Editorial
Manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Gaucher tipo 1
Neurologic involvement in type 1 Gaucher's disease
Leído
1846
Vecesse ha leído el artículo
207
Total PDF
1639
Total HTML
Compartir estadísticas
array:23 [ "pii" => "S0025775309005570" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2009.02.025" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-04-17" "aid" => "346" "copyright" => "Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2009" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2010;134:489-91" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1850 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 1637 "PDF" => 206 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S002577530900596X" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2009.02.038" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-04-17" "aid" => "366" "copyright" => "Elsevier España, S.L" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2010;134:492-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 5585 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 5223 "PDF" => 355 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Obesidad, actividad física y riesgo cardiovascular: clasificación ergoantropométrica, variables farmacológicas, biomarcadores y «paradoja del obeso»" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "492" "paginaFinal" => "498" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Obesity, physical activity and cardiovascular risk: ergoanthropometric classification, pharmacological variables, biomarkers and “obesity paradox”" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Alberto Morales Salinas, Antonio Coca" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Alberto" "apellidos" => "Morales Salinas" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Coca" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577530900596X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013400000011/v1_201304301847/S002577530900596X/v1_201304301847/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0025775310000898" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2009.12.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-04-17" "aid" => "831" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2010;134:486-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 17631 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 16973 "PDF" => 651 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Tratamiento del absceso hepático: nueva evidencia de la utilidad de la hospitalización a domicilio" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "486" "paginaFinal" => "488" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Treatment of liver abscesses: new evidence of the usefulness of hospital at home" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "José Regalado de los Cobos, Juan Miguel Cía Ruiz" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "J." "nombre" => "José" "apellidos" => "Regalado de los Cobos" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Juan Miguel" "apellidos" => "Cía Ruiz" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775310000898?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013400000011/v1_201304301847/S0025775310000898/v1_201304301847/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Gaucher tipo 1" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "489" "paginaFinal" => "491" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Juan Ignacio Pérez Calvo, Rafael Ángel Fernández de la Puebla Giménez" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Juan Ignacio" "apellidos" => "Pérez Calvo" "email" => array:1 [ 0 => "jiperez@unizar.es" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor1" ] ] ] 1 => array:4 [ "Iniciales" => "R.A." "nombre" => "Rafael Ángel" "apellidos" => "Fernández de la Puebla Giménez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff1" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff2" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor1" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Neurologic involvement in type 1 Gaucher's disease" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad lisosómica de herencia autosómica recesiva, producida por mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa ácida (GBA) o su cofactor saposina C. Como consecuencia del déficit enzimático se acumula el sustrato no degradado, el glucocerebrósido, y se inducen cambios en la forma y en la función de los macrófagos que conllevan, en última instancia, a las manifestaciones propias de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Aunque el defecto en la dotación de la GBA ocurre en los lisosomas de todas las células, solamente los macrófagos expresan patológicamente la sobrecarga de sustrato, ya que éstos son las únicas células que no contienen una segunda GBA de membrana no lisosómica, que compensa el defecto (Aerts H, Barcelona, 2008)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EG ha servido como modelo de desarrollo para el resto de enfermedades lisosómicas, al mismo tiempo que ha impulsado de modo notable la investigación sobre sí misma. El conocimiento acumulado en los últimos años en torno a la fisiopatología, historia natural y respuesta al tratamiento en la EG ha aclarado muchos aspectos oscuros, al tiempo que ha suscitado nuevas áreas de controversia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de estos aspectos controvertidos es el relativo a las manifestaciones neurológicas en la EG tipo 1 (OMIM 230800). Clásicamente, se clasifica la EG en 3 grupos según la presencia o ausencia de manifestaciones neurológicas, la edad de presentación y la velocidad de progresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Si no hubiera manifestaciones neurológicas, hablaríamos de EG tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (forma no neuronopática). Si las manifestaciones fueran patentes (formas neuronopáticas), precoces y progresaran rápidamente, nos encontraríamos frente a una EG tipo 2. Por último, si la afectación neurológica estuviera presente, pero apareciera más tardíamente y progresara más despacio, hablaríamos de una EG tipo 3. Se ha cuestionado este «esquema» clásico debido a la heterogeneidad en la expresión fenotípica de la enfermedad y a la dificultad para distinguir, en algunos casos particulares, entre el tipo 1 y el tipo 3, en los que sólo el tiempo permite discriminar entre ambos. Reflejo de esta heterogeneidad fue la propuesta de subdividir el tipo 3 en 3 categorías: 3a y 3b en función de la gravedad de la afectación neurológica y 3c cuando se sumara la calcificación de la válvula aórtica, comúnmente asociada a un genotipo específico, el D409H en homocigosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. A pesar de su indudable atractivo académico, esta clasificación no se ha trasladado a la práctica diaria.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2 brillantes artículos, Sidransky analizó de modo pormenorizado los mecanismos por los que un trastorno monogénico, de herencia mendeliana, puede resultar tan complejo y tan heterogéneo en su expresión fenotípica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Escogió a la EG como ejemplo para ilustrarlo e introdujo de soslayo un concepto muy atractivo desde el punto de vista especulativo, al que denominó «continuum». En éste se englobarían desde el <span class="elsevierStyleItalic">collodion baby</span>, como expresión más grave, hasta las formas más atenuadas, diagnosticadas en la vejez. Todas ellas se deben a diversas mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">GBA</span> que, influidas por factores ambientales o por la acción de locus genéticos próximos, se expresan clínicamente de este modo heterogéneo y diverso que conocemos como EG, en cualquiera de sus subtipos. Algunos autores han interpretado equivocadamente la formulación de la Dra. Sidransky como un solapamiento de las manifestaciones clínicas en virtud del cual cualquier manifestación clínica sería posible en cualquiera de las formas de la EG. De acuerdo con esta interpretación, la distinción entre formas neuronopáticas y no neuronopáticas habría quedado obsoleta en la EG.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más allá de cuestiones académicas o semánticas —hay una diferencia sustancial entre neuronopático y neuropático—, creemos que el debate sobre la presencia o la ausencia de afectación neurológica primaria (es decir, no ocasionada por complicaciones) en la EG tipo 1 es importante desde el punto de vista clínico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, pueden surgir problemas prácticos si se da este salto conceptual, para el que todavía no hay una demostración científica. De lo que inicialmente se formula como una hipótesis no puede emitirse una recomendación de práctica clínica. En un artículo reciente publicado en Medicina Clínica se afirma que «existe un continuo de manifestaciones clínicas que incluye las neurológicas en la EG tipo 1» y se concluye que «se recomienda realizar un examen neurológico sistemático a los pacientes con EG tipo 1 y a portadores de mutaciones de riesgo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En nuestra opinión, ambas afirmaciones deberían matizarse antes de que se introduzcan de modo sistemático en el protocolo diagnóstico o en el seguimiento de la EG tipo1, y muy especialmente si implican la realización de exploraciones complementarias adicionales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si efectivamente fuera cierto que las manifestaciones neurológicas son constitutivas del síndrome clínico de la EG tipo 1, entonces estaríamos de acuerdo con que deberían escrutarse específicamente y con los medios adecuados en todos y cada uno de los pacientes, de modo prospectivo, y ya en el momento del diagnóstico. Pero esto no ocurre así en la actualidad y, de hecho, las recomendaciones actuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a> y las guías existentes, como la canadiense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o la británica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, no hacen recomendaciones al respecto.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de una búsqueda sistemática, los pacientes recibirían nuevas pruebas complementarias, al menos resonancia magnética (RM) cerebral, electroencefalograma y estudios electrofisiológicos periódicos, que se añadirían a la no despreciable carga que supone para ellos la asistencia quincenal al hospital para recibir el tratamiento y la revisión periódica, que como mínimo es anual e incluye análisis, ecografías, RM esquelética y en algunos casos ecocardiografía u otras pruebas más sofisticadas. Además, puesto que todas las exploraciones complementarias tienen «zonas grises» de interpretación, se añadiría la incertidumbre que supondría la obtención de resultados anormales sin correlación clínica para un tipo de trastornos sin tratamiento eficaz.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En realidad, la polémica acerca de las manifestaciones neurológicas en la EG tipo 1 se inicia en 2003 con la publicación de los resultados de una encuesta entre 55 pacientes con EG tipo 1 en la que el 73% manifestaba haber experimentado alguna molestia neurológica en los 3 meses previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Estas molestias abarcaban un abigarrado grupo de manifestaciones, que incluía desde ciática a sensación de frío, inestabilidad o debilidad. En este estudio, realizado sobre un pequeño grupo de pacientes, no hubo grupo control, los síntomas referidos tuvieron una importante carga subjetiva y no se emplearon test complementarios para confirmar la presencia de anomalías objetivas. Además, en una buena parte de los casos había de manera concomitante diabetes mellitus, paraproteinemia o tratamientos farmacológicos, que reportan los síntomas referidos entre sus efectos secundarios, como reconocieron los autores en la discusión. A pesar de concluir que las manifestaciones neurológicas podían atribuirse a causas no relacionadas con la EG, se sugería que todos estos síntomas podían estar relacionados con la propia enfermedad o con su tratamiento. Como factor de confusión añadido, en la discusión se introdujo una referencia a los efectos secundarios neurológicos producidos por el fármaco miglustat en el ensayo clínico inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, al aducir, por primera vez, que las manifestaciones neurológicas de la EG tipo 1 podían deberse a la propia enfermedad o al tratamiento hasta entonces empleado.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se analizó de modo prospectivo la presencia de manifestaciones neurológicas en una cohorte de 31 pacientes diagnosticados de EG tipo 1 en los que se había excluido la afectación neurológica secundaria a compresión vertebral o a hemorragia. Dos pacientes se reclasificaron como tipo 3 y se excluyeron del análisis. Finalmente se incluyeron 26 adultos, 19 de los cuales estaban libres de manifestaciones neurológicas. Los 7 restantes presentaban enfermedad de Parkinson (EP) (2 casos, uno de ellos con ictus previo), 2 accidentes cerebrovasculares (uno de ellos con EP, el otro con 70 años), migrañas (3 casos), hipoacusia (un caso de 53 años) y 2 casos con hipoestesia atribuida a polineuritis, que presentaban, además, virus de la hepatitis A o virus de la hepatitis C. En este estudio se realizó una exploración neurofisiológica a 15 de los pacientes, se encontraron anomalías de distinta entidad en 11 de ellos. Siete se consideraron «leves», 3 «moderadas» y una «grave». Algunos de estos casos tenían alguna causa concomitante potencial de neuropatía; en 2 de ellos había duda de si podían ser casos de EG tipo 3; no había correlación entre los síntomas referidos y los hallazgos electrofisiológicos y no se realizó electrofisiología en un grupo control. A pesar de la falta de consistencia, los autores concluyeron que sus resultados demostraban que las manifestaciones neurológicas y la neuropatía periférica subclínica son hallazgos frecuentes entre los pacientes con EG tipo 1.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, Giraldo et al encontraron una prevalencia de manifestaciones neurológicas del 32,6% entre 99 pacientes con EG tipo 1. Estas manifestaciones consistían en falta de concentración en 11 casos (11,9%), neuropatía periférica en 10 casos (10,9%), movimientos incoordinados en 9 casos (9,8%), temblor en 8 casos (8,7%), hipoacusia en 8 casos (8,7%), EP en 7 casos (7,6%) y estrabismo en 7 casos (7,6%). De aquí concluyeron que «la EP y otras manifestaciones neurológicas tuvieron en pacientes con EG tipo 1 y sus familiares una incidencia superior a la esperada y aparecieron más frecuentemente en portadores de L444P o mutaciones raras. Se recomienda realizar un examen neurológico sistemático a los pacientes con EG tipo 1 y a portadores de mutaciones de riesgo». Sin embargo, los datos se obtuvieron mediante encuesta remitida a los médicos de los pacientes o a éstos y a sus familiares, sin que se distinguieran a la hora del análisis los datos que provenían de una u otra fuente. No se definieron los términos que constituían las manifestaciones neurológicas que fueron, además, muy subjetivos. Por otra parte, la consistencia de la propia encuesta, no validada y confeccionada con preguntas muy vagas, como «temblor, alteraciones en la coordinación, dificultades de concentración, hipoacusia, alteraciones en movimientos oculares, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, temblor esencial y EP», fue muy débil y, a nuestro juicio, no permitió extraer conclusiones tan rotundas como las emitidas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios más aportaron algo de luz en este panorama. En el primero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> se realizó una encuesta mediante un cuestionario de 26 preguntas relacionadas con posibles síntomas de neuropatía y sus causas potenciales en un lenguaje comprensible y se la envió a un grupo de 107 pacientes con EG tipo 1 y a 104 controles emparejados. No se encontraron diferencias significativas entre pacientes con EG y controles en cuanto a la presencia o no de manifestaciones neurológicas, aunque los pacientes tenían mayor número de síntomas (media de 4,4) que los controles (media de 2,4). En la mayoría de los casos las manifestaciones de polineuritis se justificaban por la presencia concomitante de alguna causa, principalmente déficit de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span> o gammapatía monoclonal. Los autores concluyeron que, a la luz de sus resultados, la alta incidencia de manifestaciones neurológicas en la forma no neuronopática de la EG debe ser interpretada en el contexto de las enfermedades concomitantes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más recientemente, el grupo holandés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> analizó de modo retrospectivo la presencia de manifestaciones neurológicas en su cohorte de 75 pacientes con EG tipo 1 seguidos en un centro de referencia. El diagnóstico de enfermedad neurológica se constató en 34 de los 75 pacientes, por lo que los autores afirmaron que las manifestaciones neurológicas son frecuentes en la EG tipo 1. No obstante, en la discusión reconocieron que estas manifestaciones neurológicas son muy variadas, tienen una prevalencia y una incidencia muy similar a la de la población general y son de una intensidad menor que las halladas en los tipos 2 y 3. Los autores concluyeron, de un modo que compartimos y estimamos realista, mediante la afirmación de que las manifestaciones neurológicas en la EG tipo 1 son de una naturaleza y de una intensidad muy distinta a las de los tipos 2 y 3, por lo que la EG tipo 1 debe seguir clasificándose como un fenotipo distinto de las otras formas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todo el análisis anterior se excluiría la EP, en la que la asociación con la EG tipo 1 parece fuera de toda duda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y para la que hay mecanismos patogénicos plausibles, aunque todavía hipotéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Curiosamente, y en apoyo de la existencia separada de formas neuronopáticas y no neuronopáticas en la EG, en los cerebros de pacientes con EP asociada a la EG tipo 1 no se encuentran valores elevados de psicosina, como es habitual en los tipos 2 y 3 de la EG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, creemos que con los datos publicados hasta el momento, y en tanto no se aporten otros nuevos, la prevalencia y la incidencia de manifestaciones neurológicas no permite afirmar que éstas sean parte constitutiva del síndrome clínico de la EG tipo 1. Ésta debe clasificarse como un fenotipo distinto a las otras 2 formas. Finalmente, y más importante, la decisión de realizar estudios complementarios en el diagnóstico o en el seguimiento de estos pacientes debe regirse por las recomendaciones establecidas, ya que no hay base sólida en el momento actual para la realización de modo sistemático de pruebas neurológicas adicionales, a menos que la anamnesis o la exploración física así lo aconsejen.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:19 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gcher disease: Pathological mechanisms and modern management" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Jmoudiak" 1 => "A.H. Futerman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2141.2004.05351.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2005" "volumen" => "129" "paginaInicial" => "178" "paginaFinal" => "188" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15813845" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Ats H. Perspectivas de futuro en el tratamiento de las enfermedades lisosomales. V Simposio Nacional sobre Enfermedades de Depósito Lisosomal; 2008 30 Nov; Barcelona." ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Using the Internacional Gaucher Disease Registry data: Can we devise a virtuous circle for treated patients?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D. Elstein" 1 => "A. Zimran" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajh.21306" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol" "fecha" => "2008" "volumen" => "83" "paginaInicial" => "887" "paginaFinal" => "889" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18980272" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Type I Gaucher disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J. Goldblatt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Med Genet" "fecha" => "1988" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "415" "paginaFinal" => "418" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3294411" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gaucher's disease variant characteristic by progressive calcification of heart valves and unique genotype" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Abrahamov" 1 => "D. Elstein" 2 => "V. Gross-Tsur" 3 => "B. Farber" 4 => "Y. Glaser" 5 => "I. Hadas-Halpern" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1995" "volumen" => "346" "paginaInicial" => "1000" "paginaFinal" => "1003" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7475546" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gaucher disease: Complexity in a “simple” disorder" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E. Sidransky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2004.08.015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2004" "volumen" => "83" "paginaInicial" => "6" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15464415" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Heterozygosity for a Mendelian disorder as a risk factor for complex disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E. Sidransky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1399-0004.2006.00688.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Genet" "fecha" => "2006" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "275" "paginaFinal" => "282" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16965318" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Gaucher y sus familiares" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P. Giraldo" 1 => "J.L. Capablo" 2 => "P. Alfonso" 3 => "P. Latre" 4 => "B. García" 5 => "M. Pocovó" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2008" "volumen" => "131" "paginaInicial" => "175" "paginaFinal" => "179" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gaucher disease type 1: Revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N.J. Weinreb" 1 => "M.C. Aggio" 2 => "H.C. Andersson" 3 => "G. Andrea" 4 => "J. Charrow" 5 => "J.T. Clarke" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Hematol" "fecha" => "2004" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "15" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15468046" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H.C. Andersson" 1 => "J. Charrow" 2 => "P. Kaplan" 3 => "P. Mistry" 4 => "G.M. Pastores" 5 => "A. Prakesh-Cheng" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.109701.GIM.0000153660.88672.3C" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Genet Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "110" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15714077" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Canadian guidelines for treatment by enzyme replacement with imiglucerase or substrate reduction therapy with miglustat (v.8) [serial online] 2007 Mar [citado 6 Feb 2009]. Disponible en: URL: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.garrod.ca/data/060613-1322-24.html">http://www.garrod.ca/data/060613-1322-24.html</a>." ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Deegan P, Hugues D, Mehta A, Coz TM for the National Specialist Commissioning Advisory Group [NSCAG]. UK national guideline for adult Gaucher disease [serial online] 2005 Ago [citado 6 Feb 2006]. Disponible en: URL: <a class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.patient.co.uk/shoedoc/50000007">http://www.patient.co.uk/shoedoc/50000007</a>." ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A neurological symptom survey of patients with type I Gaucher disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G.P. Pastores" 1 => "P. Barnett" 2 => "E.H. Klodny" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Inherited Dis" "fecha" => "2003" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "641" "paginaFinal" => "645" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butydeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Cox" 1 => "R. Lachmann" 2 => "C. Hollak" 3 => "J. Aerts" 4 => "S. Van Weely" 5 => "M. Hrebícek" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)02161-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2000" "volumen" => "355" "paginaInicial" => "1481" "paginaFinal" => "1485" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801168" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neurological evaluation of Gaucher disease patients diagnosed as type 1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.L. Capablo" 1 => "A. Saenz de Cabezón" 2 => "J. Fraile" 3 => "P. Alfonso" 4 => "M. Pocovi" 5 => "P. Giraldo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurol Neourosurg Psychiatry" "fecha" => "2008" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "219" "paginaFinal" => "222" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S000293780400420X" "estado" => "S300" "issn" => "00029378" ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Are symptoms of peripheral neuropathy more prevalent in patients with Gaucher disease?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A. Halperin" 1 => "D. Elstein" 2 => "A. Zimran" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1600-0404.2006.00774.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Neurol Scand" "fecha" => "2007" "volumen" => "115" "paginaInicial" => "275" "paginaFinal" => "278" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17376127" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "“Non neuronopathic”_ Gaucher disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort of type 1 Gaucher disease patients and a systematic review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Biegstraaten" 1 => "I.N. Van Schaik" 2 => "J.M.F.G. Aerts" 3 => "C.E.M. Hollak" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10545-008-0832-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Inherit Metab Dis" "fecha" => "2008" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "337" "paginaFinal" => "349" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404411" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gaucher and Parkinson's disease: Unexpectedly related" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Rogaeva" 1 => "J. Hardy" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1212/01.wnl.0000314657.92762.0f" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Neurology" "fecha" => "2008" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "2272" "paginaFinal" => "2273" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18541881" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gaucher disease with parkinsonian manifestations: Does glucocerebrosidase deficiency contribute to a vulnerability to parkinsonism?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Tabeyi" 1 => "J. Walker" 2 => "B. Stubblefield" 3 => "E. Orvisky" 4 => "M.E. LaMarca" 5 => "K. Wong" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2003" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "109" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12809640" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000013400000011/v1_201304301847/S0025775309005570/v1_201304301847/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "55623" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Editorial retrospectivo" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000013400000011/v1_201304301847/S0025775309005570/v1_201304301847/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775309005570?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2023 Marzo | 2 | 1 | 3 |
| 2017 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Octubre | 9 | 0 | 9 |
| 2017 Septiembre | 10 | 1 | 11 |
| 2017 Agosto | 17 | 0 | 17 |
| 2017 Julio | 15 | 1 | 16 |
| 2017 Junio | 9 | 10 | 19 |
| 2017 Mayo | 20 | 1 | 21 |
| 2017 Abril | 19 | 4 | 23 |
| 2017 Marzo | 26 | 25 | 51 |
| 2017 Febrero | 11 | 0 | 11 |
| 2017 Enero | 19 | 0 | 19 |
| 2016 Diciembre | 34 | 4 | 38 |
| 2016 Noviembre | 31 | 4 | 35 |
| 2016 Octubre | 51 | 4 | 55 |
| 2016 Septiembre | 43 | 1 | 44 |
| 2016 Agosto | 29 | 2 | 31 |
| 2016 Julio | 11 | 7 | 18 |
| 2016 Junio | 21 | 7 | 28 |
| 2016 Mayo | 19 | 9 | 28 |
| 2016 Abril | 20 | 7 | 27 |
| 2016 Marzo | 23 | 4 | 27 |
| 2016 Febrero | 13 | 10 | 23 |
| 2016 Enero | 28 | 5 | 33 |
| 2015 Diciembre | 14 | 6 | 20 |
| 2015 Noviembre | 28 | 7 | 35 |
| 2015 Octubre | 20 | 4 | 24 |
| 2015 Septiembre | 24 | 5 | 29 |
| 2015 Agosto | 16 | 5 | 21 |
| 2015 Julio | 11 | 7 | 18 |
| 2015 Junio | 9 | 4 | 13 |
| 2015 Mayo | 21 | 2 | 23 |
| 2015 Abril | 16 | 5 | 21 |
| 2015 Marzo | 13 | 8 | 21 |
| 2015 Febrero | 7 | 5 | 12 |
| 2015 Enero | 27 | 1 | 28 |
| 2014 Diciembre | 38 | 3 | 41 |
| 2014 Noviembre | 26 | 4 | 30 |
| 2014 Octubre | 37 | 1 | 38 |
| 2014 Septiembre | 38 | 3 | 41 |
| 2014 Agosto | 19 | 3 | 22 |
| 2014 Julio | 52 | 1 | 53 |
| 2014 Junio | 55 | 0 | 55 |
| 2014 Mayo | 36 | 0 | 36 |
| 2014 Abril | 25 | 1 | 26 |
| 2014 Marzo | 21 | 1 | 22 |
| 2014 Febrero | 26 | 2 | 28 |
| 2014 Enero | 24 | 1 | 25 |
| 2013 Diciembre | 43 | 1 | 44 |
| 2013 Noviembre | 26 | 4 | 30 |
| 2013 Octubre | 25 | 3 | 28 |
| 2013 Septiembre | 27 | 3 | 30 |
| 2013 Agosto | 22 | 7 | 29 |
| 2013 Julio | 28 | 3 | 31 |
| 2013 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Abril | 383 | 0 | 383 |
Mostrar todo
