Diagnóstico y tratamiento
Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson
Neurological complications of Wilson's disease
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Instrucciones: “dibuje un reloj redondo grande, ponga todos los números y las agujas en las once y diez”.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Javier Olazarán Rodríguez, Félix Bermejo Pareja" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Olazarán Rodríguez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Félix" "apellidos" => "Bermejo Pareja" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775310009401?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013700000009/v1_201304302030/S0025775310009401/v1_201304302030/es/main.assets" ] "es" => array:16 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Diagnóstico y tratamiento</span>" "titulo" => "Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "419" "paginaFinal" => "423" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Aurora Burgos, Pedro Emilio Bermejo" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Aurora" "apellidos" => "Burgos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 1 => array:4 [ "nombre" => "Pedro Emilio" "apellidos" => "Bermejo" "email" => array:1 [ 0 => "pedro.bermejo.v@gmail.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Neurological complications of Wilson's disease" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1278 "Ancho" => 2854 "Tamanyo" => 307637 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la afectación neurológica en la enfermedad de Wilson.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Wilson (EW) o degeneración hepatolenticular fue descrita por primera vez por S.A.K. Wilson en 1912<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva debida a una mutación en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ATP7B</span> situado en el cromosoma 13, de la cual se han descrito más de 250 mutaciones. Este gen codifica una proteína transportadora de cobre cuya alteración produce una disminución de su eliminación y una acumulación de cobre en los tejidos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia es de alrededor de 1:30.000 sujetos, aunque aumenta en áreas donde existe una alta consanguinidad, mientras que la prevalencia de portadores heterocigotos es de un caso cada 90-100 sujetos. La EW puede presentarse como una enfermedad hepática o como una enfermedad neurológica y ambas formas se pueden expresar de muy diversos modos. Esta última puede variar desde un ligero temblor a un amplio abanico de trastornos del movimiento. Además, la acumulación de cobre puede producir la alteración de otros órganos y asociarse a otros síntomas como el anillo de Kayser-Fleischer o las cataratas en girasol, la acidosis tubular renal y la nefrolitiasis por alteración renal, así como múltiples afectaciones hematológicas, pancreáticas, osteoarticulares, dermatológicas, endocrinas, cardíacas o pancreáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que presentan síntomas neurológicos o psiquiátricos comienzan entre la segunda y la cuarta décadas de la vida, de los cuales la distonía y el temblor son los más frecuentes y su diagnóstico por lo general es tardío, con el consiguiente retraso terapéutico. La EW debe tenerse en cuenta en un gran número de pacientes con muy diversos síntomas neurológicos sin otra causa, pero fundamentalmente en pacientes jóvenes con temblor o distonía sin otra causa que lo justifique. En este artículo pretendemos revisar la evidencia existente sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las distintas opciones terapéuticas de las complicaciones neurológicas de la EW.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Wilson</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que el cobre pueda depositarse en muy diversas estructuras del sistema nervioso central explica el amplio espectro de síntomas neurológicos y psiquiátricos a los que puede dar lugar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La apetencia del cobre por la sustancia gris hace que los trastornos del movimiento por afectación de los núcleos basales sean el síntoma neurológico más frecuente de la enfermedad. La gravedad de los síntomas es independiente del depósito de cobre, que puede ser muy marcado incluso en casos con síntomas neurológicos leves. Además, pueden existir casos con una importante afectación hepática o hematológica, sin que existan síntomas neurológicos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde las primeras descripciones, se han reconocido dos formas diferentes de presentación, una denominada pseudoesclerótica o de Westphal-Strümpell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, caracterizada por un comienzo tardío, generalmente posterior a los 20 años, con una progresión lenta y en la que predomina el temblor. La segunda forma de presentación es la distónica, juvenil o wilsoniana, que se caracteriza por un inicio precoz, antes de los 20 años, progresión subaguda, predominio de la distonía y con peor respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Una clasificación más reciente reconoce tres síndromes neurológicos asociados: distónico, atáxico y parkinsoniano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con gran frecuencia, la EW de inicio juvenil se asocia a alteraciones hepáticas, mientras que si se presenta en etapas posteriores suele cursar con síntomas neurológicos desde el momento inicial. El inicio de la enfermedad suele ser progresivo, aunque existen casos descritos con inicio brusco con deterioro cognitivo e incluso con fiebre, o síntomas intermitentes que hacen más difícil aún el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síntomas neurológicos que se pueden derivar de la EW se describen a continuación:</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos del movimiento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trastornos del movimiento suponen la mayor parte de los síntomas neurológicos debido a la apetencia del cobre por los núcleos basales. Aunque la EW suele cursar con déficits focales o asimétricos, casi todos los casos presentan anomalías bilaterales en los núcleos lenticulares.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El temblor uni o bilateral es probablemente el síntoma neurológico más frecuente. Suele afectar a los miembros superiores y a la cabeza, y ser continuo o paroxístico. Puede existir en reposo, al mantener una posición o con el movimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Puede ser proximal y cuando los brazos se extienden hacia delante y se flexionan puede producir un temblor similar a “batir las alas”, muy característico de la EW y que se denomina temblor de aleteo. También puede existir en otras localizaciones como el tronco o la lengua, aunque de forma menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. El temblor se ha asociado a la presencia de lesiones en el globo pálido, la cabeza del núcleo caudado y la sustancia negra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La musculatura bulbar también se afecta de forma intensa en la EW. Se puede producir babeo, disartria, distonía craneal y alteraciones de la motilidad faríngea. Concretamente la disartria es uno de los síntomas neurológicos más frecuentes de la enfermedad. En la región craneal también se pueden producir blefarospasmo, muecas faciales y discinesias linguales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La risa sardónica consiste en una retracción del labio superior y en una apertura de la boca por una distonía de los músculos faciales y es una característica muy típica de la EW, asociada fundamentalmente a lesiones del putamen.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones del habla son frecuentes en la EW y se llegan a producir en la mayoría de los pacientes que no se tratan. Esta afectación puede ser debida a la pérdida del control de la lengua, los labios y los músculos de la faringe y, en los casos más graves, puede progresar a una anartria completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes pueden comenzar con torpeza motora y lentitud de los movimientos, simulando un parkinsonismo, o bien producir cambios de postura, alteraciones de la marcha o disestesias distales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Las distonías son otra forma de presentación de relativa frecuencia y que pueden llegar a ser muy discapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros síntomas como las mioclonías o los tics únicamente se han descrito en casos aislados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado estudios de neuroimagen que sugieren que la interrupción de las vías dopaminérgicas estriatales es la responsable de la aparición de los síntomas parkinsonianos, las discinesias y la distonía en la EW<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epilepsia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación entre la epilepsia y la EW se conoce desde las primeras descripciones de la enfermedad y, aunque no son frecuentes, las crisis comiciales se pueden producir en cualquier momento del desarrollo de la enfermedad, incluso como forma de presentación, lo cual es más frecuente en las formas de inicio juvenil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de las crisis epilépticas se sitúa entre el 4,2 y el 7,7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> mientras que se puede producir como primer síntoma en el 1,9%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y se han descrito anomalías electroencefalográficas entre el 41 y el 77% de los pacientes con EW<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, que pueden mejorar con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatología de las crisis comiciales en la EW es desconocida, aunque se han propuesto diferentes causas: 1) déficit de piridoxina debido al tratamiento con penicilamina, 2) encefalopatía metabólica, 3) toxicidad directa por cobre y 4) desaferentización cortical. En modelos animales tratados con penicilamina se ha comprobado que el déficit de piridoxina se asocia a una disminución del umbral convulsivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Por otro lado, el aumento de cobre libre parece favorecer las crisis comiciales probablemente por inhibición de la ATPasa de la membrana neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos psiquiátricos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síntomas psiquiátricos son frecuentes en la EW y se han descrito en más de la mitad de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Los síntomas son generalmente leves y los cambios de humor se han sugerido como la manifestación más frecuente, de los cuales predomina la depresión. Puede aparecer una parálisis pseudobulbar con accesos involuntarios de risa o llanto inadecuados que pueden ser muy discapacitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La psicosis es poco frecuente y únicamente se ha descrito en casos aislados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, mientras que otros síntomas poco frecuentes son el trastorno del control de impulsos o el trastorno obsesivo-compulsivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los síntomas psiquiátricos, sobre todo los que son más graves, se asocian generalmente a la presencia de otros síntomas neurólogicos, más de lo que lo hacen a las manifestaciones hepáticas.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros síntomas neurológicos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito trastornos del sueño, así como mayor cansancio, somnolencia diurna y episodios de cataplexia. La EW se ha relacionado también con otras alteraciones del sistema nervioso tanto central como periférico, aunque los casos descritos son esporádicos. Entre ellas se incluyen la alteración del sistema nervioso parasimpático, la neuropatía sensitivomotora axonal, la alteración de los movimientos oculares de seguimiento, de la olfación y los trastornos cognitivos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagnóstico y evaluación de las complicaciones neurológicas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la EW se debería considerar sobre todo en pacientes jóvenes con trastornos del movimiento, aunque se debería tener en cuenta en muchas otras manifestaciones neurológicas.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de las alteraciones radiológicas en la resonancia magnética (RM) puede ser útil en el diagnóstico, el pronóstico y el estudio de la fisiopatología de la EW. Las alteraciones más habituales son atrofia cerebral (70%), del tronco del encéfalo (66%) y del cerebelo (52%). También son frecuentes las alteraciones en la intensidad de la señal, que afectan por orden de frecuencia a los globos pálidos, putamen, caudado, tálamos, tronco del encéfalo, centros semiovales, puente, médula, cerebelo y corteza cerebral. Estas alteraciones se relacionan con la gravedad de la enfermedad pero no con la duración de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Se han descrito remisiones de estas lesiones tras el tratamiento de la EW, incluyendo el trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los signos en RM relacionado con la EW es el signo de la “cara de panda”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Se produce por un aumento de señal en el tegmento mesencefálico, a excepción del núcleo rojo, preservación de la intensidad de señal en la porción lateral de la pars reticulata de la sustancia negra e hipointensidad del colículo superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. También se han relacionado con esta enfermedad la hiperintensidad de la placa tectal (75%), anomalías similares a las de la mielinolisis central pontina (63%), anomalías localizadas a la vez en los núcleos basales, el tálamo y el tronco del encéfalo (55%), el signo del “claustro brillante”, y las lesiones del cuerpo calloso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>. Algunas lesiones se han relacionado con determinados síntomas neurológicos en la EW. El temblor se ha relacionado con lesiones en los núcleos basales y en los núcleos dentados del cerebelo, la distonía con lesiones en los núcleos lenticulares, el tálamo y el tronco del encéfalo, las alteraciones de los movimientos oculares con las lesiones troncoencefálicas, la epilepsia con la afectación de la sustancia blanca y las alteraciones psiquiátricas con lesiones periventriculares y subcorticales, aumento de los surcos frontales y temporales y anomalías morfométricas en algunas estructuras como la amígdala, los núcleos basales y el tálamo. No queda claro si las lesiones en RM mejoran tras la instauración del tratamiento, aunque existen casos descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. El papel de la espectroscopía por RM tampoco está aún definido, aunque existen evidencias de que la expresión de N-acetilaspartato puede ser útil en la predicción de la recuperación de las complicaciones neurológicas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) cerebral de perfusión también se ha relacionado con síntomas neurológicos. Las alteraciones más frecuentemente encontradas son la hipoperfusión difusa o focal de las cortezas frontal superior, prefrontal, parietal y occipital, en la corteza temporal y en el caudado y el putamen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Los potenciales evocados visuales se han asociado a afectación neurológica, se pueden afectar de forma precoz y se ha sugerido que pueden servir para monitorizar el tratamiento. El electroencefalograma no ofrece datos de interés, aunque se pueden objetivar anomalías focales y una lentificación difusa.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentración de cobre en el líquido cefalorraquídeo está incrementada en la EW con afectación neurológica y parece relacionarse directamente con la concentración de cobre en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en otros trastornos del movimiento, se ha propuesto el uso de una escala unificada para medir el grado de afectación neurológica, para la cual se ha propuesto el nombre de <span class="elsevierStyleItalic">Unified Wilson's Disease Rating Scale</span> (UWDRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de las complicaciones neurológicas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la EW requiere una intervención continua, el compromiso a largo plazo del paciente y una vigilancia constante. Se basa en una restricción del cobre en la dieta, la inhibición de la absorción intestinal de cobre mediante cinc y tetratiomolibdato y la quelación del cobre mediante penicilamina. Sin embargo, existen ciertas variaciones en lo referente al tratamiento de las complicaciones neurológicas. Respecto al empleo de cinc, un reciente estudio sugiere que éste es un tratamiento generalmente bueno en los casos de enfermedad neurológica, aunque se consiguen resultados menos satisfactorios cuando la enfermedad es exclusivamente hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Respecto al tetratiomolibdato de amonio se ha sugerido como un fármaco prometedor para tratar la EW con síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, además de mostrarse útil en algunos estudios para otras enfermedades como el Alzheimer, la cirrosis biliar primaria, la esclerosis múltiple y el cáncer.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quelación del cobre ha supuesto una nueva era en el tratamiento de la EW por su alta eficacia. La formación de un producto capaz de eliminarse por la orina consigue eliminar el exceso de cobre del organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Sin embargo, el quelante de cobre más utilizado, la penicilamina, es capaz de producir un deterioro de los síntomas neurológicos tras el inicio de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, que puede llegar a afectar a la mitad de los pacientes que inician con penicilamina, y cuando se produce dicho deterioro, la mitad de los pacientes nunca recuperan su situación inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. La mejoría de los síntomas se puede demorar en unos 2-3 meses, con lo que es preciso informar a los pacientes para que mantengan el tratamiento. La mayoría de los síntomas mejoran, aunque algunos como la distonía son más resistentes. También se han descrito mejorías en las pruebas de neuroimagen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que el trasplante hepático sea potencialmente curativo supone una gran ventaja sobre los tratamientos anteriores y se ha descrito una mejoría de los síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, aunque los resultados son controvertidos. El trasplante hepático ortotópico se ha realizado con éxito en pacientes que han sufrido una insuficiencia hepática fulminante y en aquellos con insuficiencia hepática grave, mientras que las tasas de supervivencia a un año son de alrededor del 80%. Estos buenos resultados han llevado a plantear el trasplante hepático ortotópico en pacientes con función hepática estable pero con empeoramiento de los síntomas neurológicos a pesar de un tratamiento adecuado.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado trasplantes con éxito de tejido hepático de donantes sanos vivos emparentados, incluyendo padres o madres, que son portadores de la mutación de la EW. También se ha descrito mejoría de los síntomas neurológicos, además de los hepáticos, con este tipo de trasplantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Sin embargo, el riesgo de complicaciones y las muertes registradas en los donantes suponen un importante dilema ético para esta opción terapéutica.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos fármacos como el dimercaptosulfonato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> o el captopril han demostrado presentar cierta actividad anticobre en estudios con un pequeño número de pacientes y deberían ser objeto de mayor estudio.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado diversas estrategias terapéuticas en modelos animales y será necesario analizar si podrían ser aplicadas a los seres humanos. El trasplante de células progenitoras de la médula ósea procedentes de compañeros de camada resulta ser capaz de reducir la concentración de cobre en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Un reciente estudio propone el trasplante de hepatocitos fetales en el mesenterio de las ratas adultas como una alternativa prometedora, habiendo dado lugar a una reducción del cobre sérico y a una mejoría de los síntomas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La suplementación en la dieta de ácidos grasos poliinsaturados suprime la hepatitis aguda, altera la expresión génica y aumenta la esperanza de vida en los modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. El dicarbamato de N-bencil-D-glucamina y la galactosamina también han conseguido disminuir el daño hepatocelular progresivo característico de estos modelos animales. El papel de estas nuevas terapias en el tratamiento de las complicaciones neurológicas de la EW aún está por ver y será objeto de estudio en los próximos años.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento sintomático</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los distintos tratamientos que tratan de disminuir el depósito de cobre en el organismo, el tratamiento de los distintos síntomas también tiene cabida en la EW. De esta forma, existen varios estudios que han demostrado que la terapia electroconvulsiva, la risperidona y el litio son efectivos para tratar los síntomas psiquiátricos en esta enfermedad. Respecto a los trastornos del movimiento, el síndrome parkinsoniano responde peor a la levodopa que la enfermedad de Parkinson. Se han descrito mejorías importantes de la distonía con cannabis y con la administración de toxina botulínica y se ha comunicado un caso de marcada mejoría del temblor tras una talamotomía.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de trastornos neurológicos en pacientes con EW es mayor de lo que se pensaba hace años e incluye desde un gran número de trastornos del movimiento, hasta epilepsia y diversas manifestaciones psiquiátricas. Este amplio espectro de síntomas neurológicos y psiquiátricos, así como el hecho de que puedan ser muy leves, puede hacer que el diagnóstico pase desapercibido y que los síntomas se hagan irreversibles antes de poder iniciar el tratamiento adecuado, sobre todo cuando los síntomas neurológicos son la primera manifestación de la enfermedad o cuando la sintomatología hepática es escasa. Sin embargo, el deficiente diagnóstico de la EW en pacientes con sólo alteraciones neurológicas no es específico de la enfermedad, ya que también es muy frecuente en otras enfermedades sistémicas que afectan de forma preferencial a un órgano o sistema, como son la enfermedad inflamatoria intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, la enfermedad celíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, el lupus, la sarcoidosis, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren o la enfermedad de Behçet, entre otras.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones neurológicas de estas enfermedades son a menudo poco conocidas y las revisiones existentes en la bibliografía son escasas. En el caso concreto de la EW, debería tenerse en cuenta este diagnóstico en aquellos pacientes, sobre todo en los jóvenes, que comienzan con trastornos del movimiento o trastornos psiquiátricos de un origen no filiado.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hecho importante es que las complicaciones neurológicas de la EW pueden responder de un modo satisfactorio en las fases iniciales de la enfermedad cuando se tratan de un modo adecuado. Además, el hecho de que las complicaciones neurológicas puedan ser la manifestación inicial de la EW obliga a un adecuado conocimiento de las distintas alteraciones del sistema nervioso que se pueden producir para poder establecer un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz. Se debería insistir en incluir el diagnóstico diferencial de la EW, así como de otras enfermedades sistémicas, en un gran número de síntomas neurológicos e intentar que los especialistas tengan un mayor conocimiento de las complicaciones neurológicas de esta entidad.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Wilson" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Trastornos del movimiento" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epilepsia" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Trastornos psiquiátricos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Otros síntomas neurológicos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico y evaluación de las complicaciones neurológicas" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Tratamiento de las complicaciones neurológicas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento sintomático" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-10-31" "fechaAceptado" => "2011-02-22" "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1278 "Ancho" => 2854 "Tamanyo" => 307637 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la afectación neurológica en la enfermedad de Wilson.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.A.K. 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| 2022 Marzo | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Julio | 2 | 2 | 4 |
| 2019 Abril | 1 | 2 | 3 |
| 2017 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Octubre | 90 | 2 | 92 |
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| 2017 Agosto | 128 | 11 | 139 |
| 2017 Julio | 152 | 0 | 152 |
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| 2017 Mayo | 159 | 11 | 170 |
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| 2016 Diciembre | 125 | 10 | 135 |
| 2016 Noviembre | 155 | 10 | 165 |
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| 2016 Junio | 116 | 16 | 132 |
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| 2016 Enero | 52 | 13 | 65 |
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| 2015 Enero | 50 | 7 | 57 |
| 2014 Diciembre | 105 | 5 | 110 |
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| 2014 Octubre | 79 | 1 | 80 |
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