera para calcular el índice cintura-cadera. Se realizó una impedanciometría tetrapolar para determinar la composición corporal<span class="elsevierStyleSup">10</span> (Biodynamics Model 310e, Seattle, WA, EE.UU.). Se utilizaron la resistencia y la reactancia para calcular el agua corporal total, la grasa y la masa libre de grasa.</p><p class="elsevierStylePara">La presión arterial se determinó 2 veces, con el paciente en reposo, mediante un esfigmomanómetro de mercurio, y se calculó el promedio de las 2 determinaciones.</p><p class="elsevierStylePara">Intervención</p><p class="elsevierStylePara">Se encuestó a los pacientes durante 3 días mediante un registro escrito para evaluar el cumplimiento de la dieta. Se les instruyó en el seguimiento de la dieta mediante atlas con modelos de raciones alimentarias, y el tratamiento dietético suponía una disminución de la ingesta habitual de 300 kcal/día. Un dietista evaluó los registros utilizando un programa informático con bases de alimentos nacionales<span class="elsevierStyleSup">11</span>. El ejercicio físico rea-lizado por los pacientes consistió en 3 sesiones de ejercicio aeróbico de 1 h.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">El tamaño de la muestra se calculó para detectar una pérdida de peso de 3 kg con un poder del 90% y un error alfa del 5% (n = 30, en cada grupo). Los resultados se expresaron como media (desviación estándar). La normalidad de las variables se analizó con el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cuantitativas con una distribución normal se analizaron con el test de la t de Student, y las variables no paramétricas con las pruebas de la W de Wilcoxon y la U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se analizaron con el test de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span>, con la corrección de Yates cuando fue necesario y el test de Fisher. Para el análisis de correlación se utilizó el test de Pearson. El análisis estadístico se llevó a cabo con la combinación de los genotipos G308/A308 y A308/A308 como grupo mutante y del genotipo G308/G308 como grupo no mutado. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p inferiores a 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Un total de 69 pacientes ­18 varones (26,1%) y 51 mujeres (73,9%)­ firmaron el consentimiento informado y fueron incluidos en el estudio. Su edad media (desviación estándar) era de 45,8 (16,4) años y el IMC medio de 34,3 (4,9) kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Todos ellos tuvieron un período de estabilización del peso 2 semanas antes de realizar las pruebas basales y completaron el seguimiento de la dieta durante 3 meses, con una pérdida media de peso de 2,96 (3,4) kg (un 3,3%). Un total de 61 adelgazaron con el tratamiento (pacientes con respuesta); su edad media era de 46,3 (17) años y la pérdida de peso media de 3,7 (2,7) kg (4,15%). No respondieron al tratamiento 8 pacientes, cuya edad media era de 42,2 (11,9) años.</p><p class="elsevierStylePara">El genotipo era G308/G308 en 52 pacientes (75,3%; 13 varones y 39 mujeres; grupo no mutado), con una edad media de 44,9 (16,8) años, y G308/A308 en 17 (24,7%; 5 varones y 12 mujeres; grupo mutante), con una edad media de 48,3 (15,2) años. No había diferencias estadísticamente significativas ni en la distribución por sexos ni en la edad. El porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento fue similar en ambos grupos: un 86,5% (n = 45) frente al 94,1% (n = 16).</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran las diferencias observadas en las variables antropométricas de los pacientes que adelgazaron. En el grupo no mutado, el IMC, el peso, la presión arterial sistólica y la circunferencia de la cintura disminuyeron significativamente. En el grupo mutante, el IMC, el peso y la circunferencia de la cintura también disminuyeron de forma significativa. El grupo mutante tuvo un mayor peso basal y tras tratamiento que el grupo no mutado. En la tabla 2 pueden obser-varse las diferencias encontradas en los factores de riesgo cardiovascular. En el grupo no mutado, tras la pérdida de peso mejoraron los valores de glucosa basal y la resistencia a la insulina (HOMA). En el grupo mutante, ningún parámetro experimentó una modificación significativa. En cuanto a los valores de adipocitocinas (tabla 3), sólo los de leptina disminuyeron de manera significativa en el grupo no mutado.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n11-13110463tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n11-13110463tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n11-13110463tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El análisis de correlación en el grupo no mutado mostró una asociación entre la leptina y el IMC (r = 0,49; p < 0,05), la PCR (r = 0,3; p < 0,05) y la masa grasa (r = 0,74; p < 0,05). En el grupo mutante también se detectaron las mismas correlaciones: leptina con IMC (r = 0,61; p < 0,05), PCR (r = 0,3; p < 0,05) y masa grasa (r = 0,79; p < 0,05). La IL-6 se relacionó con la PCR en el grupo no mutado (r = 0,88; p < 0,05) y en el grupo mutante (r = 0,85; p < 0,05). Sólo en el grupo mutante el HOMA se relacionó con la IL-6 (r = 0,66; p < 0,05). No hubo ninguna relación con los valores de TNF-*.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En el grupo con el genotipo no mutado del polimorfismo del gen del TNF-* (G308/G308), tras la intervención nutricional se detectó una disminución significativa de la glucosa, el HOMA, el peso, el IMC, la circunferencia de la cintura, la presión arterial sistólica y los valores de leptina. Nuestro trabajo muestra cómo los portadores del alelo A308 presentan una respuesta metabólica menor que la pérdida de peso, así como un mayor peso que los pacientes con los alelos G308.</p><p class="elsevierStylePara">El polimorfismo en la posición ­308 (TNF ­308 G * A) produce un aumento de la tasa de transcripción, con una elevación de los valores de TNF-* y una disminución de la sensibilidad a la insulina<span class="elsevierStyleSup">12</span>. El mecanismo por el cual se produce esta resistencia a la insulina implica una alteración de los receptores de la activación de peroxisomas gamma y C/FBPa <span class="elsevierStyleItalic">(fatty acid binding protein 2),</span> los cuales se han mostrado como dianas genéticas que inducen diferenciación adipocitaria<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Otros mecanismos implicados son la alteración de la expresión del transportador glutatión-4, así como otros componentes celulares que intervienen en el metabolismo de la insulina<span class="elsevierStyleSup">14</span>. A pesar de estos hallazgos en la bibliografía médica, los pacientes obesos con el alelo A308 de nuestra serie no tuvieron valores séricos más elevados de citocinas que los pacientes con genotipo no mutado. Esto incide en la controversia existente sobre este polimorfismo. Rasmussen et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> mostraron en su trabajo que la sustitucion ­308 del gen del TNF-* no influía en los valores séricos de esta citocina ni en la resistencia a la insulina, y Sheu et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> han concluido que los polimorfismos en posición ­308 y ­238 del gen del TNF-* no influyen en los valores de éste ni en la resistencia a la insulina.</p><p class="elsevierStylePara">Un dato interesante de nuestro trabajo es la mejoría de la resistencia a la insulina (HOMA) y de la glucemia basal tras la dieta hipocalórica sólo en los pacientes con genotipo no mutado. Algunos autores han propuesto que los efectos del polimorfismo G308A en la acción de la insulina dependen del peso corporal. De este modo, la sustitución G308A se ha asociado en algunos trabajos a un mayor cociente respiratorio, y se ha mostrado que las tasas más altas de oxidación de glucosa o síntesis de lípidos dependen del IMC<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otro de los aspectos controvertidos es la relación entre el polimorfismo G308A y la presión arterial. Algunos trabajos no han encontrado diferencias en la presión arterial sistólica en los diferentes genotipos<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Sin embargo, en un estudio los pacientes con el alelo A presentaban valores ma-yores de presión arterial sistólica<span class="elsevierStyleSup">19</span>. En nuestro caso no hubo diferencias en los valores basales de presión arterial. Sin embargo, uno de los datos relevantes de nuestro trabajo es la disminución de la presión arterial tras la pérdida de peso en pacientes con genotipo no mutante, pero no en aquellos que presentaban el alelo A. Probablemente, aunque no hubiera diferencias en las cifras basales de presión arterial entre los 2 grupos, sí habría diferencias en estas poblaciones, traducidas en nuestro trabajo en la respuesta de la presión a la pérdida de peso. Tal vez cabría plantear la necesidad de genotipar a los pacientes obesos antes de las intervenciones dietéticas para poder predecir las modificaciones en la comorbilidad cardiovascular asociada que van a presentar<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Del mismo modo, los resultados obtenidos con la leptina muestran que los pacientes con el genotipo A no se benefician de las modificaciones metabólicas asociadas al adelgazamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la fecha sólo un trabajo ha evaluado la relación existente entre la presencia del alelo A308 y las modificaciones en los valores de leptina<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Sin embargo, ninguno ha analizado la influencia de este alelo en las modificaciones de esta citocina asociada a la pérdida de peso. En la literatura médica se ha mostrado que hay una relación positiva entre los valores de leptina y el IMC<span class="elsevierStyleSup">21</span>, tanto antes como después de intervenciones terapéuticas para perder peso en obesos. El descenso de la leptina tras el adelgazamiento es variable: algunos autores han comunicado disminuciones del 22%<span class="elsevierStyleSup">22</span>, del 45%<span class="elsevierStyleSup">23</span> y hasta de sólo un 14%<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Estas diferencias se han explicado por las diferencias en IMC de los participantes, pérdida de peso y valores basales de leptina. No obstante, como observamos en nuestro trabajo, la interacción entre la genética y el ambiente (en nuestro caso, polimorfismo G308A con dieta hipocalórica) también puede influir en esta variabilidad en el descenso de los valores de leptina tras la pérdida de peso.</p><p class="elsevierStylePara">Como ya hemos comentado en la introducción, son muy escasos los estudios que han evaluado la respuesta a intervenciones nutricionales en pacientes obesos en función de este polimorfismo. Nuestro trabajo muestra por primera vez una clara modulación de la modificación de la presión sistólica, resistencia a la insulina y disminución de la leptina por este polimorfismo. Markovic et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> han evaluado la influencia de otros polimorfismos de los genes del TNF-* y del TNF-ß en la respuesta a la ingesta de 6 g/día de aceite de pescado. Este grupo ha detectado que los individuos que presentan un genotipo LT* + 252AA muestran una pérdida de la disminución de los valores de triglicéridos tras la ingesta del aceite, sin que se observaran modificaciones en relación con el polimorfismo G308A.</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias existentes en la literatura médica con respecto a la asociación de este polimorfismo con diferentes patrones de riesgo cardiovascular podrían guardar relación con la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y su diferente carga genética. Esta área de investigación se halla en constante cambio, y hay muchos datos contradictorios al respecto<span class="elsevierStyleSup">26,27</span>, por lo que es necesario diseñar nuevos trabajos de intervención.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, la pérdida de peso en pacientes obesos portadores del alelo A308 del gen de TNF-* no se asocia a la modificación de variables bioquímicas, como los valores de glucosa, la resistencia a la insulina y la leptina, lo que sí sucede en los portadores del genotipo G308G no mutado.</p>" "pdfFichero" => "2v129n11a13110463pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec690703" "palabras" => array:5 [ 0 => "Dieta" 1 => "Ejercicio" 2 => "Obesidad" 3 => "Polimorfismo G308A" 4 => "TNF-*" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec690704" "palabras" => array:5 [ 0 => "Diet" 1 => "Exercise" 2 => "Obesity" 3 => "G308A polymorphism" 4 => "TNF-*" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: En la actualidad parece claro que la pérdida de un 5% del peso mediante dieta y ejercicio mejora las alteraciones metabólicas en los pacientes obesos. 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Resultados: Los pacientes adelgazaron un promedio (desviación estándar) de 2,96 (3,4) kg (un 3,3% del peso). Tuvieron genotipo G308/G308 (no mutado) un total de 52 pacientes (75,3%; 13 varones y 39 mujeres), con una edad media de 44,9 (16,8) años (45 adelgazaron), y genotipo G308/A308 (mutante), 17 pacientes (24,7%; 5 varones y 12 mujeres), cuya edad media era de 48,3 (15,2) años (16 perdieron peso). En el genotipo no mutado, los valores de glucosa, resistencia a la insulina, leptina, IMC, peso, presión sistólica y circunferencia de la cintura disminuyeron de manera significativa. En el genotipo mutante disminuyeron el IMC, peso y circunferencia de la cintura, sin que se detectaran modificaciones en las variables bioquímicas. Conclusiones: En pacientes obesos portadores del alelo A308 del gen del TNF-* la pérdida de peso no se asocia a la modificacion de variables bioquímicas, tales como los valores de glucosa y leptina y la resistencia a la insulina, lo que sí sucede en los portadores del genotipo G308G no mutado." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: An accumulating body of evidence shows that modest weight loss (5%) through dietary changes and exercices is an effective means for managing obesity-associated disorders. As far as we kow, nobody has described the dietary response in insulin resistance and adipocytokines, analyzing the G308A variant of the tumor necrosis factor alpha (TNF-*) gene. The aim of our study was to investigate the influence of G308A polymorphism in the TNF-* gene on insulin resistance and weight loss secondary to a hypocaloric diet in obese patients. Patients and method: A population of 69 obese ­body mass index (BMI) > 30 kg/m2­ non diabetic outpatients was analyzed in a prospective way. Before and after 3 months of life style modification program, tetrapolar electrical bioimpedance, blood pressure, a serial assessment of nutritional intake with 3 days written food records and biochemical analysis were performed. The lifestyle modification program consisted of a hypocaloric diet 1,520 kcal. Results: Sixty-nine patients completed the follow-up during 3 months, with a weight loss (standard deviation) of 2.96 (3.4) kg (3.3%). Fifty two patients (13 males and 39 females) (75.3%) had the genotype G308/G308 (wild group) with an average age of 44.9 (16.8) years, and 17 patients (5 males and 12 females) (24.7%) had the genotype G308/A308 (mutant group) with an average age of 48.3 (15.2) years, without statistical differences. In mutant type group, BMI, body weight and waist circumference decreased. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13110463
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2017 Octubre | 10 | 3 | 13 |
| 2017 Septiembre | 17 | 10 | 27 |
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