Efecto de AM3 en la calidad de vida de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en subgrupos de riesgo
Effect of AM3 on health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease belonging to risk groups
Marc Miravitllesa, Cristina Muriob, Josep Morerac, Luis Callold, José Luis Álvarez-Salae, Melchor Álvarez-Monf
a Servicio de Neumología. Institut Clínic del Tòrax (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona.
b Sección de Neumología. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallés. Barcelona.
c Servicio de Neumología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.
d Servicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Universidad Complutense. Madrid.
e Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid.
f Servicio de Enfermedades Autoinmunes y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Ciber respiratorio 06/06/0028. España.
Leído
2376
Vecesse ha leído el artículo
249
Total PDF
2127
Total HTML
Compartir estadísticas
array:19 [ "pii" => "13120769" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1157/13120769" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2008-05-17" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2008;130:688-92" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2330 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 2078 "PDF" => 244 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13120771" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1157/13120771" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2008-05-17" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2008;130:693-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2488 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 2219 "PDF" => 261 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Consumo de tranquilizantes en pacientes alcohólicos y su relación con los trastornos de personalidad y el deterioro neuropsicológico" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "693" "paginaFinal" => "695" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Alcohol-dependent patients with benzodiazepine abuse: its relation to personality disorders and neuropsychological impairment" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Miquel Monràs, Silvia Mondón, Joan Jou" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Miquel" "apellidos" => "Monràs" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Silvia" "apellidos" => "Mondón" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Joan" "apellidos" => "Jou" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13120771?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013000000018/v0_201607111201/13120771/v0_201607111201/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13120766" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1157/13120766" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2008-05-17" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2008;130:681-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3175 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 11 "HTML" => 2950 "PDF" => 214 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Control de la presión arterial en la población hipertensa española atendida en atención primaria. Estudio PRESCAP 2006" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "681" "paginaFinal" => "687" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Control of blood pressure in Spanish hypertensive population attended in primary health-care. PRESCAP 2006 Study" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "José L Llisterri Caro, Gustavo C Rodríguez Roca, Francisco J Alonso Moreno, José R Banegas Banegas, Diego González-Segura Alsina, Salvador Lou Arnal, Juan A Divisón Garrote, Tomás Sánchez Ruiz, José A Santos Rodríguez, Vivencio Barrios Alonso" "autores" => array:10 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "José L" "apellidos" => "Llisterri Caro" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Gustavo C" "apellidos" => "Rodríguez Roca" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Francisco J" "apellidos" => "Alonso Moreno" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "José R" "apellidos" => "Banegas Banegas" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Diego" "apellidos" => "González-Segura Alsina" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Salvador" "apellidos" => "Lou Arnal" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Juan A" "apellidos" => "Divisón Garrote" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Tomás" "apellidos" => "Sánchez Ruiz" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "José A" "apellidos" => "Santos Rodríguez" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Vivencio" "apellidos" => "Barrios Alonso" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13120766?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013000000018/v0_201607111201/13120766/v0_201607111201/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Efecto de AM3 en la calidad de vida de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en subgrupos de riesgo" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "688" "paginaFinal" => "692" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Marc Miravitlles, Cristina Murio, Josep Morera, Luis Callol, José Luis Álvarez-Sala, Melchor Álvarez-Mon" "autores" => array:6 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Marc" "apellidos" => "Miravitlles" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Cristina" "apellidos" => "Murio" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Josep" "apellidos" => "Morera" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "affc" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Luis" "apellidos" => "Callol" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "affd" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Luis Álvarez-Sala" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>" "identificador" => "affe" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "Melchor" "apellidos" => "Álvarez-Mon" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>" "identificador" => "afff" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:6 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Institut Clínic del Tòrax (IDIBAPS). Hospital Clínic. Barcelona." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Sección de Neumología. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallés. Barcelona." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "affc" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Universidad Complutense. Madrid." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "affd" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>" "identificador" => "affe" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Enfermedades Autoinmunes y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Ciber respiratorio 06/06/0028. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>" "identificador" => "afff" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Effect of AM3 on health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease belonging to risk groups" ] ] "textoCompleto" => "<br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad con una elevada prevalencia<span class="elsevierStyleSup">1</span>, constituye una frecuente causa de mortalidad y produce un deterioro significativo de la calidad de vida de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La medición de la calidad de vida relacionada con la salud aporta una estimación global del impacto de la enfermedad en los pacientes con EPOC. Aunque su medida se relaciona de forma significativa con medidas fisiológicas como las obtenidas en la espirometría, esta correlación es débil e indica que la medición de la calidad de vida incluye aspectos complementarios e importantes para el paciente<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Un aspecto destacable es la utilidad de la medición del impacto en la calidad de vida para valorar la eficacia de intervenciones terapéuticas, ya sean farmacológicas, rehabilitadoras o quirúrgicas. En los últimos años se han desarrollado varios cuestionarios para determinar la calidad de vida en la EPOC. El St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) es uno de los más utilizados y ha demostrado ser sensible a cambios inducidos por tratamientos en pacientes con EPOC, por lo que se incluye de forma habitual en los ensayos clínicos destinados a evaluar nuevos tratamientos en esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">AM3 es un inmunomodulador con un perfil de muy baja toxicidad. Su ingrediente activo es una asociación no covalente de polisacárido/proteína. El polisacárido es un compuesto purificado de <span class="elsevierStyleItalic">Candida utilis</span>, mientras que la proteína RicC3 se obtiene de semillas vegetales. Ha demostrado su eficacia tanto en la recuperación y normalización de la deficiente actividad fagocítica de células polimorfonucleares y macrófagos de pacientes con EPOC, como en la mejoría de la actividad citotóxica y citolítica de los linfocitos citolíticos naturales<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Recientemente ha demostrado también restaurar las alteraciones que se observan en el compartimiento de linfocitos T de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo clínico realizado en pacientes con EPOC demostró una mejoría significativa de la calidad de vida medida con el SGRQ en pacientes con EPOC tratados con AM3 durante 6 meses<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En el presente trabajo se analizan los factores asociados de forma significativa e independiente con los cambios observados en la calidad de vida durante 6 meses de seguimiento, así como la eficacia del AM3, comparado con placebo, para preservar la calidad de vida en subgrupos de riesgo, como los pacientes que presentaron al menos una agudización, los tratados con corticoides inhalados y los que tenían un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>) inferior al 50% del predicho.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para evaluar el efecto del AM3 sobre la frecuencia de agudizaciones y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con EPOC. Los resultados relativos a las agudizaciones y los cambios en la calidad de vida en toda la población ya han sido publicados<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los comités éticos de investigación clínica de cada uno de los centros participantes aprobaron el estudio y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en él.</p><p class="elsevierStylePara">Población del estudio</p><p class="elsevierStylePara">Se incluyó a pacientes con EPOC que cumplieron los siguientes criterios: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> limitación crónica e irreversible al flujo aéreo, definida por un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre un 35 y un 70% del valor predicho, una relación FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/capacidad vital forzada menor del 70% y una respuesta a la prueba broncodilatadora con salbutamol (200 mg) menor del 15%; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> fumadores activos o exfumadores de al menos 20 paquetes-año; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> pacientes clínicamente estables, sin historia de infección respiratoria o agudización de la enfermedad en las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, y <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> haber presentado al menos 2 agudizaciones respiratorias durante el año previo.</p><p class="elsevierStylePara">Se excluyó del estudio a los pacientes con diagnóstico de bronquiectasias, tuberculosis pulmonar activa, enfermedad neoplásica pulmonar o extrapulmonar, fibrosis quística, enfermedad restrictiva pulmonar, insuficiencia cardíaca en clase funcional mayor o igual a III, insuficiencia renal avanzada (creatinina sérica > 4 mg/dl) o hepatopatía descompensada (estadio de Child-Pugh B o C). También se excluyó a los pacientes en tratamiento con inmunodepresores, inmunomoduladores, cimetidina o cualquier otro fármaco capaz de modificar la respuesta inmunitaria durante los 3 meses previos al estudio o los que siguieron un tratamiento con corticoides sistémicos en las 2 semanas previas a la inclusión.</p><p class="elsevierStylePara">Diseño del estudio</p><p class="elsevierStylePara">Se asignó aleatoriamente a los pacientes incluidos a uno de los 2 grupos de tratamiento: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> AM3 (Inmunoferón, I.F. Cantabria, España), administrado por vía oral a la dosis de 3 g/día en forma de 6 cápsulas indistinguibles de 500 mg, repartidas en 3 tomas diarias (2 cápsulas/8 h), o <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> un placebo de idéntico aspecto con la misma posología. La duración del estudio fue de 6 meses, durante los que se realizaron visitas de seguimiento mensuales. El parámetro principal de valoración fue la frecuencia de agudizaciones, y el parámetro secundario, los cambios en la calidad de vida medidos mediante la versión española del SGRQ<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Este cuestionario específico de enfermedad respiratoria crónica consta de 76 preguntas que recogen información de 3 componentes: frecuencia y gravedad de los síntomas respiratorios (Síntomas), actividades limitadas por la disnea (Actividad) y alteraciones de las funciones sociales y psicosociales producidas por la enfermedad respiratoria (Impacto). Las puntuaciones total y de cada componente van de 0 (sin afectación) a 100 (máximo deterioro). Por tanto, la eventual mejoría de la calidad de vida que perciben los pacientes se traducirá en una disminución de los valores del SGRQ. La variación en el SGRQ que se considera recoge una diferencia mínima clínicamente importante se ha establecido en 4 puntos<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Los pacientes cumplimentaron este cuestionario en el momento de la aleatorización y al finalizar el estudio (a los 6 meses).</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes recibieron a lo largo del estudio y a criterio de cada investigador la medicación respiratoria convencional para el tratamiento de su enfermedad de base. Los corticoides por vía inhalada se administraron a dosis igual o inferior a 800 mg diarios de budesonida o dosis equipotentes de otros corticoides, mientras que los corticoides sistémicos en agudizaciones no se administraron durante períodos continuados de más de 2 semanas.</p><p class="elsevierStylePara">Las agudizaciones se definieron como episodios de empeoramiento clínico caracterizados por la presencia de al menos 2 de los siguientes criterios: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> aumento de la producción de esputo; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> aumento de la purulencia del esputo, o <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> aumento de la disnea<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estimó que sería necesaria una población de 360 pacientes para detectar una reducción significativa del 20% en el número de agudizaciones entre ambos grupos, con un nivel de significación del 95% y una potencia estadística del 80%<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La población por intención de tratar está formada por todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación y de los que se tiene una evaluación de la calidad de vida (SGRQ) basal y al finalizar el estudio; esta población es la que se ha utilizado para el análisis.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los contrastes de hipótesis fueron bilaterales y con un intervalo de confianza del 95%. Las comparaciones intragrupo entre la visita basal y la visita final del SGRQ para la puntuación total y cada una de sus subescalas se realizaron mediante el test de Wilcoxon para muestras relacionadas. En el SGRQ, el valor de p principal para comparar las puntuaciones se ajustó por el valor basal de dichas variables.</p><p class="elsevierStylePara">Para determinar la significación estadística de las posibles diferencias entre grupos en las características clínicas o demográficas se usaron los tests de la t de Student o de Mann-Withney para las variables de naturaleza cuantitativa, dependiendo de que la variable independiente siguiera o no una distribución normal, y el de la x<span class="elsevierStyleSup">2</span> cuando las variables eran de carácter cualitativo o agrupadas en intervalos.</p><p class="elsevierStylePara">Para conocer las variables de los pacientes o del tratamiento relacionadas de forma significativa e independiente con los cambios en la calidad de vida durante el estudio, se realizó un modelo de regresión múltiple, donde la variable dependiente fue el cambio en la puntuación total del SGRQ y las independientes las consideradas significativas en el análisis univariante. Se hizo uso del coeficiente de correlación múltiple como medida de la bondad del ajuste y de los coeficientes de regresión estandarizados para la expresión del modelo. Se calculó la significación estadística para cada uno de dichos coeficientes mediante el test de la t de Student para parámetros en regresión.</p><p class="elsevierStylePara">Los cálculos se efectuaron con el programa estadístico SPSS versión 13.0. Un valor de p inferior a 0,05 se consideró significativo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Población del estudio</p><p class="elsevierStylePara">El número de pacientes aleatorizados fue de 344 (176 en el grupo AM3 y 168 en el grupo placebo). No se observaron diferencias significativas en el número de pacientes que abandonaron el estudio (42 en el grupo AM3 y 43 en el grupo placebo). La descripción detallada de los pacientes y las causas de abandono se recogieron en una publicación previa<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Completaron el estudio 253 pacientes (132 en el grupo AM3 y 121 en el grupo placebo). En la tabla 1 se detallan las características basales de los pacientes y el tratamiento administrado durante el estudio. El 92,9% eran varones y la edad media (desviación estándar) fue de 67,6 (8,2) años. El FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio fue del 49,7% (10,2%) y el 92,3% tomaba alguna medicación para su enfermedad pulmonar; la más frecuente fueron los corticoides inhalados (66% de los casos). La puntuación global del SGRQ para toda la población fue de 42,6 (16,6) unidades.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120769tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Características de los pacientes según la presencia de agudizaciones</p><p class="elsevierStylePara">Durante los 6 meses del estudio 121 pacientes (47,8%) presentaron al menos una agudización, 62 del grupo placebo (62/121; 51,2%) y 59 del grupo AM3 (59/132; 44,7%) (p = 0,11). Las características de los pacientes con o sin agudizaciones durante el estudio se presentan en la tabla 1, donde se observa que los que experimentaron agudizaciones tenían un peor cociente FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>/capacidad vital forzada, con valores del 52,9% (9,6%) frente al 56,5% (8,6%) (p = 0,002). No hubo diferencias significativas en el resto de características clínicas ni demográficas, y tampoco en la medicación concomitante (tabla 1). La calidad de vida medida por el SGRQ (tabla 2) sólo mostró diferencias significativas al inicio del estudio en la subescala de síntomas, de manera que los pacientes que no presentaron agudizaciones durante el seguimiento tenían una mejor puntuación basal en síntomas que el resto: 49,21 (18,82) frente a 53,9 (18,47) (p = 0,04).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120769tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Efecto de las agudizaciones en la calidad de vida</p><p class="elsevierStylePara">En general, los pacientes experimentaron una mejoría en la puntuación del SGRQ a lo largo del estudio. Esta mejoría fue significativamente superior en el subgrupo que no presentó agudizaciones (­9,24 frente a ­5,23 unidades; p = 0,03). Sólo en la subescala de actividad el cambio experimentado por los 2 grupos no fue significativamente diferente (tabla 2). Aunque las puntuaciones iniciales sólo fueron significativamente diferentes en la subescala de síntomas, al final del estudio la puntuación total del SGRQ y la de sus subescalas, excepto la de actividad, mostraron valores significativamente mejores en el subgrupo que no había presentado ninguna agudización (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara">Efecto del tratamiento con AM3 en subgrupos de riesgo</p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron los cambios en la puntuación total del SGRQ en subgrupos de pacientes con factores de riesgo y el efecto del tratamiento con AM3 en estas poblaciones. Un 66% de los pacientes tomaba corticoides inhalados. Entre estos pacientes la mejoría en la puntuación del SGRQ fue significativamente mayor en los que recibieron AM3 (­9,17 frente a ­4,44 unidades con placebo; p < 0,035) (fig. 1). Es destacable la mejoría en la puntuación del SGRQ en el grupo de pacientes que experimentaron agudizaciones y recibieron AM3 (n = 59) frente a los que recibieron placebo (n = 62), mejoría que además fue estadísticamente significativa (8,10 frente a 2,5 unidades; p < 0,034).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120769tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Cambios en la puntuación del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en los subgrupos de pacientes: a) en tratamiento con corticoides inhalados; b) con al menos una agudización en el período de seguimiento, y c) con volumen espiratorio forzado en el primer segundo < 50%.</span></p><p class="elsevierStylePara">En el subgrupo de 108 pacientes con FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50% la mejoría también fue mayor en el grupo tratado con AM3, aunque en este caso las diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,23) (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara">Factores asociados con el cambio e n la puntuación del SGRQ</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 3 se muestran los resultados obtenidos al aplicar un modelo de regresión múltiple en el que el descenso en la escala total de SGRQ se consideró variable dependiente y las variables independientes o predictoras fueron el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> (dividido en < 50% o > 50%), agudizaciones (categorizado en 0 o $ 1), edad (dividida en < 65 o > 65 años), tratamiento con placebo o con AM3, tratamiento con corticoides inhalados (sí/no) y la escala total basal del SGRQ. En dicha tabla se muestran los coeficientes estandarizados del modelo (beta estandarizada), así como su significación estadística, con objeto de valorar y comparar los pesos relativos que cada una de las variables independientes tiene en el cambio en la puntuación total del SGRQ. El signo negativo implicaría un peor pronóstico, mientras que un signo positivo representa un mayor descenso (mejoría) en dicha escala cuando la variable en cuestión está presente o es mayor.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120769tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos muestran que en los pacientes que presentaron agudizaciones durante el estudio el tratamiento con AM3 previno el deterioro de la calidad de vida comparado con placebo. También se ha observado que los pacientes con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50% experimentaban un mayor deterioro de la calidad de vida y que la presencia de agudizaciones se asociaba de forma significativa e independiente con una mayor alteración de la calidad de vida. En el modelo de regresión múltiple el tratamiento con AM3 se asoció a una menor alteración de la calidad de vida durante los 6 meses de tratamiento. Ni la administración de corticoides inhalados ni la edad mayor de 65 años mostraron influencia en el cambio de puntuación del SGRQ.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con AM3 ha demostrado un efecto estimulador de la actividad citotóxica de los linfocitos citolíticos naturales en sangre periférica e incrementa de forma significativa la actividad fagocítica de monocitos y polimorfonucleares en pacientes con EPOC<span class="elsevierStyleSup">5</span>. En esta enfermedad se ha detectado también una menor actividad proliferativa de los linfocitos T, así como una disminución de la producción de interferón gamma. El tratamiento con AM3 ha demostrado restaurar estas alteraciones<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La traducción clínica de estos efectos demostrados in vitro se ha observado en un reciente ensayo clínico en el que AM3 ha demostrado ser un tratamiento efectivo que mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC, con un excelente perfil de seguridad<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En el presente estudio, sin embargo, a pesar de que el número de pacientes que se mantuvieron exentos de agudizaciones fue superior en el grupo tratado con AM3 respecto al grupo de placebo, las diferencias no fueron significativas (73 pacientes en el grupo AM3 frente a 59 en el grupo de placebo; p = 0,11). La corta duración del estudio, de sólo 6 meses, y el bajo número de agudizaciones durante el seguimiento en ambos grupos pueden haber limitado la capacidad de demostrar el efecto del AM3 en la reducción de la frecuencia de agudizaciones, si es que en realidad existe.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes que presentaron al menos una agudización durante el estudio tenían una peor puntuación en la subescala de síntomas del SGRQ. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en el resto de parámetros clínicos ni en los tratamientos administrados, aunque hubo una tendencia a un mayor número de medicaciones concomitantes en los pacientes con agudizaciones.</p><p class="elsevierStylePara">Para comprender mejor el efecto del AM3 sobre la preservación de la calidad de vida de los pacientes, es interesante observar la evolución de las puntuaciones del SGRQ en subgrupos de mayor gravedad de la EPOC. El impacto de las agudizaciones sobre la calidad de vida de estos pacientes es bien conocido<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>. Los presentes resultados confirman este hecho. Los pacientes sin ninguna agudización experimentaron una mejoría significativamente superior en la puntuación del SGRQ comparados con los que presentaron al menos una. Es importante señalar que, entre los que tuvieron al menos una agudización, los tratados con AM3 experimentaron una menor alteración de la calidad de vida que los tratados con placebo. Una posible explicación sería la atenuación de los síntomas, la reducción de la duración de las agudizaciones o ambas. En este sentido, en una revisión sistemática reciente<span class="elsevierStyleSup">13</span> que incluía 9 estudios en los que se estimaba la eficacia clínica del AM3 en la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones, se observó que el AM3 tiene un efecto significativo en la reducción de la duración de las agudizaciones de hasta 3,10 días (intervalo de confianza del 95%, 2,14-4,06) comparado con placebo (p < 0,001). Este resultado es similar al encontrado en un metaanálisis de estudios sobre la utilización de otro inmunoestimulante, como los extractos bacterianos de uso oral, que pueden reducir la duración de las agudizaciones en 2,7 días (intervalo de confianza del 95%, 1,8-3,5)<span class="elsevierStyleSup">14</span>. El mecanismo podría ser similar, a través de un incremento de la actividad inmunológica del huésped.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio también se observó un efecto superior en los pacientes que tomaban corticoides inhalados. Estos resultados apuntan a que hay una sinergia entre los corticoides inhalados y el AM3, efecto que se ha descrito para los adrenérgicos b<span class="elsevierStyleInf">2</span> de larga duración<span class="elsevierStyleSup">15</span> o para la teofilina<span class="elsevierStyleSup">16</span>, pero no para la N-acetilcisteína<span class="elsevierStyleSup">17</span>. El mecanismo causante es aún desconocido, pero abre nuevas perspectivas, ya que el tratamiento con corticoides inhalados es muy frecuente en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">18,19</span> y un fármaco que pueda potenciar sus efectos, o que tal vez permita mantener los mismos efectos con dosis menores para evitar los efectos adversos, puede ser de gran utilidad.</p><p class="elsevierStylePara">Los factores asociados de forma significativa e independiente con el cambio observado en la calidad de vida durante los 6 meses del estudio fueron la puntuación basal del SGRQ (p < 0,001), la presencia de agudizaciones durante el seguimiento (p < 0,008), el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inferior al 50% (p < 0,032) y el tratamiento con AM3 (p < 0,004). Por el contrario, el tratamiento con corticoides inhalados y la edad de los pacientes no demostraron influencia alguna en el cambio de puntuación del SGRQ. El impacto de las agudizaciones sobre la calidad de vida de los pacientes con EPOC fue inicialmente descrito por Seemungal et al<span class="elsevierStyleSup">10</span> en un grupo de 78 pacientes con EPOC grave seguidos durante un año. Sus resultados se confirmaron en un estudio con 336 pacientes seguidos durante 2 años<span class="elsevierStyleSup">12</span>. La importante relación entre la calidad de vida y las agudizaciones se ha observado también en amplios estudios retrospectivos, en los que la calidad de vida medida con el SGRQ ha sido la única variable asociada de forma significativa con la frecuencia de agudizaciones e ingresos<span class="elsevierStyleSup">20</span>. La falta de asociación entre el tratamiento con corticoides inhalados y el cambio en la calidad de vida contrasta con los resultados de ensayos clínicos amplios con dichos fármacos<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Probablemente la razón resida en que el tratamiento con corticoides inhalados no era aleatorizado y puede haber un sesgo de indicación al recibir corticoides inhalados los pacientes con más síntomas o más graves. También es posible que al recibir los pacientes tratamientos con diversos fármacos no se manifieste con la misma intensidad el efecto de los corticoides inhalados que cuando se compara con placebo.</p><p class="elsevierStylePara">Destaca el hecho de que los cambios observados en la calidad de vida de los pacientes tratados con AM3 respecto a los que recibieron placebo no se acompañan de diferencias en la función pulmonar entre ambos grupos. Estos resultados confirman estudios previos que demostraron que los cambios en la calidad de vida, tanto la mejoría como el empeoramiento, no necesariamente van acompañados de cambios paralelos en la función pulmonar<span class="elsevierStyleSup">22</span>, por lo que debe de haber diversos mecanismos susceptibles de producir mejoría en los pacientes, además del efecto broncodilatador. La calidad de vida de los pacientes es importante, pues se ha demostrado que una peor puntuación en el SGRQ es un factor de riesgo de agudizaciones frecuentes<span class="elsevierStyleSup">12</span>, de ingreso hospitalario<span class="elsevierStyleSup">23</span>, de elevado consumo de recursos<span class="elsevierStyleSup">24</span> y de mortalidad en la EPOC<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Un tratamiento que sea capaz de mejorar la calidad de vida potencialmente puede influir en el pronóstico de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del presente estudio apoyan el efecto beneficioso del tratamiento con AM3 sobre la calidad de vida de los pacientes con EPOC. Este efecto es superior en quienes han presentado al menos una agudización y en los que están en tratamiento con corticoides inhalados. Estos resultados deben estimular la realización de nuevos estudios destinados a conocer mejor el mecanismo de acción de este fármaco en la EPOC y a ayudar a establecer su lugar en el tratamiento de esta compleja enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen a F. Rius su colaboración en al análisis de los datos.</p><p class="elsevierStylePara">Investigadores participantes en el estudio</p><p class="elsevierStylePara">M. Calle (Hospital Clínico San Carlos, Madrid), A. García de Cabo (Hospital Carlos III, Madrid), A. Valencia (Hospital Carlos Haya, Málaga), J.R. Rodríguez (Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela), T. Montemayor, F. Ortega (Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla), M. Rosales (Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria, Málaga), J. Barrio (Hospital Comarcal Sierrallana, Santander), J. Lamela, P. Marcos (Hospital Cristal Piñor, Orense), S. Romero (Hospital General de Alicante), J. Calvo, F. Pascual, M.A. Palma (Hospital La Inmaculada, Almería), R. Álvarez-Sala (Hospital Universitario La Paz, Madrid), A. Cáceres, F.J. García, E. Pérez (Hospital La Princesa, Madrid), J.M. Cifrian, E. Briz (Hospital Marqués de Valdecilla, Santander), A. Arnedillo (Hospital Puerta del Mar, Cádiz), L. Borderías (Hospital San Jorge, Huesca), L. de Teresa (Hospital San Vicente, Alicante), J. de Miguel (Hospital Universitario de Getafe, Madrid), J. Muñoz (Hospital de Valme, Sevilla).</p>" "pdfFichero" => "2v130n18a13120769pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec689864" "palabras" => array:6 [ 0 => "AM3" 1 => "EPOC" 2 => "Agudizaciones" 3 => "Calidad de vida" 4 => "St" 5 => "George's Respiratory Questionnaire" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec689865" "palabras" => array:6 [ 0 => "AM3" 1 => "COPD" 2 => "Exacerbation" 3 => "Quality of life" 4 => "St" 5 => "George's Respiratory Questionnaire" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El AM3 es un inmunomodulador que ha demostrado mejorar de forma significativa la calidad de vida en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En este estudio se analiza su efecto en la calidad de vida en subgrupos de riesgo y se identifican los factores asociados con el cambio en la calidad de vida en pacientes con EPOC. Pacientes y método: Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de 6 meses de duración. Incluyó a 253 pacientes con una edad media (desviación estándar) de 67,7 (8,1) años y una cifra media de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) del 49,7% (10,2%). Resultados: Tan sólo 121 pacientes (47,8%) presentaron al menos una agudización. La mejoría en el St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en los pacientes que experimentaron agudizaciones y que recibieron AM3 fue significativamente superior a la de los que recibieron placebo (­8,10 frente a ­2,5 unidades; p < 0,034). Los pacientes tratados con corticoides inhalados también mejoraron más con AM3 que con placebo (­9,17 frente a ­4,44; p < 0,035). En los 108 pacientes con FEV1 menor del 50% las diferencias no fueron estadísticamente significativas (­9,57 frente a ­6,57; p = 0,23). Los factores asociados al cambio en el SGRQ fueron el SGRQ inicial (p < 0,001), la presencia de agudizaciones (p < 0,008), un valor del FEV1 inferior al 50% (p < 0,032) y el tratamiento con AM3 (p < 0,004). Conclusiones: En pacientes que presentaron agudizaciones durante el seguimiento, el tratamiento con AM3 previno el deterioro de la calidad de vida. Junto al tratamiento con AM3, la puntuación basal del SGRQ, la presencia de agudizaciones y una peor función pulmonar fueron factores asociados de forma independiente al cambio en el SGRQ." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: AM3 is an immunomodulator that significantly improves the quality of life of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This study examined the effect of AM3 on the quality of life of patients in different risk groups and identified the factors associated with change in this variable. Patients and method: This was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving parallel groups of patients. The duration of the trial was 6 months. The study involved 253 patients with a mean (standard deviation) age of 67.7 (8.1) years and a mean forced expiratory volume in one second (FEV1) of 49.7% (10.2%). Results: Only 121 patients (47.8%) suffered at least one exacerbation during the 6 months period. At the end of the study period, the improvement in St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) score in those patients who suffered an exacerbation but who received AM3 was significantly greater than that experienced by similar placebo-treated patients (­8.10 compared to ­2.5 units; p = 0.034). Patients treated with inhaled corticoids also improved more with AM3 than with placebo (­9.17 compared to ­4.44; p = 0.035). In the 108 patients with an FEV1 of < 50%, the improvements were not significantly different (­9.57 vs. ­6.57; p = 0.23). The factors influencing the change in SGRQ score were baseline SGRQ (p < 0.001), exacerbations (p < 0.008), an FEV1 of < 50% (p < 0.032) and treatment with AM3 (p < 0.004). Conclusions: Among the patients who experienced exacerbations, treatment with AM3 helped prevent the deterioration of their quality of life. Along with AM3 treatment, the factors that independently influenced the change in SGRQ score were suffering from an exacerbation and poorer pulmonary function." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v130n18-13120769tab01.gif" "imagenAlto" => 543 "imagenAncho" => 771 "imagenTamanyo" => 42833 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características demográficas y clínicas basales de los pacientes y tratamiento administrado: población global, subgrupo sin agudizaciones y subgrupo con al menos una agudización durante los 6 meses de seguimiento" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v130n18-13120769tab02.gif" "imagenAlto" => 376 "imagenAncho" => 767 "imagenTamanyo" => 24522 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de las puntuaciones del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en los 2 subgrupos de pacientes (con o sin agudizaciones) durante los 6 meses del estudio" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v130n18-13120769tab03.gif" "imagenAlto" => 347 "imagenAncho" => 1157 "imagenTamanyo" => 52797 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cambios en la puntuación del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en los subgrupos de pacientes: a) en tratamiento con corticoides inhalados; b) con al menos una agudización en el período de seguimiento, y c) con volumen espiratorio forzado en el primer segundo < 50%." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v130n18-13120769tab04.gif" "imagenAlto" => 308 "imagenAncho" => 774 "imagenTamanyo" => 18121 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores asociados de forma significativa e independiente con el cambio observado en la calidad de vida durante los 6 meses de seguimiento. Modelo de regresión múltiple" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 6 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Geographical variations in prevalence and underdiagno sis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest. 2000;118: 981-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Geographical variations in prevalence and underdiagno sis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Sobradillo V" 1 => "Miravitlles M" 2 => "Gabriel R" 3 => "Jiménez-Ruiz CA" 4 => "Villasante C" 5 => "Masa JF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2000" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "981" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11035667" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Chronic obstructive pulmonary disease stage and health-related quality of life. Ann Intern Med. 1997;127:1072-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease stage and health-related quality of life." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ferrer M" 1 => "Alonso J" 2 => "Morera J" 3 => "Marrades RM" 4 => "Khalaf A" 5 => "Aguar MC" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "1997" "volumen" => "127" "paginaInicial" => "1072" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412309" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Relación de la disnea y la calidad de vida con el índice de masa corporal y la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tipo enfisema. Med Clin (Barc). 2001;117:370-1." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Relación de la disnea y la calidad de vida con el índice de masa corporal y la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tipo enfisema." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "González Constán E" 1 => "Herrejón Silvestre A" 2 => "Inchaurraga Álvarez I" 3 => "Palop Medina J" 4 => "Blanquer Olivas R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2001" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "370" "paginaFinal" => "1" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Res piratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis. 1992; 145:1321-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Res piratory Questionnaire." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Jones PW" 1 => "Quirk FH" 2 => "Baveystock CM" 3 => "Littlejohns P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm/145.6.1321" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am Rev Respir Dis" "fecha" => "1992" "volumen" => "145" "paginaInicial" => "1321" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1595997" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (Inmunoferon). Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1578-83." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (Inmunoferon)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Prieto A" 1 => "Reyes E" 2 => "Bernstein ED" 3 => "Martínez B" 4 => "Monserrat J" 5 => "Izquierdo JL" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.163.7.2002015" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "1578" "paginaFinal" => "83" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11401877" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673605669541" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Treatment with AM3 restores defective T-cell function in COPD patients. Chest. 2006;129:527-35." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Treatment with AM3 restores defective T-cell function in COPD patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Reyes E" 1 => "Prieto A" 2 => "De la Hera A" 3 => "De Lucas P" 4 => "Álvarez-Sala R" 5 => "Álvarez-Sala JL" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1378/chest.129.3.527" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2006" "volumen" => "129" "paginaInicial" => "527" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16537848" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Treatment with the immunomodulator AM3 improves the health-related quality of life of patients with COPD. Chest. 2005;127: 1212-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Treatment with the immunomodulator AM3 improves the health-related quality of life of patients with COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Álvarez-Mon M" 1 => "Miravitlles M" 2 => "Morera J" 3 => "Callol L" 4 => "Álvarez-Sala JL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1378/chest.127.4.1212" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2005" "volumen" => "127" "paginaInicial" => "1212" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821197" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Validity and reliability of the St George's Respiratory Questionnaire alter adaptation to a different language and cultura: the Spanish example. Eur Respir J. 1996;9:1160-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Validity and reliability of the St George's Respiratory Questionnaire alter adaptation to a different language and cultura: the Spanish example." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ferrer M" 1 => "Alonso J" 2 => "Prieto L" 3 => "Plaza V" 4 => "Monsó E" 5 => "Marrades R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "1996" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "1160" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8804932" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19:398-404." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Jones PW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2002" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "398" "paginaFinal" => "404" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11936514" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1418-22." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Seemungal TA.R" 1 => "Donaldson GC" 2 => "Paul EA" 3 => "Bestall JC" 4 => "Jeffries DJ" 5 => "Wedzicha JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.157.5.9709032" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "1998" "volumen" => "157" "paginaInicial" => "1418" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9603117" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Quality of life in acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease: A review of the literature. Pharmacoeconomics. 2005;23:345-63." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Quality of life in acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease: A review of the literature." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Doll H" 1 => "Miravitlles M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pharmacoeconomics" "fecha" => "2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "345" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15853435" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of exacerbations on quality of life in patines with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study. Thorax. 2004;59:387-95." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of exacerbations on quality of life in patines with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Miravitlles M" 1 => "Ferrer M" 2 => "Pont A" 3 => "Zalacain R" 4 => "Álvarez-Sala JL" 5 => "Masa JF" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thorax" "fecha" => "2004" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "387" "paginaFinal" => "95" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15115864" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Efecto del inmunomodulador AM3 sobre las agudizaciones en enfermos con bronquitis crónica: una revisión sistemática de estudios controlados. Rev Clin Esp. 2004;204:466-71." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Efecto del inmunomodulador AM3 sobre las agudizaciones en enfermos con bronquitis crónica: una revisión sistemática de estudios controlados." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Reyes E" 1 => "Fernández C" 2 => "Álvarez-Sala JL" 3 => "Álvarez-Mon M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Clin Esp" "fecha" => "2004" "volumen" => "204" "paginaInicial" => "466" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15388020" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review. Chest. 2004;126:1645-55." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Steurer-Stey C" 1 => "Bachmann LM" 2 => "Steurer J" 3 => "Tramèr MR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1378/chest.126.5.1645" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2004" "volumen" => "126" "paginaInicial" => "1645" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15539739" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:736-43." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Barnes NC" 1 => "Qiu YS" 2 => "Pavord ID" 3 => "Parker D" 4 => "Davis PA" 5 => "Zhu J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.200508-1321OC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2006" "volumen" => "173" "paginaInicial" => "736" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16424444" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases. Eur Respir J. 2005;25:552-63." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Barnes PJ" 1 => "Adcock IM" 2 => "Ito K." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1183/09031936.05.00117504" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Respir J" "fecha" => "2005" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "552" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738302" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomised on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;365:1552-60." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomised on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Decramer M" 1 => "Rutten-van Mölken M" 2 => "Dekhuijzen PN.R" 3 => "Troosters T" 4 => "Van Herwaarden C" 5 => "Pellegrino R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(05)66456-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2005" "volumen" => "365" "paginaInicial" => "1552" "paginaFinal" => "60" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15866309" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Analysis of inhaled corticosteroid and oral theophylline use among patients with stable COPD from 1987 to 1995. Chest. 1999;115:703-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Analysis of inhaled corticosteroid and oral theophylline use among patients with stable COPD from 1987 to 1995." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Van Andel AE" 1 => "Reisner C" 2 => "Menjoge SS" 3 => "Witek TJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "1999" "volumen" => "115" "paginaInicial" => "703" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10084479" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0967586813005341" "estado" => "S300" "issn" => "09675868" ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Costs of chronic bronchitis and COPD. A one year follow-up study. Chest. 2003;123:784-91." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Costs of chronic bronchitis and COPD. A one year follow-up study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Miravitlles M" 1 => "Murio C" 2 => "Guerrero T" 3 => "Gisbert R on behalf of the DAFNE study group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chest" "fecha" => "2003" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "784" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12628879" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Exacerbations, hospital admissions and impaired health status in chronic obstructive pulmonary disease. Qual Life Res. 2006;15:471-80." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Exacerbations, hospital admissions and impaired health status in chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Miravitlles M" 1 => "Calle M" 2 => "Álvarez-Gutiérrez F" 3 => "Gobartt E" 4 => "López F" 5 => "Martín A" 6 => "and the EIME group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11136-005-3215-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Qual Life Res" "fecha" => "2006" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "471" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16547786" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonay disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:122-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Health status deterioration in patients with chronic obstructive pulmonay disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Spencer S" 1 => "Calverley PM.A" 2 => "Burge PS" 3 => "Jones PW on behalf of the ISOLDE Study Group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/ajrccm.163.1.2005009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "163" "paginaInicial" => "122" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208636" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Longitudinal changes in health status using the Chronic Respiratory Disease Questionnaire and pulmonary function in patients with stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Qual Life Res. 2004;13:1109-16." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Longitudinal changes in health status using the Chronic Respiratory Disease Questionnaire and pulmonary function in patients with stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Oga T" 1 => "Nishimura K" 2 => "Tsukino M" 3 => "Hajiro T" 4 => "Sato S" 5 => "Ikeda A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1023/B:QURE.0000031345.56580.6a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Qual Life Res" "fecha" => "2004" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "1109" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15287277" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Factores pronósticos de reingreso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Med Clin (Barc). 2004;122:293-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Factores pronósticos de reingreso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Vega Reyes JA" 1 => "Montero Pérez-Barquero M" 2 => "Sánchez Guijo P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2004" "volumen" => "122" "paginaInicial" => "293" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Risk factors of emergency care and admissions in COPD patients with high consumption of health resources. Respir Med. 2004;98:318-29." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Risk factors of emergency care and admissions in COPD patients with high consumption of health resources." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Soler JJ" 1 => "Sánchez L" 2 => "Román P" 3 => "Martínez MA" 4 => "Perpiñá M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Respir Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "29" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15072172" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: 680-5." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Domingo-Salvany A" 1 => "Lamarca R" 2 => "Ferrer M" 3 => "García-Aymerich J" 4 => "Alonso J" 5 => "Félez M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1164/rccm.2112043" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "166" "paginaInicial" => "680" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12204865" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000013000000018/v0_201607111201/13120769/v0_201607111201/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "24087" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Original breve" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000013000000018/v0_201607111201/13120769/v0_201607111201/es/2v130n18a13120769pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13120769?idApp=UINPBA00004N" ]
Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
DOI:10.1157/13120769
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Marzo | 28 | 3 | 31 |
| 2023 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2022 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2022 Abril | 8 | 0 | 8 |
| 2021 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2021 Abril | 4 | 0 | 4 |
| 2020 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2020 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2019 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2019 Abril | 1 | 2 | 3 |
| 2017 Octubre | 18 | 2 | 20 |
| 2017 Septiembre | 16 | 5 | 21 |
| 2017 Agosto | 13 | 0 | 13 |
| 2017 Julio | 12 | 1 | 13 |
| 2017 Junio | 25 | 4 | 29 |
| 2017 Mayo | 21 | 6 | 27 |
| 2017 Abril | 15 | 6 | 21 |
| 2017 Marzo | 26 | 40 | 66 |
| 2017 Febrero | 14 | 3 | 17 |
| 2017 Enero | 45 | 5 | 50 |
| 2016 Diciembre | 29 | 3 | 32 |
| 2016 Noviembre | 31 | 5 | 36 |
| 2016 Octubre | 31 | 4 | 35 |
| 2016 Septiembre | 32 | 5 | 37 |
| 2016 Agosto | 23 | 3 | 26 |
| 2016 Julio | 21 | 1 | 22 |
| 2016 Junio | 25 | 10 | 35 |
| 2016 Mayo | 23 | 6 | 29 |
| 2016 Abril | 13 | 7 | 20 |
| 2016 Marzo | 19 | 6 | 25 |
| 2016 Febrero | 23 | 5 | 28 |
| 2016 Enero | 18 | 4 | 22 |
| 2015 Diciembre | 16 | 7 | 23 |
| 2015 Noviembre | 28 | 5 | 33 |
| 2015 Octubre | 29 | 2 | 31 |
| 2015 Septiembre | 35 | 7 | 42 |
| 2015 Agosto | 13 | 4 | 17 |
| 2015 Julio | 10 | 4 | 14 |
| 2015 Junio | 6 | 3 | 9 |
| 2015 Mayo | 12 | 1 | 13 |
| 2015 Abril | 18 | 13 | 31 |
| 2015 Marzo | 13 | 5 | 18 |
| 2015 Febrero | 9 | 7 | 16 |
| 2015 Enero | 36 | 5 | 41 |
| 2014 Diciembre | 51 | 7 | 58 |
| 2014 Noviembre | 41 | 3 | 44 |
| 2014 Octubre | 30 | 5 | 35 |
| 2014 Septiembre | 35 | 4 | 39 |
| 2014 Agosto | 27 | 4 | 31 |
| 2014 Julio | 38 | 2 | 40 |
| 2014 Junio | 33 | 1 | 34 |
| 2014 Mayo | 35 | 3 | 38 |
| 2014 Abril | 23 | 0 | 23 |
| 2014 Marzo | 30 | 1 | 31 |
| 2014 Febrero | 36 | 6 | 42 |
| 2014 Enero | 28 | 2 | 30 |
| 2013 Diciembre | 36 | 2 | 38 |
| 2013 Noviembre | 19 | 1 | 20 |
| 2013 Octubre | 38 | 2 | 40 |
| 2013 Septiembre | 22 | 3 | 25 |
| 2013 Agosto | 37 | 2 | 39 |
| 2013 Julio | 28 | 0 | 28 |
| 2013 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Mayo | 770 | 0 | 770 |
Mostrar todo
