Aspectos terapéuticos de la osteoporosis
Therapeutics issues in osteoporosis
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El equilibrio entre formación (osteoblastos) y reabsorción (osteoclastos) se rompe a favor de la segunda y se produce pérdida ósea. Se trata pues de inhibir a la célula «destructora», es decir, al osteoclasto. La mayoría de tratamientos de que disponemos son, en esta línea, antirreabsortivos; frenan la pérdida ósea y restablecen el equilibrio del sistema.</p><p class="elsevierStylePara">Los bisfosfonatos, los reguladores selectivos del receptor estrogénico, la calcitonina y el tratamiento hormonal sustitutivo pertenecen a este gran grupo de antirreabsortivos. No vamos a analizar en detalle todos y cada uno de ellos por ser información sobradamente conocida. Todos ellos son tratamientos consolidados en el momento actual, con algunos matices. Los aminobisfosfonatos (alendronato, risedronato) han demostrado reducir el riesgo de fractura vertebral y periférica, en general son bien tolerados y su amplio uso los avala como el tratamiento estándar de la enfermedad. Los reguladores selectivos del receptor estrogénico reducen las fracturas vertebrales, son también bien tolerados y tienen efecto positivo sobre el riesgo de cáncer de mama. Esto los distingue del tratamiento hormonal sustitutivo. Por último, la calcitonina, el más antiguo de todos, y los bisfosfonatos no aminados (etidronato), también sin efecto demostrado sobre las fracturas no vertebrales, han visto reducido su uso en los últimos años a medida que han ido apareciendo tratamientos aparentemente más potentes.</p><p class="elsevierStylePara">Los temas de debate en estos últimos años acerca de este grupo de fármacos han sido varios. El tratamiento hormonal sustitutivo últimamente se ha visto restringido para el tratamiento de la osteoporosis precisamente por sus efectos sobre la mama y sobre la enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. No se ha dilucidado por completo si el tipo de estrógeno, la ruta por la que se administra, la adición de progestágeno o la posología influyen en los efectos negativos que se han descrito, pero lo cierto es que su uso como fármaco antiosteoporótico ha conocido un declive notable.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto no aclarado es la duración del tratamiento, especialmente con los aminobisfosfonatos. Como el osteoclasto era la célula «culpable» del desequilibrio, durante años se trató de inhibir el mayor número posible y de la forma más contundente. Era un abordaje paralelo al oncológico, en que se intenta disminuir o suprimir el paquete de células indeseables. Sin embargo, olvidábamos que es una célula fisiológica necesaria para aportar calcio al plasma desde el gran reservorio óseo. Y, desde una perspectiva teleológica, la reabsorción se encarga de eliminar las zonas con daño microscópico (con «fatiga de materiales») y reemplazar hueso viejo, dañado e hipermineralizado por tejido más joven y mecánicamente más resistente. Ha habido un vivo debate sobre los posibles peligros del exceso de supresión del remodelado, aunque últimamente se piensa que es un mecanismo muy redundante y que es fisiológicamente suficiente mantener niveles aún muy reducidos. En este sentido, datos recientes de seguimiento de pequeñas cohortes provenientes de ensayos clínicos parecen tranquilizadores por lo que se refiere a tratamientos de hasta 10 años<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Sin embargo, la robustez de estos datos es limitada, dados los numerosos sesgos y factores de confusión de un seguimiento tan prolongado en diseño abierto. Lo prudente sería no prolongar los tratamientos más allá de lo que han durado los estudios aleatorizados y controlados; a efectos prácticos, entre 5 y 7 años. Más allá, la seguridad posiblemente sea adecuada, pero no puede asegurarse la eficacia y el balance riesgo/beneficio es, como mínimo, debatible.</p><p class="elsevierStylePara">Unos fármacos que han irrumpido con fuerza son los formadores de hueso. La teriparatida ­el fragmento 1-34 de la parathormona (PTH) humana recombinante­ y más recientemente la PTH 1-84 son los 2 integrantes de este grupo. Ambas comparten un potente efecto de estimulación del remodelado con balance positivo, bien comprobado para la teriparatida<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Su perfil de eficacia no es igual, posiblemente por el diferente diseño de los estudios que las han analizado; la 1-34 ha demostrado eficacia en la fractura vertebral y no vertebral, y la 1-84 en la vertebral. También hay diferencias farmacocinéticas, que tal vez expliquen que los perfiles de eficacia y seguridad sean algo distintos<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Lo que sí parece suficientemente descartado son los potenciales efectos oncogénicos que se plantearon, durante su desarrollo, a partir de datos experimentales en ratas.</p><p class="elsevierStylePara">Otro fármaco que se ha comercializado, no clasificable como anabólico ni como antirresortivo, es el ranelato de estroncio. Con efectos antirresortivo moderado y formativo débil, reduce las fracturas vertebrales y no vertebrales por un mecanismo aún no totalmente aclarado<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente los esfuerzos se han dirigido a disminuir la frecuencia de dosis con el objeto de mejorar la tolerancia y, sobre todo, el cumplimiento terapéutico. De la administración diaria de aminobisfosfonatos se pasó a la semanal, a pesar de lo cual la adhesión estaba lejos de lo deseable<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Acaba de comercializarse un nuevo compuesto del grupo, el ibandronato, que puede administrarse en un comprimido mensual<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Su aparición ha abierto el debate sobre la oportunidad de aplicar un «efecto clase», ya que los previos (alendronato y risedronato) han demostrado acción sobre la fractura no vertebral, mientras que el ibandronato no la ha alcanzado en los ensayos realizados. Una explicación podría ser la existencia de limitaciones en el diseño de estos ensayos. De hecho hay similitudes, aunque también diferencias, lo bastante grandes en la farmacología básica de los diferentes aminobisfosfonatos para mantener abierto un interrogante que tampoco se ha resuelto en otras áreas de la terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara">La última incorporación a este grupo ha sido el zoledronato, que se administra en una sola dosis anual<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Por descontado, esta vía asegura la adhesión al tratamiento, y los datos de eficacia y seguridad son robustos. Sin embargo, se plantea el interrogante de cuán ampliamente va a poder usarse, ya que requiere una infusión intravenosa y puede seguirse de un síndrome seudogripal. Ambos factores pueden representar un problema para su uso amplio en atención primaria, al menos a corto y medio plazo.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los tratamientos reducen el riesgo de fractura a más o menos la mitad. ¿Hay algún medio de reducir hasta prácticamente cero el exceso de riesgo atribuible a la osteoporosis? En otras palabras, ¿es posible la «curación» de la enfermedad en lugar de lo que podríamos denominar su «remisión parcial»? Si consideramos además que la osteoporosis comúnmente abarca varias décadas de la vida, ningún tratamiento está avalado, ni en la más optimista de las hipótesis, durante más de 5, 7 o, como máximo, 10 años. Ambos problemas han llevado a plantear tratamientos combinados y secuenciales.</p><p class="elsevierStylePara">Los regímenes combinados, usando simultáneamente un antirresortivo y un formador, trataban de sumar ambas acciones, pero sus resultados han sido decepcionantes<span class="elsevierStyleSup">11</span>, ya que la combinación resultó, en términos de ganancia de densidad ósea, inferior a cualquiera de los componentes aislados cuando el antirresortivo era un aminobisfosfonato. Sin embargo, al usar estrógenos, raloxifeno o calcitonina, antirresortivos más moderados, sí se observa efecto aditivo, aunque los resultados son aún preliminares<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. Incluso con potentes antirreabsortivos, usados en el momento adecuado, parece que podría obtenerse este efecto sinérgico<span class="elsevierStyleSup">14</span>. A falta de más estudios, la recomendación a día de hoy sería no combinar fármacos.</p><p class="elsevierStylePara">Algo distinto es el panorama para los tratamientos secuenciales. Tras usar un fármaco hasta el límite conocido de su seguridad y eficacia, ¿debemos proseguir con otro, ya que la enfermedad, más o menos atenuada, persiste y eventualmente puede volver a empeorar? No hay una respuesta clara para el uso sucesivo de antirresortivos, aunque es la opción empírica que muchos clínicos adoptan. Ya hay datos que avalan que puede usarse un osteoformador después de completar un tratamiento antirresortivo<span class="elsevierStyleSup">15</span> sin perder eficacia y sin necesidad de un período de lavado terapéutico. En el caso opuesto, tras completar un tratamiento anabólico debemos continuar con un antirresortivo. Aunque no hay datos de eficacia sobre fracturas que lo avalen, un número suficiente de estudios demuestra que así se previene la pérdida parcial de densidad ósea que sigue a la interrupción de los anabolizantes.</p><p class="elsevierStylePara">Algunas moléculas no han prosperado en estos años. La hormona del crecimiento, los esteroides anabolizantes, los factores de crecimiento, algunos bisfosfonatos o algún mimético hormonal han interrumpido sus ensayos en fase III o no lo han llegado a iniciar, a pesar de algún resultado preliminar positivo. Sin embargo, hay un conjunto de moléculas en fases preliminares de desarrollo. Más allá de los trabajos de laboratorio, se están ensayando ya en humanos nuevos antirresortivos, como los reguladores selectivos del receptor estrogénico mejorados, o tratamientos dirigidos específicamente contra algunos elementos cruciales para el osteoclasto. Entre ellos, los inhibidores de la catepsina K<span class="elsevierStyleSup">16</span> o los anticuerpos monoclonales contra el ligando del receptor del activador del factor nuclear kB (RANK; estos últimos pueden administrarse como una inyección subcutánea cada 6 meses<span class="elsevierStyleSup">17</span>) son opciones potencialmente muy atractivas. En la vertiente anabólica tenemos nuevas formas de administración de la PTH (inhalada, intranasal), los antagonistas del receptor sensor de calcio, que inducen una respuesta secretora de PTH, los antagonistas de la DKK1<span class="elsevierStyleSup">18</span> o, más específicamente, los anticuerpos contra la esclerostina<span class="elsevierStyleSup">19</span>, que bloquean la activación de la vía Wnt y, como consecuencia, estimulan extraordinariamente la formación ósea.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, en algo más de 2 décadas el arsenal terapéutico contra la osteoporosis ha conocido un progreso espectacular, que continúa a ritmo acelerado. Hemos pasado de casi no disponer de opciones a tener un amplio número de tratamientos, que presentan una gran variedad de mecanismos de acción, perfil terapéutico y regímenes de administración. Ello permite adaptar mucho mejor nuestras intervenciones a las necesidades de cada paciente. Es obvio que el esfuerzo científico se ha potenciado por el interés de la industria farmacéutica en dinamizar este proceso. Sin embargo, la osteoporosis no es una enfermedad ficticia. Muy ligada al envejecimiento, tiene un importante peso sanitario en términos de morbilidad, mortalidad y coste, que va a ir en progresión. Sólo esta demanda explica el progreso que ha experimentado y que redunda en un avance sobresaliente en nuestro conocimiento y en nuestra eficiencia clínica.</p>" "pdfFichero" => "2v129n20a13113776pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Anatomy and functions of the adult skeleton. En: American Society of Bone and Mineral Research, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13113776
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
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| 2023 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Abril | 0 | 1 | 1 |
| 2017 Octubre | 5 | 3 | 8 |
| 2017 Septiembre | 4 | 4 | 8 |
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