Hemoglobinuria paroxística nocturna: nuevos tratamientos y recomendaciones generales para su diagnóstico

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La expresión de glucoforina A identifica al conjunto de hematíes y la intensidad de expresión de la molécula CD59 permite separar un 66% de hematíes normales o tipo i (amarillo), un 28% de hematíes con déficit parcial o tipo ii (verde) y un 6% de hematíes con déficit total o tipo iii (negro)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno clonal, no maligno y adquirido de la célula madre hematopoyética pluripotente. Las células adquieren una mutación somática del gen PIG-A que condiciona la carencia total o parcial de la expresión de proteínas de la membrana ancladas a través del glucosil-fosfatidil-inositol (GPI). Es una enfermedad rara y grave, con una incidencia de 0,05–0,13 casos por cada 100.000 habitantes por año y una prevalencia de 0,7 casos por cada 100.000 habitantes. La mortalidad es del 50%, con una mediana de supervivencia de 22 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1–3</a>. La evolución es heterogénea, con remisiones espontáneas en un 15% de los casos. El 25% de los pacientes vive más de 25 años. La trombosis o la hemorragia causan el 60% de las muertes, y un 15% desarrolla aplasia medular (AM), causa de muerte en un 10% de los pacientes.Aspectos clínicosClínicamente se clasifica en 3 grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,4</a>:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•HPN clásica: evidencia clínica de hemólisis intravascular con un clon de granulocitos de HPN cercano al 50% y sin enfermedad medular asociada.</li><li class="elsevierStyleListItem">•HPN asociada a otro trastorno medular: hemólisis asociada a otra enfermedad medular, generalmente AM o síndrome mielodisplásico (SMD). El tamaño del clon de granulocitos de HPN es inferior al 30%.</li><li class="elsevierStyleListItem">•HPN subclínica: asocia fracaso medular con clones de HPN menores del 1%.</li></ul>Los pilares básicos que caracterizan la clínica de la HPN clásica son los siguientes:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1)Anemia hemolítica intravascular no inmunitaria: los hematíes son más susceptibles a la acción del complemento debido a la carencia o a la disminución de la expresión de las moléculas ancladas a la membrana mediante GPI: CD55 (decay accelerating factor) y CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis). Se produce un síndrome hemolítico crónico con crisis de agudización durante la noche o tras ingesta alcohólica o de fármacos, esfuerzos físicos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, vacunaciones o menstruación. Las crisis empeoran la anemia habitual con mal estado general, fiebre, dolor abdominal o lumbar y hemoglobinuria con hemosiderinuria que produce ferropenia. La intensidad de la hemólisis depende del clon de hematíes de HPN: más de un 20% de hematíes de HPN tipo iii asocia hemólisis de forma invariable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,5–7</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">2)Trombosis: ocurre hasta en el 50% de los pacientes y es la principal causa de mortalidad (el 30% de los casos). Parece estar mediada por la depleción del óxido nítrico (ON), la activación plaquetaria con externalización de fosfatidil serina, la presencia de micropartículas celulares y la disfunción del tissue factor pathway inhibitor y otras moléculas fibrinolíticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Típicamente son trombosis en territorios venosos poco habituales, como los grandes vasos intraabdominales (síndrome de Budd-Chiari, la más frecuente) y las venas cerebrales. Es más infrecuente la afectación arterial, las trombosis venosas dérmicas o de pequeñas venas abdominales, con crisis episódicas de dolor seudobstructivo. El riesgo de trombosis depende del clon de granulocitos de HPN: más de un 50% de granulocitos de HPN (tipo ii y iii) asocia mayor riesgo.</li><li class="elsevierStyleListItem">3)Distonía del músculo liso: la depleción del ON debida a su unión con la hemoglobina libre y al déficit de síntesis por carencia de arginina produce dolor abdominal, astenia, espasmos esofágicos, disfunción eréctil o disnea por hipertensión pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">4)Insuficiencia medular: un 80% de los pacientes presenta citopenias y hasta un 15% desarrolla AM. Además, un 30% de las AM tratadas con inmunosupresores desarrolla HPN, y se detectan pequeños clones hasta en el 68% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. Existe una correlación fisiopatogénica antes de AM y HPN: el ataque inmunológico a las células progenitoras que ocurre en la AM podría venir mediado por proteínas ancladas con GPI, y las células de HPN serían inmunitarias. La expansión de los clones de HPN se produciría como un mecanismo de escape frente al fracaso de la hematopoyesis normal (teoría del escape). Otras hipótesis apuntan a la posible resistencia a la apoptosis del clon de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10">10–12</a>.</li></ul>Nuevos aspectos terapéuticosEl tratamiento de la HPN depende de la clínica principal de los pacientes. La transfusión de concentrados de hematíes (no lavados) es el tratamiento para los casos con escasa hemólisis. Algunos pacientes responden a andrógenos o a glucocorticoides (1mg/kg/día). El tratamiento de la ferropenia debe hacerse con precaución porque puede incrementar la hemólisis. La eritropoyetina es raramente beneficiosa, pero se recomienda el tratamiento con ácido fólico. Es importante evitar situaciones favorecedoras del riesgo trombótico. En el caso de trombosis venosa ya instaurada, hay que administrar anticoagulantes a largo plazo. Actualmente, el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, pero su alta mortalidad hace que se considere sólo en pacientes jóvenes con donante HLA (human leukocyte antigen) compatible y fallo medular.El gran avance producido en el tratamiento de esta enfermedad se debe al eculizumab. Es un anticuerpo IgG humanizado dirigido contra la fracción C5 del complemento que bloquea la cascada del complemento a la altura de C5 e impide la formación del complejo de ataque de la membrana y evita su acción lítica. Es el tratamiento de elección de pacientes con HPN clásica porque consigue disminuir la hemólisis, mejorar la astenia, la anemia, reducir los requerimientos transfusionales y mejorar la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13–17</a>. Se ha demostrado su eficacia en la disminución del riesgo trombótico al reducir la hemólisis y el consumo de ON<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17">17–19</a>, aunque sólo se ha demostrado su beneficio antitrombótico en pacientes con necesidades transfusionales. Estudios recientes demuestran, además, su efecto en la reducción del deterioro de la función renal y el desarrollo de hipertensión pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>. El eculizumab se tolera bien y tiene escasos efectos secundarios. La inhibición de la fase terminal del sistema del complemento aumenta el riesgo de infecciones por bacterias encapsuladas, especialmente del género Neisseria, por lo que debe realizarse la vacunación frente al meningococo 2 semanas antes de iniciar el tratamiento. La interrupción implica hemólisis, así que la administración es de por vida (900mg i.v. cada 2 semanas). En algunos pacientes hay que disminuir el intervalo entre las dosis (cada 12 días) para evitar hemólisis en los días previos a la administración del fármaco. La hemólisis extravascular puede persistir por la presencia sobre la membrana eritrocitaria de C3b, no eliminado por el decay accelerating factor (CD55), que puede responder a eritropoyetina o a glucocorticoides en casos clínicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>. El uso de CD59 recombinante humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a> está en fase experimental.Registro de Hemoglobinuria Paroxística NocturnaEl Registro Internacional de HPN (disponible en: <a href="http://www.phnregistry.org">www.phnregistry.org</a>) es parte del plan de gestión de riesgos exigido por la Food and Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento tras la aprobación del eculizumab (Soliris®, Alexion). Su objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de este fármaco con especial atención en la incidencia de infecciones graves, hemólisis tras la interrupción del tratamiento, reacciones infusionales, aparición de neoplasias secundarias y complicaciones durante la gestación y en neonatos. Sus datos ayudarán a definir la progresión de la enfermedad, la respuesta clínica y la morbimortalidad en pacientes tratados y no tratados con eculizumab. El Registro recoge datos analíticos y el tamaño del clon de HPN en hematíes y granulocitos medidos por citometría de flujo. El Comité Coordinador del Registro Español de HPN apoya la creación de guías de consenso para homogeneizar los datos de los pacientes incluidos.Diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna por citometría de flujoLas técnicas clásicas para el diagnóstico de HPN (test de Ham o Sucrosa) requieren un 5% de células tipo iii (ausencia total de proteínas asociadas a GPI) o un 20% de células tipo ii (ausencia parcial). Los test basados en tarjetas de gel tienen una sensibilidad similar. Por su mayor sensibilidad, la citometría de flujo multiparamétrica (CFM) es la técnica de elección para el actual diagnóstico de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,5,6</a>. Sin embargo, cada laboratorio adopta una técnica distinta al no existir recomendaciones nacionales o internacionales, lo que dificulta la estandarización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,6,21</a>. Un comité de expertos nacionales en CFM se reunió en Madrid (enero, 2009) con el objetivo de llegar a un consenso en los puntos esenciales del diagnóstico de HPN por CFM. Las conclusiones se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Indicaciones del estudio de HPNHay que realizar el estudio de HPN en casos de anemia hemolítica no inmunitaria y hemoglobinuria y en pacientes con trombosis en sitios infrecuentes, como síndrome de Budd-Chiari o trombosis de las venas abdominales, cerebrales o dérmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>. Se ha descrito la detección de pequeños clones de HPN en pacientes con AM o SMD (incluso en ausencia de hemólisis) y, con técnicas de alta resolución, en casos de anemia refractaria con exceso de blastos, síndrome 5q– y mielofibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,22,23</a>. Dado que el mayor número de casos se centra en AM y SMD tipo anemia refractaria simple, el grupo recomienda realizar la búsqueda de pequeños clones celulares de HPN (<1%) en estas 2 entidades por el posible beneficio del tratamiento inmunosupresor. Podría indicarse el estudio en SMD hipoplásicos y en citopenias mantenidas no explicadas.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Consideraciones generalesEl estudio de la expresión de moléculas asociadas a GPI debe realizarse en al menos 2 líneas celulares y al menos 2 antígenos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6</a>, con lo que se evitan confusiones debidas a polimorfismos proteicos (CD16), ausencia congénita de expresión de algún antígeno, influencia de la hemólisis o el efecto de la transfusión. Lo habitual es realizar el estudio en neutrófilos (o monocitos) y hematíes, en una muestra de sangre anticoagulada con ácido etilendiaminotetracético (no con heparina). El estudio en la médula ósea debe evitarse por la presencia de formas mieloides en diferentes estadios madurativos, ya que la expresión de las moléculas asociadas a GPI varía durante la maduración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,24</a>. Por este mismo motivo, debe descartarse la presencia de formas inmaduras en sangre en los casos asociados a displasia, mediante citología o el estudio de antígenos, como CD13 y CD11b. Los granulocitos deben procesarse en las 24h siguientes a la extracción de la muestra. Los hematíes pueden conservarse hasta 2 semanas a 4°C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4,6</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Técnicas disponibles<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1)Técnica de la aerolisina-FLAER (fluorescein-labelled aerolysin): la variante no hemolítica de la toxina procedente de la Aeromonas hydrophila marcada con fluoresceína permite detectar leucocitos tipo HPN con una sensibilidad del 0,5%, asociado o no a otros marcajes leucocitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>. El grupo de citometristas carece de suficiente experiencia para hacer recomendaciones.</li><li class="elsevierStyleListItem">2)Red-Quant® y Cell-Quant® (Byocytex, Marsella, Francia): son sistemas de bolas precalibradas para el estudio de hematíes y leucocitos. El grupo no aconseja utilizar esta técnica, ya que considera como “normal” detectar hasta un 3% de células de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25">25,26</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">3)Estudio en sólo un tubo: permite el estudio simultáneo de hematíes y leucocitos en sólo un tubo mediante un sistema de doble adquisición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>. La técnica es sencilla, rápida y fácilmente reproducible. El inconveniente es que pueden no quedar suficientes leucocitos para realizar una segunda adquisición, necesaria si el clon es escaso.</li><li class="elsevierStyleListItem">4)Estudio en tubos independientes: la mayoría del grupo procesa y adquiere los hematíes y los leucocitos por separado. Otra opción válida es realizar un rastreo inicial en neutrófilos y monocitos y, si es compatible con HPN, procesar después los hematíes.</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Diagnóstico de HPN: estudio de poblaciones celulares<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1)Leucocitos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>): el marcaje con múltiples anticuerpos monoclonales (AcMo) es de elección, ya que permite aumentar la sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,21</a>. El grupo coincide en utilizar marcaje directo con AcMo; es preferible elegir moléculas que se expresen de forma intensa y homogénea en células normales de sangre, con poca afinidad por uniones inespecíficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,28</a>. Los más utilizados son CD16 (FcγRIIIB), CD24, CD66, CD55 y CD59 en neutrófilos; CD14, CD55 y CD59 en monocitos, y CD59 y CD55 en hematíes. Menos útiles son CD52 (linfocitos y monocitos), CD87 (neutrófilos, monocitos y linfocitos T activados) o CD48 (linfocitos y monocitos). Los AcMo deben estar a la concentración adecuada y se recomienda usar una sangre normal como control positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>.<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>La expresión de CD55 y CD59 en leucocitos está condicionada por el hecho de que los hematíes absorben estos 2 AcMo, lo que reduce la intensidad de fluorescencia y aumenta el coeficiente de variación, hecho que no ocurre con el resto de los AcMo no expresados en hematíes. Para el estudio de CD55 y CD59 en leucocitos, el grupo recomienda lisar los hematíes y después marcar los leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> (técnica de lisado-marcaje). Para el resto de marcadores se puede realizar marcaje seguido de lisis (técnica habitual de marcaje-lisado). El grupo recomienda utilizar CD16, CD24 y CD66 para el marcaje de neutrófilos y CD14 para el marcaje de monocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,21</a>. En un primer paso pueden utilizarse únicamente CD16 y CD14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,29</a> con procesamiento habitual. El estudio de CD55 y CD59 en leucocitos se puede realizar posteriormente cuando exista un clon de células de HPN y siempre por la técnica de lisado-marcaje. Para descartar la presencia de neutrófilos hipogranulados se recomienda incluir un anticuerpo no asociado a GPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a> (CD15 o CD33), que permita separar neutrófilos de monocitos. No se recomienda el estudio de linfocitos (mayor vida media)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6</a> ni el de plaquetas (expresión débil y variable de CD55 y CD59<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>).</li><li class="elsevierStyleListItem">2)Hematíes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>): aunque tradicionalmente está descrito un mayor riesgo de aglutinación, la evaluación multiparamétrica permite aumentar el nivel de sensibilidad de la técnica y reducir la tasa de falsos positivos y negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6,21</a>. El grupo recomienda el marcaje simultáneo de hematíes con CD55 y CD59<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,5,6,21</a> y, dadas las características de tamaño y complejidad, se recomienda realizar la adquisición con el diagrama forward scatter component (luz dispersada hacia delante) (FSC)/side scatter component (luz dispersada en ángulo recto) (SSC) en escala logarítmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6</a>. Puede añadirse el AcMo CD235 (glucoforina A) para seleccionar la población eritroide. Hay que ajustar la concentración de hematíes (dilución 1–3%) y el tiempo de incubación de los AcMo, ya que influye en la intensidad de fluorescencia y en el coeficiente de variación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>. La recomendación del grupo es incubar 15min, y puede aumentar a 30min si la población clonal es escasa o se utiliza la técnica en sólo un tubo. Dos lavados separan mejor las poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>, pero uno es suficiente.<elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia>Tamaño del clon de HPN: cálculo, seguimiento y sensibilidad.El Registro de HPN exige incluir el tamaño del clon de células de HPN, imprescindible para valorar el riesgo trombótico y hemolítico de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,5,6</a>. El cálculo en granulocitos es independiente de transfusión y se recomienda utilizar cualquiera de los antígenos ya descritos: CD16, CD66, CD24 o CD55 (mejor que CD59). Se debe informar el porcentaje de granulocitos tipo ii más tipo iii.La clasificación fenotípica de la HPN en los tipos i, ii y iii debe hacerse en los hematíes, ya que esta población permite la mejor definición de cada tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2–5</a>. El antígeno CD59 es el que mejor permite identificar las subpoblaciones de hematíes de HPN, pero puede utilizarse CD55 y CD59 en marcaje combinado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2,5,6</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). Debe informarse el porcentaje de hematíes tipo i, ii y iii, especialmente este último. En pacientes transfundidos, debe repetirse el estudio transcurrido un mínimo de un mes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2</a>.El seguimiento del tamaño clonal debe incluir las siguientes determinaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>: 1) en pacientes con HPN tratados con eculizumab al inicio del tratamiento, a los 6 meses y de forma anual; 2) en pacientes con HPN clásica sin tratamiento y HPN asociada o subclínica anual, y 3) ante cualquier cambio clínico.La capacidad de detectar clones pequeños de HPN depende del número de AcMo utilizados: el 2–3% de las células HPN con un único AcMo, el 1% con 2 AcMo y hasta el 0,01% con 3 AcMo. La máxima sensibilidad (el 0,003% en granulocitos y el 0,005% en hematíes) se consigue con técnicas de alta resolución con marcaje múltiple (mínimo 3 AcMo) y al adquirir un mínimo de 100.000 episodios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9">9,23</a>. Hay que advertir que pueden detectarse clones de HPN en individuos sanos, en muy baja cantidad (10–50 granulocitos/millón; 8 hematíes/millón), sin que ello suponga el diagnóstico de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,31</a>.El problema de la sensibilidad se plantea porque el Registro permite incluir también los casos de HPN asociada a otra enfermedad medular (tamaños clonales inferiores al 30%) y los casos de HPN subclínica (clones menores del 1%). Además, en AM y SMD, los clones de HPN oscilan entre un 50–68% y un 12–23% de los casos, respectivamente, de acuerdo con la sensibilidad de la técnica. En el 40 al 80% de los casos, los clones son menores de un 1% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>). Este grupo de pacientes parece tener una mejor respuesta a tratamiento inmunosupresor, con mayor tasa de remisión completa y supervivencia libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9">9,23,32,33</a>. En los síndromes de fallo medular, la técnica debe identificar clones cuyo porcentaje sea menor del 1%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,4</a>. El grupo recomienda alcanzar una sensibilidad del 0,1% y adquirir 100.000 episodios con marcaje múltiple.<elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia></li></ul></li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>ConclusionesLa aprobación de eculizumab ha cambiado el enfoque de la HPN y ha puesto en marcha el Registro Internacional de HPN en España. La CFM es fundamental en el diagnóstico, la evaluación inicial del riesgo hemolítico y trombótico, el cálculo del tamaño clonal al diagnóstico y su evolución tras el tratamiento. Su capacidad para detectar pequeños clones de células de HPN en casos de fallo medular permite seleccionar a pacientes con posibilidades terapéuticas específicas. Este documento de consenso entre citometristas españoles describe los puntos esenciales para el estudio de HPN por CFM y asegura unos criterios comunes en la recogida de datos para el Registro.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Aspectos clínicos" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Nuevos aspectos terapéuticos" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Registro de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna por citometría de flujo" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "xack35897" "titulo" => "Agradecimientos" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-06-29" "fechaAceptado" => "2009-09-10" "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "♦" "nota" => "La lista de los miembros del Grupo al final del artículo en Anexo I." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 794 "Ancho" => 3471 "Tamanyo" => 251652 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mujer de 76 años con anemia hemolítica no inmunitaria diagnosticada de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Las flechas indican la posición que deberían ocupar los leucocitos en un individuo sano. En esta paciente, sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de neutrófilos (celeste) y monocitos (azul) mantiene la intensidad de expresión adecuada de CD16, CD66 y CD24 (neutrófilos), CD14 (monocitos) y CD59 y CD55 (neutrófilos y monocitos). A diferencia de ellos, el clon de neutrófilos HPN+ (rojo) y monocitos HPN+ (violeta) presenta una menor intensidad o carece de la expresión de estas moléculas. El clon de HPN (tipo ii y iii) representa el 98% de los granulocitos y el 97% de los monocitos." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 797 "Ancho" => 1638 "Tamanyo" => 132685 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Identificación del cálculo del tamaño clonal en hematíes. La expresión de glucoforina A identifica al conjunto de hematíes y la intensidad de expresión de la molécula CD59 permite separar un 66% de hematíes normales o tipo i (amarillo), un 28% de hematíes con déficit parcial o tipo ii (verde) y un 6% de hematíes con déficit total o tipo iii (negro)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1140 "Ancho" => 3440 "Tamanyo" => 308307 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Varón de 19 años diagnosticado de aplasia medular. Las flechas indican la posición que ocupan los neutrófilos (celeste) y los monocitos (azul) sanos de este paciente. Sin embargo, existe un clon de células de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) + que abarca a un 2% de los neutrófilos (rojo) y a un 1,2% de los monocitos, con una menor intensidad de expresión de las moléculas CD16 y CD24 (neutrófilos) y CD14 (monocitos) y CD59 y CD55 en ambas poblaciones. El antígeno CD64, que no se ancla a la superficie a través de la glucosil-fosfatidil-inositol, tiene la misma intensidad de expresión en las células de HPN+ y las células de HPN−." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EDTA: ácido etilendiaminotetracético; FSC: forward scatter component (luz dispersada hacia delante); GlyA: glicoforina A; GPI: glucosil-fosfatidil-inositol; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; SSC: side scatter component (luz dispersada en ángulo recto)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sangre periférica obtenida en EDTA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Conservación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Granulocitos 24 h y hematíes 15 días a 4 °C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Líneas celulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Demostrar pérdida de 2 antígenos en 2 líneas celulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hematíes y neutrófilos (+/− monocitos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucocitos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antígenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD16, CD66, CD24 en granulocitos y CD14 en monocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcaje-lisado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Para CD55 y CD59 en leucocitos: lisado-marcaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Usar un anticuerpo no asociado a GPI para separar poblaciones (CD15 y CD33) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hematíes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antígenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD59 (preferente) y CD55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcaje \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Multiparamétrico (CD55 /CD59). Puede añadirse GlyA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adquisición con FSC y SSC en escala logarítmica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo de incubación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimo 15min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En leucocitos: CD16 en granulocitos y CD14 en monocitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Si es HPN, estudiar hematíes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fenotipo de HPN (I, II, III) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD59 en hematíes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamaño del clon \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En granulocitos: tipo ii+iii (riesgo trombótico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En hematíes: tipo iii (riesgo hemolítico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratados con eculizumab: al inicio, a los 6 meses y anual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No tratados, subclínica o asociada: anual \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Siempre que cambie la clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Indicaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia hemolítica no inmunitaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemoglobinuria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trombosis en localizaciones infrecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aplasia medular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndromes mielodisplásicos tipo anemia refractaria simple o hipoplásicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citopenias mantenidas no explicables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="justify" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Para los casos de HPN subclínica o asociada: el 0,1% (adquirir 100.000 episodios con marcaje multiparamétrico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190591.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de las conclusiones de los puntos esenciales del diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna por citometría de flujo" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. 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Estadísticas

Diagnóstico y tratamiento

Hemoglobinuria paroxística nocturna: nuevos tratamientos y recomendaciones generales para su diagnóstico

Paroxismal nocturnal hemoglobinuria: New treatments and general guidelines for diagnosis

Marta Moradoa,

Autor para correspondencia

mmorado.hulp@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

, Dolores Subiráb, Montserrat López Rubioc, On behalf of Grupo Español para el Estudio de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna por Citometría de Flujo ♦

a Servicio de Hematología, Hospital La Paz, Madrid, España

b Servicio de Hematología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España

c Servicio de Hematología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Madrid, España

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La evoluci&#243;n es heterog&#233;nea&#44; con remisiones espont&#225;neas en un 15&#37; de los casos&#46; El 25&#37; de los pacientes vive m&#225;s de 25 a&#241;os&#46; La trombosis o la hemorragia causan el 60&#37; de las muertes&#44; y un 15&#37; desarrolla aplasia medular &#40;AM&#41;&#44; causa de muerte en un 10&#37; de los pacientes&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aspectos cl&#237;nicos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente se clasifica en 3 grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">HPN cl&#225;sica</span>&#58; evidencia cl&#237;nica de hem&#243;lisis intravascular con un clon de granulocitos de HPN cercano al 50&#37; y sin enfermedad medular asociada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">HPN asociada a otro trastorno medular</span>&#58; hem&#243;lisis asociada a otra enfermedad medular&#44; generalmente AM o s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico &#40;SMD&#41;&#46; El tama&#241;o del clon de granulocitos de HPN es inferior al 30&#37;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">HPN subcl&#237;nica</span>&#58; asocia fracaso medular con clones de HPN menores del 1&#37;&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pilares b&#225;sicos que caracterizan la cl&#237;nica de la HPN cl&#225;sica son los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anemia hemol&#237;tica intravascular no inmunitaria&#58; los hemat&#237;es son m&#225;s susceptibles a la acci&#243;n del complemento debido a la carencia o a la disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de las mol&#233;culas ancladas a la membrana mediante GPI&#58; CD55 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">decay accelerating factor</span>&#41; y CD59 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">membrane inhibitor of reactive lysis</span>&#41;&#46; Se produce un s&#237;ndrome hemol&#237;tico cr&#243;nico con crisis de agudizaci&#243;n durante la noche o tras ingesta alcoh&#243;lica o de f&#225;rmacos&#44; esfuerzos f&#237;sicos&#44; infecciones&#44; intervenciones quir&#250;rgicas&#44; vacunaciones o menstruaci&#243;n&#46; Las crisis empeoran la anemia habitual con mal estado general&#44; fiebre&#44; dolor abdominal o lumbar y hemoglobinuria con hemosiderinuria que produce ferropenia&#46; La intensidad de la hem&#243;lisis depende del clon de hemat&#237;es de HPN&#58; m&#225;s de un 20&#37; de hemat&#237;es de HPN tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> asocia hem&#243;lisis de forma invariable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5&#8211;7</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trombosis&#58; ocurre hasta en el 50&#37; de los pacientes y es la principal causa de mortalidad &#40;el 30&#37; de los casos&#41;&#46; Parece estar mediada por la depleci&#243;n del &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;&#44; la activaci&#243;n plaquetaria con externalizaci&#243;n de fosfatidil serina&#44; la presencia de micropart&#237;culas celulares y la disfunci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">tissue factor pathway inhibitor</span> y otras mol&#233;culas fibrinol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; T&#237;picamente son trombosis en territorios venosos poco habituales&#44; como los grandes vasos intraabdominales &#40;s&#237;ndrome de Budd-Chiari&#44; la m&#225;s frecuente&#41; y las venas cerebrales&#46; Es m&#225;s infrecuente la afectaci&#243;n arterial&#44; las trombosis venosas d&#233;rmicas o de peque&#241;as venas abdominales&#44; con crisis epis&#243;dicas de dolor seudobstructivo&#46; El riesgo de trombosis depende del clon de granulocitos de HPN&#58; m&#225;s de un 50&#37; de granulocitos de HPN &#40;tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; asocia mayor riesgo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diston&#237;a del m&#250;sculo liso&#58; la depleci&#243;n del ON debida a su uni&#243;n con la hemoglobina libre y al d&#233;ficit de s&#237;ntesis por carencia de arginina produce dolor abdominal&#44; astenia&#44; espasmos esof&#225;gicos&#44; disfunci&#243;n er&#233;ctil o disnea por hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia medular&#58; un 80&#37; de los pacientes presenta citopenias y hasta un 15&#37; desarrolla AM&#46; Adem&#225;s&#44; un 30&#37; de las AM tratadas con inmunosupresores desarrolla HPN&#44; y se detectan peque&#241;os clones hasta en el 68&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Existe una correlaci&#243;n fisiopatog&#233;nica antes de AM y HPN&#58; el ataque inmunol&#243;gico a las c&#233;lulas progenitoras que ocurre en la AM podr&#237;a venir mediado por prote&#237;nas ancladas con GPI&#44; y las c&#233;lulas de HPN ser&#237;an inmunitarias&#46; La expansi&#243;n de los clones de HPN se producir&#237;a como un mecanismo de escape frente al fracaso de la hematopoyesis normal &#40;teor&#237;a del escape&#41;&#46; Otras hip&#243;tesis apuntan a la posible resistencia a la apoptosis del clon de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevos aspectos terap&#233;uticos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la HPN depende de la cl&#237;nica principal de los pacientes&#46; La transfusi&#243;n de concentrados de hemat&#237;es &#40;no lavados&#41; es el tratamiento para los casos con escasa hem&#243;lisis&#46; Algunos pacientes responden a andr&#243;genos o a glucocorticoides &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; El tratamiento de la ferropenia debe hacerse con precauci&#243;n porque puede incrementar la hem&#243;lisis&#46; La eritropoyetina es raramente beneficiosa&#44; pero se recomienda el tratamiento con &#225;cido f&#243;lico&#46; Es importante evitar situaciones favorecedoras del riesgo tromb&#243;tico&#46; En el caso de trombosis venosa ya instaurada&#44; hay que administrar anticoagulantes a largo plazo&#46; Actualmente&#44; el &#250;nico tratamiento curativo es el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; pero su alta mortalidad hace que se considere s&#243;lo en pacientes j&#243;venes con donante HLA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;human leukocyte antigen&#41;</span> compatible y fallo medular&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gran avance producido en el tratamiento de esta enfermedad se debe al <span class="elsevierStyleItalic">eculizumab</span>&#46; Es un anticuerpo IgG humanizado dirigido contra la fracci&#243;n C5 del complemento que bloquea la cascada del complemento a la altura de C5 e impide la formaci&#243;n del complejo de ataque de la membrana y evita su acci&#243;n l&#237;tica&#46; Es el tratamiento de elecci&#243;n de pacientes con HPN cl&#225;sica porque consigue disminuir la hem&#243;lisis&#44; mejorar la astenia&#44; la anemia&#44; reducir los requerimientos transfusionales y mejorar la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;17</span></a>&#46; Se ha demostrado su eficacia en la disminuci&#243;n del riesgo tromb&#243;tico al reducir la hem&#243;lisis y el consumo de ON<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#44; aunque s&#243;lo se ha demostrado su beneficio antitromb&#243;tico en pacientes con necesidades transfusionales&#46; Estudios recientes demuestran&#44; adem&#225;s&#44; su efecto en la reducci&#243;n del deterioro de la funci&#243;n renal y el desarrollo de hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El eculizumab se tolera bien y tiene escasos efectos secundarios&#46; La inhibici&#243;n de la fase terminal del sistema del complemento aumenta el riesgo de infecciones por bacterias encapsuladas&#44; especialmente del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span>&#44; por lo que debe realizarse la vacunaci&#243;n frente al meningococo 2 semanas antes de iniciar el tratamiento&#46; La interrupci&#243;n implica hem&#243;lisis&#44; as&#237; que la administraci&#243;n es de por vida &#40;900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg i&#46;v&#46; cada 2 semanas&#41;&#46; En algunos pacientes hay que disminuir el intervalo entre las dosis &#40;cada 12 d&#237;as&#41; para evitar hem&#243;lisis en los d&#237;as previos a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; La hem&#243;lisis extravascular puede persistir por la presencia sobre la membrana eritrocitaria de C3b&#44; no eliminado por el <span class="elsevierStyleItalic">decay accelerating factor</span> &#40;CD55&#41;&#44; que puede responder a eritropoyetina o a glucocorticoides en casos cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El uso de CD59 recombinante humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> est&#225; en fase experimental&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Registro de Hemoglobinuria Parox&#237;stica Nocturna</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Registro Internacional de HPN &#40;disponible en&#58; <a href="http://www.phnregistry.org">www&#46;phnregistry&#46;org</a>&#41; es parte del plan de gesti&#243;n de riesgos exigido por la Food and Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento tras la aprobaci&#243;n del eculizumab &#40;Soliris<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Alexion&#41;&#46; Su objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de este f&#225;rmaco con especial atenci&#243;n en la incidencia de infecciones graves&#44; hem&#243;lisis tras la interrupci&#243;n del tratamiento&#44; reacciones infusionales&#44; aparici&#243;n de neoplasias secundarias y complicaciones durante la gestaci&#243;n y en neonatos&#46; Sus datos ayudar&#225;n a definir la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; la respuesta cl&#237;nica y la morbimortalidad en pacientes tratados y no tratados con eculizumab&#46; El Registro recoge datos anal&#237;ticos y el tama&#241;o del clon de HPN en hemat&#237;es y granulocitos medidos por citometr&#237;a de flujo&#46; El Comit&#233; Coordinador del Registro Espa&#241;ol de HPN apoya la creaci&#243;n de gu&#237;as de consenso para homogeneizar los datos de los pacientes incluidos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico de hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna por citometr&#237;a de flujo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas cl&#225;sicas para el diagn&#243;stico de HPN &#40;test de Ham o Sucrosa&#41; requieren un 5&#37; de c&#233;lulas tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ausencia total de prote&#237;nas asociadas a GPI&#41; o un 20&#37; de c&#233;lulas tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;ausencia parcial&#41;&#46; Los test basados en tarjetas de gel tienen una sensibilidad similar&#46; Por su mayor sensibilidad&#44; la citometr&#237;a de flujo multiparam&#233;trica &#40;CFM&#41; es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para el actual diagn&#243;stico de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5&#44;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; cada laboratorio adopta una t&#233;cnica distinta al no existir recomendaciones nacionales o internacionales&#44; lo que dificulta la estandarizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;21</span></a>&#46; Un comit&#233; de expertos nacionales en CFM se reuni&#243; en Madrid &#40;enero&#44; 2009&#41; con el objetivo de llegar a un consenso en los puntos esenciales del diagn&#243;stico de HPN por CFM&#46; Las conclusiones se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#46;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Indicaciones del estudio de HPN</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que realizar el estudio de HPN en casos de <span class="elsevierStyleItalic">anemia hemol&#237;tica no inmunitaria</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hemoglobinuria</span> y en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">trombosis en sitios infrecuentes</span>&#44; como s&#237;ndrome de Budd-Chiari o trombosis de las venas abdominales&#44; cerebrales o d&#233;rmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se ha descrito la detecci&#243;n de peque&#241;os clones de HPN en pacientes con AM o SMD &#40;incluso en ausencia de hem&#243;lisis&#41; y&#44; con t&#233;cnicas de alta resoluci&#243;n&#44; en casos de anemia refractaria con exceso de blastos&#44; s&#237;ndrome 5q&#8211; y mielofibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Dado que el mayor n&#250;mero de casos se centra en AM y SMD tipo anemia refractaria simple&#44; el grupo recomienda realizar la b&#250;squeda de peque&#241;os clones celulares de HPN &#40;&#60;1&#37;&#41; en estas 2 entidades por el posible beneficio del tratamiento inmunosupresor&#46; Podr&#237;a indicarse el estudio en SMD hipopl&#225;sicos y en citopenias mantenidas no explicadas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones generales</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la expresi&#243;n de mol&#233;culas asociadas a GPI debe realizarse en <span class="elsevierStyleItalic">al menos 2 l&#237;neas celulares y al menos 2 ant&#237;genos</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#44; con lo que se evitan confusiones debidas a polimorfismos proteicos &#40;CD16&#41;&#44; ausencia cong&#233;nita de expresi&#243;n de alg&#250;n ant&#237;geno&#44; influencia de la hem&#243;lisis o el efecto de la transfusi&#243;n&#46; Lo habitual es realizar el estudio en <span class="elsevierStyleItalic">neutr&#243;filos</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">o monocitos&#41; y hemat&#237;es</span>&#44; en una muestra de <span class="elsevierStyleItalic">sangre anticoagulada con &#225;cido etilendiaminotetrac&#233;tico</span> &#40;no con heparina&#41;&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">estudio en la m&#233;dula &#243;sea debe evitarse</span> por la presencia de formas mieloides en diferentes estadios madurativos&#44; ya que la expresi&#243;n de las mol&#233;culas asociadas a GPI var&#237;a durante la maduraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;24</span></a>&#46; Por este mismo motivo&#44; debe descartarse la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">formas inmaduras</span> en sangre en los casos asociados a displasia&#44; mediante citolog&#237;a o el estudio de ant&#237;genos&#44; como CD13 y CD11b&#46; Los granulocitos deben procesarse en las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h siguientes a la extracci&#243;n de la muestra&#46; Los hemat&#237;es pueden conservarse hasta 2 semanas a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#233;cnicas disponibles<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#233;cnica de la aerolisina-FLAER <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fluorescein-labelled aerolysin&#41;</span>&#58; la variante no hemol&#237;tica de la toxina procedente de la <span class="elsevierStyleItalic">Aeromonas hydrophila</span> marcada con fluoresce&#237;na permite detectar leucocitos tipo HPN con una sensibilidad del 0&#44;5&#37;&#44; asociado o no a otros marcajes leucocitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El grupo de citometristas carece de suficiente experiencia para hacer recomendaciones&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Red-Quant<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Cell-Quant<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Byocytex&#44; Marsella&#44; Francia&#41;&#58; son sistemas de bolas precalibradas para el estudio de hemat&#237;es y leucocitos&#46; El grupo no aconseja utilizar esta t&#233;cnica&#44; ya que considera como &#8220;normal&#8221; detectar hasta un 3&#37; de c&#233;lulas de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio en s&#243;lo un tubo&#58; permite el estudio simult&#225;neo de hemat&#237;es y leucocitos en s&#243;lo un tubo mediante un sistema de doble adquisici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La t&#233;cnica es sencilla&#44; r&#225;pida y f&#225;cilmente reproducible&#46; El inconveniente es que pueden no quedar suficientes leucocitos para realizar una segunda adquisici&#243;n&#44; necesaria si el clon es escaso&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio en tubos independientes&#58; la mayor&#237;a del grupo procesa y adquiere los hemat&#237;es y los leucocitos por separado&#46; Otra opci&#243;n v&#225;lida es <span class="elsevierStyleItalic">realizar un rastreo inicial en neutr&#243;filos y monocitos</span> y&#44; si es compatible con HPN&#44; procesar despu&#233;s los hemat&#237;es&#46;</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diagn&#243;stico de HPN&#58; estudio de poblaciones celulares<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Leucocitos</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">marcaje con m&#250;ltiples anticuerpos monoclonales &#40;AcMo&#41;</span> es de elecci&#243;n&#44; ya que permite aumentar la sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;21</span></a>&#46; El grupo coincide en utilizar marcaje directo con AcMo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">es preferible elegir mol&#233;culas que se expresen de forma intensa y homog&#233;nea en c&#233;lulas normales de sangre&#44; con poca afinidad por uniones inespec&#237;ficas</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;28</span></a>&#46; Los m&#225;s utilizados son CD16 &#40;Fc&#947;RIIIB&#41;&#44; CD24&#44; CD66&#44; CD55 y CD59 en neutr&#243;filos&#59; CD14&#44; CD55 y CD59 en monocitos&#44; y CD59 y CD55 en hemat&#237;es&#46; Menos &#250;tiles son CD52 &#40;linfocitos y monocitos&#41;&#44; CD87 &#40;neutr&#243;filos&#44; monocitos y linfocitos T activados&#41; o CD48 &#40;linfocitos y monocitos&#41;&#46; Los AcMo deben estar a la <span class="elsevierStyleItalic">concentraci&#243;n</span> adecuada y se recomienda usar una sangre normal como control positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n de CD55 y CD59 en leucocitos est&#225; condicionada por el hecho de que los hemat&#237;es absorben estos 2 AcMo&#44; lo que reduce la intensidad de fluorescencia y aumenta el coeficiente de variaci&#243;n&#44; hecho que no ocurre con el resto de los AcMo no expresados en hemat&#237;es&#46; Para el <span class="elsevierStyleItalic">estudio de CD55 y CD59 en leucocitos</span>&#44; el grupo recomienda lisar los hemat&#237;es y despu&#233;s marcar los leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">lisado-marcaje&#41;</span>&#46; Para el <span class="elsevierStyleItalic">resto de marcadores</span> se puede realizar marcaje seguido de lisis &#40;t&#233;cnica habitual de <span class="elsevierStyleItalic">marcaje-lisado&#41;</span>&#46; El grupo recomienda utilizar CD16&#44; CD24 y CD66 para el <span class="elsevierStyleItalic">marcaje de neutr&#243;filos</span> y CD14 para el <span class="elsevierStyleItalic">marcaje de monocitos</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;21</span></a>&#46; En un primer paso pueden utilizarse &#250;nicamente CD16 y CD14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29</span></a> con procesamiento habitual&#46; El estudio de CD55 y CD59 en leucocitos se puede realizar posteriormente cuando exista un clon de c&#233;lulas de HPN y siempre por la t&#233;cnica de lisado-marcaje&#46; Para descartar la presencia de neutr&#243;filos hipogranulados se recomienda <span class="elsevierStyleItalic">incluir un anticuerpo no asociado a GPI</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;CD15 o CD33&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#44; que permita separar neutr&#243;filos de monocitos</span>&#46; No se recomienda el estudio de linfocitos &#40;mayor vida media&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> ni el de plaquetas &#40;expresi&#243;n d&#233;bil y variable de CD55 y CD59<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hemat&#237;es</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#58; aunque tradicionalmente est&#225; descrito un mayor riesgo de aglutinaci&#243;n&#44; la evaluaci&#243;n multiparam&#233;trica permite aumentar el nivel de sensibilidad de la t&#233;cnica y reducir la tasa de falsos positivos y negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;21</span></a>&#46; El grupo recomienda el <span class="elsevierStyleItalic">marcaje simult&#225;neo de hemat&#237;es con CD55 y CD59</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6&#44;21</span></a> y&#44; dadas las caracter&#237;sticas de tama&#241;o y complejidad&#44; se recomienda realizar la adquisici&#243;n con el diagrama <span class="elsevierStyleItalic">forward scatter component</span> &#40;luz dispersada hacia delante&#41; &#40;FSC&#41;&#47;<span class="elsevierStyleItalic">side scatter component</span> &#40;luz dispersada en &#225;ngulo recto&#41; &#40;SSC&#41; <span class="elsevierStyleItalic">en escala logar&#237;tmica</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Puede a&#241;adirse el AcMo <span class="elsevierStyleItalic">CD235 &#40;glucoforina A&#41;</span> para seleccionar la poblaci&#243;n eritroide&#46; Hay que ajustar la <span class="elsevierStyleItalic">concentraci&#243;n</span> de hemat&#237;es &#40;diluci&#243;n 1&#8211;3&#37;&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">tiempo de incubaci&#243;n</span> de los AcMo&#44; ya que influye en la intensidad de fluorescencia y en el coeficiente de variaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La recomendaci&#243;n del grupo es <span class="elsevierStyleItalic">incubar 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min</span>&#44; y puede aumentar a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min si la poblaci&#243;n clonal es escasa o se utiliza la t&#233;cnica en s&#243;lo un tubo&#46; Dos <span class="elsevierStyleItalic">lavados</span> separan mejor las poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; pero uno es suficiente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tama&#241;o del clon de HPN&#58; c&#225;lculo&#44; seguimiento y sensibilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Registro de HPN exige incluir el tama&#241;o del clon de c&#233;lulas de HPN&#44; imprescindible para valorar el riesgo tromb&#243;tico y hemol&#237;tico de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5&#44;6</span></a>&#46; El c&#225;lculo en granulocitos es independiente de transfusi&#243;n y se recomienda utilizar cualquiera de los ant&#237;genos ya descritos&#58; CD16&#44; CD66&#44; CD24 o CD55 &#40;mejor que CD59&#41;&#46; Se debe informar el <span class="elsevierStyleItalic">porcentaje de granulocitos tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> m&#225;s tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">clasificaci&#243;n fenot&#237;pica de la HPN en los tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> debe hacerse en los hemat&#237;es</span>&#44; ya que esta poblaci&#243;n permite la mejor definici&#243;n de cada tipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">ant&#237;geno CD59</span> es el que mejor permite identificar las subpoblaciones de hemat&#237;es de HPN&#44; pero puede utilizarse CD55 y CD59 en marcaje combinado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Debe informarse el <span class="elsevierStyleItalic">porcentaje de hemat&#237;es tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; especialmente este &#250;ltimo&#46;</span> En pacientes transfundidos&#44; debe repetirse el estudio transcurrido <span class="elsevierStyleItalic">un m&#237;nimo de un mes</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento del tama&#241;o clonal debe incluir las siguientes determinaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#58; 1&#41; en pacientes con HPN tratados con eculizumab al inicio del tratamiento&#44; a los 6 meses y de forma anual&#59; 2&#41; en pacientes con HPN cl&#225;sica sin tratamiento y HPN asociada o subcl&#237;nica anual&#44; y 3&#41; ante cualquier cambio cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de detectar clones peque&#241;os de HPN depende del n&#250;mero de AcMo utilizados&#58; el 2&#8211;3&#37; de las c&#233;lulas HPN con un &#250;nico AcMo&#44; el 1&#37; con 2 AcMo y hasta el 0&#44;01&#37; con 3 AcMo&#46; La m&#225;xima sensibilidad &#40;el 0&#44;003&#37; en granulocitos y el 0&#44;005&#37; en hemat&#237;es&#41; se consigue con t&#233;cnicas de alta resoluci&#243;n con marcaje m&#250;ltiple &#40;m&#237;nimo 3 AcMo&#41; y al adquirir un m&#237;nimo de 100&#46;000 episodios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;23</span></a>&#46; Hay que advertir que pueden detectarse clones de HPN en individuos sanos&#44; en muy baja cantidad &#40;10&#8211;50 granulocitos&#47;mill&#243;n&#59; 8 hemat&#237;es&#47;mill&#243;n&#41;&#44; sin que ello suponga el diagn&#243;stico de HPN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;31</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema de la sensibilidad se plantea porque el Registro permite incluir tambi&#233;n los casos de HPN asociada a otra enfermedad medular &#40;tama&#241;os clonales inferiores al 30&#37;&#41; y los casos de HPN subcl&#237;nica &#40;clones menores del 1&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en AM y SMD&#44; los clones de HPN oscilan entre un 50&#8211;68&#37; y un 12&#8211;23&#37; de los casos&#44; respectivamente&#44; de acuerdo con la sensibilidad de la t&#233;cnica&#46; En el 40 al 80&#37; de los casos&#44; los clones son menores de un 1&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Este grupo de pacientes parece tener una mejor respuesta a tratamiento inmunosupresor&#44; con mayor tasa de remisi&#243;n completa y supervivencia libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;23&#44;32&#44;33</span></a>&#46; En los <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndromes de fallo medular&#44; la t&#233;cnica debe identificar clones cuyo porcentaje sea menor del 1&#37;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46; El grupo recomienda <span class="elsevierStyleItalic">alcanzar una sensibilidad del 0&#44;1&#37;</span> y adquirir 100&#46;000 episodios con marcaje m&#250;ltiple&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia></li></ul></p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aprobaci&#243;n de eculizumab ha cambiado el enfoque de la HPN y ha puesto en marcha el Registro Internacional de HPN en Espa&#241;a&#46; La CFM es fundamental en el diagn&#243;stico&#44; la evaluaci&#243;n inicial del riesgo hemol&#237;tico y tromb&#243;tico&#44; el c&#225;lculo del tama&#241;o clonal al diagn&#243;stico y su evoluci&#243;n tras el tratamiento&#46; Su capacidad para detectar peque&#241;os clones de c&#233;lulas de HPN en casos de fallo medular permite seleccionar a pacientes con posibilidades terap&#233;uticas espec&#237;ficas&#46; Este documento de consenso entre citometristas espa&#241;oles describe los puntos esenciales para el estudio de HPN por CFM y asegura unos criterios comunes en la recogida de datos para el Registro&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Var&#243;n de 19 a&#241;os diagnosticado de aplasia medular&#46; Las flechas indican la posici&#243;n que ocupan los neutr&#243;filos &#40;celeste&#41; y los monocitos &#40;azul&#41; sanos de este paciente&#46; Sin embargo&#44; existe un clon de c&#233;lulas de hemoglobinuria parox&#237;stica nocturna &#40;HPN&#41; &#43; que abarca a un 2&#37; de los neutr&#243;filos &#40;rojo&#41; y a un 1&#44;2&#37; de los monocitos&#44; con una menor intensidad de expresi&#243;n de las mol&#233;culas CD16 y CD24 &#40;neutr&#243;filos&#41; y CD14 &#40;monocitos&#41; y CD59 y CD55 en ambas poblaciones&#46; El ant&#237;geno CD64&#44; que no se ancla a la superficie a trav&#233;s de la glucosil-fosfatidil-inositol&#44; tiene la misma intensidad de expresi&#243;n en las c&#233;lulas de HPN&#43; y las c&#233;lulas de HPN&#8722;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Muestra</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sangre perif&#233;rica obtenida en EDTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Conservaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Granulocitos 24 h y hemat&#237;es 15 d&#237;as a 4 &#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;neas celulares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Demostrar p&#233;rdida de 2 ant&#237;genos en 2 l&#237;neas celulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemat&#237;es y neutr&#243;filos &#40;&#43;&#47;&#8722; monocitos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="justify" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Leucocitos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ant&#237;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD16&#44; CD66&#44; CD24 en granulocitos y CD14 en monocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcaje-lisado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Para CD55 y CD59 en leucocitos&#58; lisado-marcaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Usar un anticuerpo no asociado a GPI para separar poblaciones &#40;CD15 y CD33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hemat&#237;es</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ant&#237;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD59 &#40;preferente&#41; y CD55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Multiparam&#233;trico &#40;CD55 &#47;CD59&#41;&#46; Puede a&#241;adirse GlyA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adquisici&#243;n con FSC y SSC en escala logar&#237;tmica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo de incubaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#237;nimo 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estudio inicial</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En leucocitos&#58; CD16 en granulocitos y CD14 en monocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Si es HPN&#44; estudiar hemat&#237;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo de HPN &#40;I</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">II&#44; III&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD59 en hemat&#237;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tama&#241;o del clon</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="justify" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En granulocitos&#58; tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#43;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;riesgo tromb&#243;tico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En hemat&#237;es&#58; tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;riesgo hemol&#237;tico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratados con eculizumab&#58; al inicio&#44; a los 6 meses y anual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No tratados&#44; subcl&#237;nica o asociada&#58; anual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Siempre que cambie la cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Indicaciones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anemia hemol&#237;tica no inmunitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemoglobinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trombosis en localizaciones infrecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aplasia medular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndromes mielodispl&#225;sicos tipo anemia refractaria simple o hipopl&#225;sicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citopenias mantenidas no explicables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilidad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Para los casos de HPN subcl&#237;nica o asociada&#58; el 0&#44;1&#37; &#40;adquirir 100&#46;000 episodios con marcaje multiparam&#233;trico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2009.09.026

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