Vitamina D e hipertensión arterial

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Para medir los valores de vitamina D está aceptado que los valores de 25-hidroxivitamina D (25-OH-D o calcidiol) son el mejor reflejo del estatus de vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Definir las concentraciones normales de 25-OH-D en sangre es aún tema de consenso. Se considera que 30 ng/ml es el límite inferior del intervalo de normalidad, basándose en algunos estudios que demuestran que con estos valores se obtiene una máxima supresión en la secreción de hormona paratiroidea (PTH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, conseguimos una absorción máxima de calcio a nivel intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> y se consigue una adecuada densidad mineral ósea, una reducción en el riesgo de fracturas, una adecuada salud dental y previene el cáncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. La mayor parte de los expertos definen la insuficiencia de vitamina D como valores de 25-OH-D entre 20-30 ng/ml (50-75 nmol/L) y la deficiencia como valores de 25-OH-D < 20 ng/ml (< 50 nmol/L)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. La intoxicación se consigue con valores > 150 ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Para examinar mejor la importancia de mantener valores adecuados de 25-OH-D, debemos conocer su metabolismo, sus funciones y los mecanismos biológicos en los que está implicada.Metabolismo de la vitamina DLa vitamina D (colecalciferol o vitamina D3) se sintetiza en la piel por influencia de la luz solar (radiación UVB) a partir del 7-dehidrocolesterol. Además, la vitamina D2 o ergocalciferol se obtiene principalmente de alimentos como el pescado y los vegetales. Posteriormente esta vitamina D (colecalciferol y ergocalciferol) se hidroxila en el hígado dando lugar a la 25-OH-D o calcidiol, que es la forma de vitamina D más abundante en nuestro organismo y la que mejor refleja nuestro estado de suficiencia de vitamina D. El calcidiol o 25-OH-D es biológicamente inactivo y se hidroxilará, principalmente en el riñón (a través de la enzima 1-α-hidroxilasa), y se convertirá en 1-25-dihidroxivitamina D (1-25-(OH)2-D o calcitriol), que será la forma «activa» de vitamina D. La 25-OH-D también puede hidroxilarse a 1-25-(OH)2-D en otros órganos y tejidos, actuando en el sitio donde se produce (acción autocrina y paracrina). Así, existe expresión extrarrenal de 1-α-hidroxilasa en macrófagos, queratinocitos, cerebro, colon, cardiomiocitos y en células de pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>. Esta producción autocrina y paracrina de 1-25-(OH)2-D depende de la concentración de 25-OH-D en sangre (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La 1-25-(OH)2-D actúa uniéndose al receptor de la vitamina D (VDR). El VDR es un receptor nuclear, que al unirse a la 1-25-(OH)2-D forma un heterodímero con el receptor de ácido retinoico X (RXR). Este heterodímero (RXR-VDR) se une a secuencias específicas del ADN, localizadas en regiones promotoras de genes dependientes de la vitamina D, actuando de factor de transcripción nuclear. De esta forma, regula estimulando o inhibiendo la expresión de estos genes. Así, aproximadamente el 3% del genoma humano está regulado directa o indirectamente por la vitamina D, relacionándose con genes responsables de regular la proliferación y diferenciación celular, apoptosis y angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. El receptor VDR es muy abundante en los órganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado óseo, tales como intestino, riñón, hueso y glándula paratiroides. Además de estas localizaciones, se ha descrito la presencia del receptor VDR en otros tejidos relacionados con el sistema inmunológico y neuroendocrino, entre otros (epidermis, músculo [miocitos], cardiomiocitos, células beta-pancreáticas, células endoteliales, linfocitos, próstata, ovario, cerebro, mama y colon)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10–12</a>. Algunos de estos tejidos y células expresan además la 1-α-hidroxilasa.Por último, debemos apuntar que la producción de 1-25-(OH)2-D en el riñón está regulada principalmente por los valores de PTH, y los valores séricos de calcio y fósforo. Otros factores que pueden modificar la síntesis de 1-25-(OH)2-D, inhibiendo a la 1-α-hidroxilasa, son el FGF-23 (fibroblast growth factor 23) y Klotho (cofactor del FGF-23). El FGF-23 se produce en el hueso y es estimulado por el aumento de fósforo en la dieta y el déficit de calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Además de mantener una homeostasis en el metabolismo de calcio-fósforo, la vitamina D tiene otras acciones importantes en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. El déficit de vitamina D se relaciona con enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>, cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>, enfermedades metabólicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,20</a>, enfermedades inmunológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a> e infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>, además de enfermedades musculoesqueléticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,25</a>.Vitamina D e hipertensión arterialEstudios epidemiológicos han asociado el aumento de latitud con diabetes, enfermedad coronaria, hipertensión y con déficit de vitamina D. Los factores asociados al déficit de vitamina D inducido por la radiación UVB, como son la mayor latitud, la piel oscura y la industrialización, están también asociados a la elevación de la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. En este sentido, hay publicado un estudio realizado en 18 pacientes con hipertensión arterial (HTA) no tratada que son tratados con radiación UVB (3 veces/semana), logrando un descenso de 6mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en seis semanas, objetivándose además un aumento en los valores de 25-OH-D en un 162%. Este cambio no se observó en los pacientes tratados con UVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.La relación entre factores de riesgo cardiovascular y valores de vitamina D ha sido evaluada en algunos estudios importantes tales como el NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) en EE.UU. (N=15.088) o el Framingham Offspring Study (N=1.739). En el NHANES III, los valores de 25-OH-D se asociaban inversamente con hipertensión, diabetes, obesidad e hipertrigliceridemia. Así, la PAS y PAD media fueron 3mmHg y 1,5mmHg menores, respectivamente, en aquellos individuos que se encontraban en el quintil superior de los valores de 25-OH-D (≥ 85,7 nmol/L), comparados con los que estaban en el quintil inferior (≤ 40 mmol/L). Las concentraciones de vitamina D fueron menores en mujeres, personas > 60 años, obesos, hipertensos y en diabéticos. La prevalencia de hipertensión en adultos de EE.UU. fue un 30% mayor entre aquellos que se encontraban en el menor cuartil de valores de 25-OH-D frente al mayor cuartil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,28</a>. En el Framingham Offspring Study también se objetivó una correlación entre el déficit de 25-OH-D y más eventos cardiovasculares. Hay que destacar que los pacientes incluidos en este estudio no padecían de enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron seguidos de forma prospectiva durante 5,4 años. El riesgo cardiovascular asociado al déficit de 25-OH-D era más evidente en la cohorte de pacientes con hipertensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Estos estudios epidemiológicos demuestran que puede existir una asociación entre déficit de vitamina D e hipertensión, pero no pueden demostrar una relación de causa-efecto. Una vez valorada esta asociación, sería interesante analizar si el déficit de vitamina D es un factor de riesgo para el desarrollo de HTA. Este fue el objetivo en un estudio prospectivo que se llevó a cabo sobre 1.484 mujeres a las que se medían valores de 25-OH-D y se analizaba la incidencia de HTA, con un diseño de casos y controles. Se demostró que los valores de vitamina D están inversa e independientemente relacionados con el riesgo de desarrollar HTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.Mecanismos biológicos que relacionan déficit de vitamina D e hipertensión arterialLa deficiencia de vitamina D predispone a un up-regulation del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) e hipertrofia de células de músculo liso vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Recientemente Yuang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> describen cómo la activación del receptor de la vitamina D suprime la expresión del gen de la renina. Existen otros trabajos realizados en ratas knockout para el receptor de la vitamina D y 1-α hidroxilasa, en los que se demostraba un aumento de los valores de renina, aumento de la presión arterial y desarrollo de HVI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32–35</a>. En algunos de ellos se mostraba que el bloqueo del SRAA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) normalizaba la presión arterial y la HVI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,35</a>. Y, más allá, el aporte de 1-25-(OH)2-D lograba tratar el aumento de actividad del SRRA, la HTA y las alteraciones en el miocardio en estos ratones knockout para el receptor de la vitamina D y 1-α hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. También en humanos se ha demostrado que la administración de vitamina D o análogos reduce la síntesis de renina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> y produce una disminución en los valores de renina y angiotensina II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37–39</a>. Así, en pacientes hipertensos, la actividad de renina ha sido inversamente relacionada con valores de 1-25-(OH)2-D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.Otro mecanismo que puede explicar dicha relación es la PTH. El déficit de vitamina D produce un aumento secundario de PTH y ésta tiene múltiples efectos sobre el sistema cardiovascular. Los mecanismos por los que la PTH puede producir HTA no son bien conocidos, pero se ha visto en algunos estudios que puede aumentar la rigidez de la pared arterial y promover cambios ateroescleróticos en los vasos, sobre todo en pacientes con enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,42</a>. A su vez, las células de la pared vascular (célula endotelial, célula de músculo liso y macrófagos) expresan VDR y 1-α hidroxilasa. En estudios in vivo se ha demostrado que la 1-25-(OH)2-D reduce la contracción dependiente de endotelio disminuyendo la concentración de calcio citosólico en la célula endotelial, que protege a esta de los productos avanzados de la glicosilación y que disminuye la adhesión de moléculas al endotelio, incrementando la actividad de la NO sintetasa y por sus propiedades antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,44</a>. Así, la suplementación de vitamina D se ha asociado con mejora de la función endotelial en pacientes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Por último, y relacionado con factores de riesgo cardiovascular e hipertensión, el déficit de vitamina D también se ha asociado con aumento de la resistencia a la insulina, defectos en la función de la célula pancreática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">46,47</a> y se ha descrito un efecto renoprotector, disminuyendo la hipertrofia y la pérdida podocitaria, y suprimiendo la proliferación mesangial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Efecto de la vitamina D sobre la presión arterialPara analizar esta cuestión nos centraremos en un metaanálisis publicado recientemente, que analiza todos los estudios aleatorizados y controlados sobre suplementación de vitamina D y reducción de presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Los estudios incluidos debían cumplir una serie de criterios de inclusión: diseño aleatorizado y controlado, que comparasen regímenes de tratamiento de vitamina D con placebo (se incluyó el cotratamiento con calcio cuando estaban incluidos en ambas ramas, pero se excluyeron los trabajos que comparaban tratamiento combinado de vitamina D + calcio con placebo), cuyo objetivo primario fuese la evaluación de la presión arterial (cambios en la presión arterial) o modificar algún factor de riesgo cardiaco (cambios en función endotelial, rigidez arterial, cambios en masa, volumen y función ventricular, cambios en perfil lipídico, mortalidad por cualquier causa, incluyendo la cardiovascular, diabetes, enfermedad cardiovascular). Se incluyeron los estudios que usaron en el tratamiento ergocalciferol, colecalciferol, calcitriol, 1-α calcidiol, paricalcitol, doxecalciferol y UVB. El calcitriol, 1-α calcidiol, paricalcitol y doxecalciferol se consideraron preparados «activos» de vitamina D. En total fueron incluidos 11 estudios. En 8 de ellos, la presión arterial basal se encontraba en el intervalo de hipertensión (presión arterial >140/90mmHg o presión arterial media > 105mmHg), mientras que los otros tres incluyeron pacientes normotensos. Sólo en dos escogen población seleccionada por ser hipertensos. En los estudios con pacientes hipertensos se observa una reducción no significativa de la PAS (-3,6mmHg; p=0,1) en el grupo tratado, mientras que sí existe una reducción significativa de la PAD (-3,1mmHg; p=0,01). Entre los pacientes no hipertensos, el tratamiento con vitamina D no supuso un cambio en la presión arterial. En el metaanálisis, también se comparó el efecto del uso de formas inactivas de vitamina D (ergocalciferol, colecalciferol y UVB) frente al uso de formas activas, sobre cambios en la presión arterial. En el grupo de vitamina D inactiva se objetivó un cambio en la PAS de -6,2mmHg (p=0,05), mientras que en el grupo de formas activas de vitamina D no se observó ningún cambio significativo en la PAS. En ninguno de ambos grupos se observó un cambio sobre la PAD. Las conclusiones de este metaanálisis deben ser analizadas con cautela, ya que los estudios incluidos son pocos, heterogéneos, con un número reducido de pacientes y usan métodos poco rigurosos de medición de la presión arterial. Por tanto, la evidencia actual no es suficientemente robusta como para recomendar el uso de vitamina D para reducir la presión arterial en la práctica clínica. Parece que la 25-OH-D tiene un efecto mayor en la reducción de la PAS, y que a pesar de las limitaciones del estudio, una reducción de 3mmHg en la PAS puede suponer una reducción de un 10% en las muertes por causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Déficit de vitamina D y mortalidadEl déficit de vitamina D se relaciona con múltiples enfermedades como el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades metabólicas y enfermedad cardiovascular. De ello podríamos deducir que la hipovitaminosis D podría incrementar el riesgo de muerte. Para dilucidar dicha hipótesis, se han llevado a cabo diversos estudios en los últimos años que pretenden demostrar la relación entre déficit de vitamina D y mortalidad, y si el aporte de vitamina D podría mejorar la supervivencia. Melamed et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>, en un estudio prospectivo, seleccionan 13.331 adultos ≥ 20 años del NHANES III y relacionan valores bajos de 25-OH-D con mortalidad por cáncer, por enfermedad cardiovascular y por todas las causas. En el análisis multivariante, la mayor edad, el sexo femenino, la raza no caucásica, la diabetes, el tabaco y el mayor índice de masa corporal fueron asociados independientemente con el cuartil menor de valores de 25-OH-D (< 17,8 ng/ml). Al analizar mortalidad, los pacientes englobados en el menor cuartil de valores de 25-OH-D (< 17,8 ng/ml) tenían una tasa mayor de mortalidad por todas las causas de un 26% (riesgo relativo [RR] 1,26; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,08-1,46). En cuanto a mortalidad cardiovascular y por cáncer, se detectó un mayor riesgo en el grupo con menor nivel de 25-OH-D, aunque no fue estadísticamente significativo. Dobnig et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a> publican otro estudio, prospectivo, con 3.258 pacientes (edad media 62 años), con síndrome coronario agudo y situación clínica estable. Miden valores de 25-OH-D y 1-25-(OH)2-D, además de realizarles una angiografía coronaria. Tras un seguimiento medio de 7,7 años, el 22,6% (737 personas) de la población de estudio fallece. De ellas, el 62,8% son de causa cardiovascular, el 34,1% por causas no cardiovasculares y el 3,1% no pudo ser clasificado por datos insuficientes. Al analizar los datos según los valores de 25-OH-D, se observó que el riesgo de mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular se incrementaba significativamente (p<0,001) en los cuartiles inferiores de valores de 25-OH-D (mediana 7,6 y 13,3 ng/ml). Este efecto era independiente de la enfermedad coronaria, del nivel de actividad física, del índice de comorbilidad de Charlson, de variables del metabolismo mineral (calcio, fósforo, PTH) y de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA). Además, los valores bajos de 25-OH-D se relacionaban de forma significativa con marcadores biológicos potencialmente ligados a riesgo cardiovascular como variables de inflamación (proteína C reactiva [PCR] y la interleucina 6 [IL-6]), de estrés oxidativo (valores de fosfolípidos y glutatión) y de adhesión celular (valores de VCAM 1 -vascular cell adhesion molecule 1- e ICAM 1 -intercellular adhesion molecule 1).En pacientes añosos también se ha descrito una asociación entre hipovitaminosis D y un aumento de mortalidad. Así, en un estudio observacional prospectivo en pacientes mayores de 65 años, participantes del estudio NHANES III, el riesgo de muerte fue un 45% menor en aquellos sujetos con valores de 25-OH-D > 40 ng/ml comparado con el de aquellos con valores < 10 ng/ml (hazard ratio [HR] 0,55; IC 95% 0,34-0,88)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Sin embargo, estudios observacionales no pueden probar si este aumento de mortalidad es debida al déficit de 25-OH-D o es solamente un marcador de otros factores de riesgo subyacentes (inmovilización, desnutrición, obesidad, etc.). Así, otro estudio realizado en pacientes nonagenarios (n=64; 78,1% mujeres) no pudo demostrar ninguna correlación entre valores de 25-OH-D y mortalidad global a los 3 años, siendo la comorbilidad (medida por el índice de Charlson) el único factor asociado a mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. Hasta ahora hemos descrito aquellos estudios que relacionan déficit de 25-OH-D y mortalidad, aunque queda saber si la suplementación con 25-OH-D disminuye dicha mortalidad. Esto es lo que pretenden analizar Autier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a> en un metaanálisis que incluye 18 estudios aleatorizados y controlados, con un total de 57.311 participantes. Dichos estudios miden el impacto de la suplementación con ergocalciferol (vitamina D2) o con colecalciferol (vitamina D3) en alguna condición de salud. Como conclusión comentan que la ingesta diaria de suplementos de 25-OH-D está asociada a una disminución en la mortalidad total.En vista de la evidencia actual podríamos concluir que la hipovitaminosis D es un factor independiente de mortalidad global en población general y que la suplementación con vitamina D se asocia a menor mortalidad por todas las causas. Esto último debemos afirmarlo con cautela, basándonos en el metaanálisis de Autier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, del que se podrían extraerse varias limitaciones. Entre ellas, que los estudios incluidos no tienen como objetivo primario evaluar mortalidad, la edad media era > 50 años, en la mayoría de los estudios aportan calcio además de vitamina D, casi la mitad de los pacientes incluidos son mujeres, existe gran heterogeneidad entre los estudios incluidos y el análisis no considera las causas específicas de muerte. Así, para tener un efecto medible de mortalidad total en un grupo de edad media-avanzada, el efecto de causas cardiovasculares o cáncer debe ser esperado.ConclusionesLa hipovitaminosis D, definida como valores de 25-OH-D < 20-30 ng/ml, está presente en gran parte de la población mundial. La causa fundamental sería la baja exposición solar, la escasa ingesta de vitamina D en los alimentos, y los factores predisponentes asociados a este déficit de 25-OH-D, como son la obesidad, edad avanzada, raza negra, sujetos institucionalizados, polución, uso de cremas fotoprotectoras, distancia al ecuador, malaabsorción, enfermedad renal, enfermedad hepática y uso de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. A su vez, este déficit se ha relacionado con múltiples factores asociados a riesgo cardiovascular, entre ellos con la HTA. Evaluar el efecto que la vitamina D puede tener sobre distintos aspectos de la salud es hoy en día un tema de gran interés científico y muy novedoso, especialmente en el campo de la hipertensión. Los datos que conocemos hasta ahora se basan en su mayoría en estudios observacionales/epidemiológicos, los cuales son útiles para generar hipótesis pero no indican causalidad. La demostración del efecto que la suplementación de vitamina D puede tener sobre la presión arterial, en estudios clínicos bien diseñados, sería una importante aportación para comprobar que, modificando los valores de vitamina D en sangre, logramos modificar la presión arterial. En esta línea ya existen algunos trabajos, aunque la mayoría no tienen como objetivo principal la presión arterial y además en muchos de ellos usan suplementos de 1-25-(OH)2-D o análogos de vitamina D activa, incluso en tratamiento combinado con calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,59</a>. Estas razones y otras muchas hacen que no exista una evidencia suficientemente fuerte para afirmar que la suplementación con 25-OH-D puede modificar las cifras de presión arterial en pacientes con déficit de vitamina D. Por ello, deben diseñarse nuevos estudios prospectivos aleatorizados que seleccionen únicamente población hipertensa deficitaria de vitamina D, a la que se pueda suplementar para estudiar el efecto que la vitamina D (25-OH-D) tiene sobre la presión arterial. Además, es importante usar métodos fiables para el diagnóstico de hipertensión arterial, como la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) durante 24h.En conclusión, y basándonos en la evidencia actual, valores bajos de 25-OH-D se relacionan con mayores cifras de presión arterial, mayor probabilidad de desarrollar HTA en el futuro y aumento de mortalidad y eventos cardiovasculares. Los pacientes hipertensos con déficit de vitamina D tendrán un riesgo particularmente elevado de eventos cardiovasculares.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Vitamina D e hipertensión arterial

Vitamin D and hypertension

Cayetana Moyano Peregrín

Autor para correspondencia

tanitak@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, Francisca López Rodríguez, Maria del Mar Castilla Castellano

Servicio de Nefrología, Hospital Costa del Sol, Marbella, Málaga, España

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conseguimos una absorci&#243;n m&#225;xima de calcio a nivel intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y se consigue una adecuada densidad mineral &#243;sea&#44; una reducci&#243;n en el riesgo de fracturas&#44; una adecuada salud dental y previene el c&#225;ncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La mayor parte de los expertos definen la insuficiencia de vitamina D como valores de 25-OH-D entre 20-30 ng&#47;ml &#40;50-75 nmol&#47;L&#41; y la deficiencia como valores de 25-OH-D &#60; 20 ng&#47;ml &#40;&#60; 50 nmol&#47;L&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La intoxicaci&#243;n se consigue con valores &#62; 150 ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Para examinar mejor la importancia de mantener valores adecuados de 25-OH-D&#44; debemos conocer su metabolismo&#44; sus funciones y los mecanismos biol&#243;gicos en los que est&#225; implicada&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metabolismo de la vitamina D</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vitamina D &#40;colecalciferol o vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; se sintetiza en la piel por influencia de la luz solar &#40;radiaci&#243;n UVB&#41; a partir del 7-dehidrocolesterol&#46; Adem&#225;s&#44; la vitamina D<span class="elsevierStyleInf">2</span> o ergocalciferol se obtiene principalmente de alimentos como el pescado y los vegetales&#46; Posteriormente esta vitamina D &#40;colecalciferol y ergocalciferol&#41; se hidroxila en el h&#237;gado dando lugar a la 25-OH-D o calcidiol&#44; que es la forma de vitamina D m&#225;s abundante en nuestro organismo y la que mejor refleja nuestro estado de suficiencia de vitamina D&#46; El calcidiol o 25-OH-D es biol&#243;gicamente inactivo y se hidroxilar&#225;&#44; principalmente en el ri&#241;&#243;n &#40;a trav&#233;s de la enzima 1-&#945;-hidroxilasa&#41;&#44; y se convertir&#225; en 1-25-dihidroxivitamina D &#40;1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D o calcitriol&#41;&#44; que ser&#225; la forma &#171;activa&#187; de vitamina D&#46; La 25-OH-D tambi&#233;n puede hidroxilarse a 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D en otros &#243;rganos y tejidos&#44; actuando en el sitio donde se produce &#40;acci&#243;n autocrina y paracrina&#41;&#46; As&#237;&#44; existe expresi&#243;n extrarrenal de 1-&#945;-hidroxilasa en macr&#243;fagos&#44; queratinocitos&#44; cerebro&#44; colon&#44; cardiomiocitos y en c&#233;lulas de pared vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Esta producci&#243;n autocrina y paracrina de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D depende de la concentraci&#243;n de 25-OH-D en sangre &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 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apoptosis y angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El receptor VDR es muy abundante en los &#243;rganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado &#243;seo&#44; tales como intestino&#44; ri&#241;&#243;n&#44; hueso y gl&#225;ndula paratiroides&#46; Adem&#225;s de estas localizaciones&#44; se ha descrito la presencia del receptor VDR en otros tejidos relacionados con el sistema inmunol&#243;gico y neuroendocrino&#44; entre otros &#40;epidermis&#44; m&#250;sculo &#91;miocitos&#93;&#44; cardiomiocitos&#44; c&#233;lulas beta-pancre&#225;ticas&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; linfocitos&#44; pr&#243;stata&#44; ovario&#44; cerebro&#44; mama y colon&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46; Algunos de estos tejidos y c&#233;lulas expresan adem&#225;s la 1-&#945;-hidroxilasa&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; debemos apuntar que la producci&#243;n de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D en el ri&#241;&#243;n est&#225; regulada principalmente por los valores de PTH&#44; y los valores s&#233;ricos de calcio y f&#243;sforo&#46; Otros factores que pueden modificar la s&#237;ntesis de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D&#44; inhibiendo a la 1-&#945;-hidroxilasa&#44; son el FGF-23 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor</span> 23&#41; y Klotho &#40;cofactor del FGF-23&#41;&#46; El FGF-23 se produce en el hueso y es estimulado por el aumento de f&#243;sforo en la dieta y el d&#233;ficit de calcitriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de mantener una homeostasis en el metabolismo de calcio-f&#243;sforo&#44; la vitamina D tiene otras acciones importantes en el organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El d&#233;ficit de vitamina D se relaciona con enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; enfermedades metab&#243;licas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; enfermedades inmunol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> e infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#44; adem&#225;s de enfermedades musculoesquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vitamina D e hipertensi&#243;n arterial</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios epidemiol&#243;gicos han asociado el aumento de latitud con diabetes&#44; enfermedad coronaria&#44; hipertensi&#243;n y con d&#233;ficit de vitamina D&#46; Los factores asociados al d&#233;ficit de vitamina D inducido por la radiaci&#243;n UVB&#44; como son la mayor latitud&#44; la piel oscura y la industrializaci&#243;n&#44; est&#225;n tambi&#233;n asociados a la elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En este sentido&#44; hay publicado un estudio realizado en 18 pacientes con hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; no tratada que son tratados con radiaci&#243;n UVB &#40;3 veces&#47;semana&#41;&#44; logrando un descenso de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en la presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; y diast&#243;lica &#40;PAD&#41; en seis semanas&#44; objetiv&#225;ndose adem&#225;s un aumento en los valores de 25-OH-D en un 162&#37;&#46; Este cambio no se observ&#243; en los pacientes tratados con UVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n entre factores de riesgo cardiovascular y valores de vitamina D ha sido evaluada en algunos estudios importantes tales como el NHANES III <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Third National Health and Nutrition Examination Survey&#41;</span> en EE&#46;UU&#46; &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#46;088&#41; o el <span class="elsevierStyleItalic">Framingham Offspring Study</span> &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;739&#41;&#46; En el NHANES III&#44; los valores de 25-OH-D se asociaban inversamente con hipertensi&#243;n&#44; diabetes&#44; obesidad e hipertrigliceridemia&#46; As&#237;&#44; la PAS y PAD media fueron 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg menores&#44; respectivamente&#44; en aquellos individuos que se encontraban en el quintil superior de los valores de 25-OH-D &#40;&#8805; 85&#44;7 nmol&#47;L&#41;&#44; comparados con los que estaban en el quintil inferior &#40;&#8804; 40 mmol&#47;L&#41;&#46; Las concentraciones de vitamina D fueron menores en mujeres&#44; personas &#62; 60 a&#241;os&#44; obesos&#44; hipertensos y en diab&#233;ticos&#46; La prevalencia de hipertensi&#243;n en adultos de EE&#46;UU&#46; fue un 30&#37; mayor entre aquellos que se encontraban en el menor cuartil de valores de 25-OH-D frente al mayor cuartil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;28</span></a>&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">Framingham Offspring Study</span> tambi&#233;n se objetiv&#243; una correlaci&#243;n entre el d&#233;ficit de 25-OH-D y m&#225;s eventos cardiovasculares&#46; Hay que destacar que los pacientes incluidos en este estudio no padec&#237;an de enfermedad cardiovascular&#46; Los pacientes fueron seguidos de forma prospectiva durante 5&#44;4 a&#241;os&#46; El riesgo cardiovascular asociado al d&#233;ficit de 25-OH-D era m&#225;s evidente en la cohorte de pacientes con hipertensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios epidemiol&#243;gicos demuestran que puede existir una asociaci&#243;n entre d&#233;ficit de vitamina D e hipertensi&#243;n&#44; pero no pueden demostrar una relaci&#243;n de causa-efecto&#46; Una vez valorada esta asociaci&#243;n&#44; ser&#237;a interesante analizar si el d&#233;ficit de vitamina D es un factor de riesgo para el desarrollo de HTA&#46; Este fue el objetivo en un estudio prospectivo que se llev&#243; a cabo sobre 1&#46;484 mujeres a las que se med&#237;an valores de 25-OH-D y se analizaba la incidencia de HTA&#44; con un dise&#241;o de casos y controles&#46; Se demostr&#243; que los valores de vitamina D est&#225;n inversa e independientemente relacionados con el riesgo de desarrollar HTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos biol&#243;gicos que relacionan d&#233;ficit de vitamina D e hipertensi&#243;n arterial</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La deficiencia de vitamina D predispone a un <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41;&#44; desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41; e hipertrofia de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Recientemente Yuang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> describen c&#243;mo la activaci&#243;n del receptor de la vitamina D suprime la expresi&#243;n del gen de la renina&#46; Existen otros trabajos realizados en ratas <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> para el receptor de la vitamina D y 1-&#945; hidroxilasa&#44; en los que se demostraba un aumento de los valores de renina&#44; aumento de la presi&#243;n arterial y desarrollo de HVI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;35</span></a>&#46; En algunos de ellos se mostraba que el bloqueo del SRAA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#40;IECA&#41; normalizaba la presi&#243;n arterial y la HVI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a>&#46; Y&#44; m&#225;s all&#225;&#44; el aporte de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D lograba tratar el aumento de actividad del SRRA&#44; la HTA y las alteraciones en el miocardio en estos ratones <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> para el receptor de la vitamina D y 1-&#945; hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n en humanos se ha demostrado que la administraci&#243;n de vitamina D o an&#225;logos reduce la s&#237;ntesis de renina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y produce una disminuci&#243;n en los valores de renina y angiotensina II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a>&#46; As&#237;&#44; en pacientes hipertensos&#44; la actividad de renina ha sido inversamente relacionada con valores de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro mecanismo que puede explicar dicha relaci&#243;n es la PTH&#46; El d&#233;ficit de vitamina D produce un aumento secundario de PTH y &#233;sta tiene m&#250;ltiples efectos sobre el sistema cardiovascular&#46; Los mecanismos por los que la PTH puede producir HTA no son bien conocidos&#44; pero se ha visto en algunos estudios que puede aumentar la rigidez de la pared arterial y promover cambios ateroescler&#243;ticos en los vasos&#44; sobre todo en pacientes con enfermedad renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; A su vez&#44; las c&#233;lulas de la pared vascular &#40;c&#233;lula endotelial&#44; c&#233;lula de m&#250;sculo liso y macr&#243;fagos&#41; expresan VDR y 1-&#945; hidroxilasa&#46; En estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> se ha demostrado que la 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D reduce la contracci&#243;n dependiente de endotelio disminuyendo la concentraci&#243;n de calcio citos&#243;lico en la c&#233;lula endotelial&#44; que protege a esta de los productos avanzados de la glicosilaci&#243;n y que disminuye la adhesi&#243;n de mol&#233;culas al endotelio&#44; incrementando la actividad de la NO sintetasa y por sus propiedades antiinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; As&#237;&#44; la suplementaci&#243;n de vitamina D se ha asociado con mejora de la funci&#243;n endotelial en pacientes diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; y relacionado con factores de riesgo cardiovascular e hipertensi&#243;n&#44; el d&#233;ficit de vitamina D tambi&#233;n se ha asociado con aumento de la resistencia a la insulina&#44; defectos en la funci&#243;n de la c&#233;lula pancre&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a> y se ha descrito un efecto renoprotector&#44; disminuyendo la hipertrofia y la p&#233;rdida podocitaria&#44; y suprimiendo la proliferaci&#243;n mesangial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efecto de la vitamina D sobre la presi&#243;n arterial</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para analizar esta cuesti&#243;n nos centraremos en un metaan&#225;lisis publicado recientemente&#44; que analiza todos los estudios aleatorizados y controlados sobre suplementaci&#243;n de vitamina D y reducci&#243;n de presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Los estudios incluidos deb&#237;an cumplir una serie de criterios de inclusi&#243;n&#58; dise&#241;o aleatorizado y controlado&#44; que comparasen reg&#237;menes de tratamiento de vitamina D con placebo &#40;se incluy&#243; el cotratamiento con calcio cuando estaban incluidos en ambas ramas&#44; pero se excluyeron los trabajos que comparaban tratamiento combinado de vitamina D &#43; calcio con placebo&#41;&#44; cuyo objetivo primario fuese la evaluaci&#243;n de la presi&#243;n arterial &#40;cambios en la presi&#243;n arterial&#41; o modificar alg&#250;n factor de riesgo cardiaco &#40;cambios en funci&#243;n endotelial&#44; rigidez arterial&#44; cambios en masa&#44; volumen y funci&#243;n ventricular&#44; cambios en perfil lip&#237;dico&#44; mortalidad por cualquier causa&#44; incluyendo la cardiovascular&#44; diabetes&#44; enfermedad cardiovascular&#41;&#46; Se incluyeron los estudios que usaron en el tratamiento ergocalciferol&#44; colecalciferol&#44; calcitriol&#44; 1-&#945; calcidiol&#44; paricalcitol&#44; doxecalciferol y UVB&#46; El calcitriol&#44; 1-&#945; calcidiol&#44; paricalcitol y doxecalciferol se consideraron preparados &#171;activos&#187; de vitamina D&#46; En total fueron incluidos 11 estudios&#46; En 8 de ellos&#44; la presi&#243;n arterial basal se encontraba en el intervalo de hipertensi&#243;n &#40;presi&#243;n arterial &#62;140&#47;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o presi&#243;n arterial media &#62; 105<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41;&#44; mientras que los otros tres incluyeron pacientes normotensos&#46; S&#243;lo en dos escogen poblaci&#243;n seleccionada por ser hipertensos&#46; En los estudios con pacientes hipertensos se observa una reducci&#243;n no significativa de la PAS &#40;-3&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#41; en el grupo tratado&#44; mientras que s&#237; existe una reducci&#243;n significativa de la PAD &#40;-3&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Entre los pacientes no hipertensos&#44; el tratamiento con vitamina D no supuso un cambio en la presi&#243;n arterial&#46; En el metaan&#225;lisis&#44; tambi&#233;n se compar&#243; el efecto del uso de formas inactivas de vitamina D &#40;ergocalciferol&#44; colecalciferol y UVB&#41; frente al uso de formas activas&#44; sobre cambios en la presi&#243;n arterial&#46; En el grupo de vitamina D inactiva se objetiv&#243; un cambio en la PAS de -6&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; mientras que en el grupo de formas activas de vitamina D no se observ&#243; ning&#250;n cambio significativo en la PAS&#46; En ninguno de ambos grupos se observ&#243; un cambio sobre la PAD&#46; Las conclusiones de este metaan&#225;lisis deben ser analizadas con cautela&#44; ya que los estudios incluidos son pocos&#44; heterog&#233;neos&#44; con un n&#250;mero reducido de pacientes y usan m&#233;todos poco rigurosos de medici&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; Por tanto&#44; la evidencia actual no es suficientemente robusta como para recomendar el uso de vitamina D para reducir la presi&#243;n arterial en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Parece que la 25-OH-D tiene un efecto mayor en la reducci&#243;n de la PAS&#44; y que a pesar de las limitaciones del estudio&#44; una reducci&#243;n de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en la PAS puede suponer una reducci&#243;n de un 10&#37; en las muertes por causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">D&#233;ficit de vitamina D y mortalidad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de vitamina D se relaciona con m&#250;ltiples enfermedades como el c&#225;ncer&#44; enfermedades autoinmunes&#44; enfermedades metab&#243;licas y enfermedad cardiovascular&#46; De ello podr&#237;amos deducir que la hipovitaminosis D podr&#237;a incrementar el riesgo de muerte&#46; Para dilucidar dicha hip&#243;tesis&#44; se han llevado a cabo diversos estudios en los &#250;ltimos a&#241;os que pretenden demostrar la relaci&#243;n entre d&#233;ficit de vitamina D y mortalidad&#44; y si el aporte de vitamina D podr&#237;a mejorar la supervivencia&#46; Melamed et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; en un estudio prospectivo&#44; seleccionan 13&#46;331 adultos &#8805; 20 a&#241;os del NHANES III y relacionan valores bajos de 25-OH-D con mortalidad por c&#225;ncer&#44; por enfermedad cardiovascular y por todas las causas&#46; En el an&#225;lisis multivariante&#44; la mayor edad&#44; el sexo femenino&#44; la raza no cauc&#225;sica&#44; la diabetes&#44; el tabaco y el mayor &#237;ndice de masa corporal fueron asociados independientemente con el cuartil menor de valores de 25-OH-D &#40;&#60; 17&#44;8 ng&#47;ml&#41;&#46; Al analizar mortalidad&#44; los pacientes englobados en el menor cuartil de valores de 25-OH-D &#40;&#60; 17&#44;8 ng&#47;ml&#41; ten&#237;an una tasa mayor de mortalidad por todas las causas de un 26&#37; &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93; 1&#44;26&#59; intervalo de confianza del 95&#37; &#91;IC 95&#37;&#93; 1&#44;08-1&#44;46&#41;&#46; En cuanto a mortalidad cardiovascular y por c&#225;ncer&#44; se detect&#243; un mayor riesgo en el grupo con menor nivel de 25-OH-D&#44; aunque no fue estad&#237;sticamente significativo&#46; Dobnig et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> publican otro estudio&#44; prospectivo&#44; con 3&#46;258 pacientes &#40;edad media 62 a&#241;os&#41;&#44; con s&#237;ndrome coronario agudo y situaci&#243;n cl&#237;nica estable&#46; Miden valores de 25-OH-D y 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D&#44; adem&#225;s de realizarles una angiograf&#237;a coronaria&#46; Tras un seguimiento medio de 7&#44;7 a&#241;os&#44; el 22&#44;6&#37; &#40;737 personas&#41; de la poblaci&#243;n de estudio fallece&#46; De ellas&#44; el 62&#44;8&#37; son de causa cardiovascular&#44; el 34&#44;1&#37; por causas no cardiovasculares y el 3&#44;1&#37; no pudo ser clasificado por datos insuficientes&#46; Al analizar los datos seg&#250;n los valores de 25-OH-D&#44; se observ&#243; que el riesgo de mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular se incrementaba significativamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; en los cuartiles inferiores de valores de 25-OH-D &#40;mediana 7&#44;6 y 13&#44;3 ng&#47;ml&#41;&#46; Este efecto era independiente de la enfermedad coronaria&#44; del nivel de actividad f&#237;sica&#44; del &#237;ndice de comorbilidad de Charlson&#44; de variables del metabolismo mineral &#40;calcio&#44; f&#243;sforo&#44; PTH&#41; y de la clase funcional de la New York Heart Association &#40;NYHA&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los valores bajos de 25-OH-D se relacionaban de forma significativa con marcadores biol&#243;gicos potencialmente ligados a riesgo cardiovascular como variables de inflamaci&#243;n &#40;prote&#237;na C reactiva &#91;PCR&#93; y la interleucina 6 &#91;IL-6&#93;&#41;&#44; de estr&#233;s oxidativo &#40;valores de fosfol&#237;pidos y glutati&#243;n&#41; y de adhesi&#243;n celular &#40;valores de VCAM 1 -<span class="elsevierStyleItalic">vascular cell adhesion molecule 1</span>- e ICAM 1 -<span class="elsevierStyleItalic">intercellular adhesion molecule 1</span>&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes a&#241;osos tambi&#233;n se ha descrito una asociaci&#243;n entre hipovitaminosis D y un aumento de mortalidad&#46; As&#237;&#44; en un estudio observacional prospectivo en pacientes mayores de 65 a&#241;os&#44; participantes del estudio NHANES III&#44; el riesgo de muerte fue un 45&#37; menor en aquellos sujetos con valores de 25-OH-D &#62; 40 ng&#47;ml comparado con el de aquellos con valores &#60; 10 ng&#47;ml &#40;hazard ratio &#91;HR&#93; 0&#44;55&#59; IC 95&#37; 0&#44;34-0&#44;88&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estudios observacionales no pueden probar si este aumento de mortalidad es debida al d&#233;ficit de 25-OH-D o es solamente un marcador de otros factores de riesgo subyacentes &#40;inmovilizaci&#243;n&#44; desnutrici&#243;n&#44; obesidad&#44; etc&#46;&#41;&#46; As&#237;&#44; otro estudio realizado en pacientes nonagenarios &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#59; 78&#44;1&#37; mujeres&#41; no pudo demostrar ninguna correlaci&#243;n entre valores de 25-OH-D y mortalidad global a los 3 a&#241;os&#44; siendo la comorbilidad &#40;medida por el &#237;ndice de Charlson&#41; el &#250;nico factor asociado a mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Hasta ahora hemos descrito aquellos estudios que relacionan d&#233;ficit de 25-OH-D y mortalidad&#44; aunque queda saber si la suplementaci&#243;n con 25-OH-D disminuye dicha mortalidad&#46; Esto es lo que pretenden analizar Autier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> en un metaan&#225;lisis que incluye 18 estudios aleatorizados y controlados&#44; con un total de 57&#46;311 participantes&#46; Dichos estudios miden el impacto de la suplementaci&#243;n con ergocalciferol &#40;vitamina D<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; o con colecalciferol &#40;vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; en alguna condici&#243;n de salud&#46; Como conclusi&#243;n comentan que la ingesta diaria de suplementos de 25-OH-D est&#225; asociada a una disminuci&#243;n en la mortalidad total&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En vista de la evidencia actual podr&#237;amos concluir que la hipovitaminosis D es un factor independiente de mortalidad global en poblaci&#243;n general y que la suplementaci&#243;n con vitamina D se asocia a menor mortalidad por todas las causas&#46; Esto &#250;ltimo debemos afirmarlo con cautela&#44; bas&#225;ndonos en el metaan&#225;lisis de Autier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; del que se podr&#237;an extraerse varias limitaciones&#46; Entre ellas&#44; que los estudios incluidos no tienen como objetivo primario evaluar mortalidad&#44; la edad media era &#62; 50 a&#241;os&#44; en la mayor&#237;a de los estudios aportan calcio adem&#225;s de vitamina D&#44; casi la mitad de los pacientes incluidos son mujeres&#44; existe gran heterogeneidad entre los estudios incluidos y el an&#225;lisis no considera las causas espec&#237;ficas de muerte&#46; As&#237;&#44; para tener un efecto medible de mortalidad total en un grupo de edad media-avanzada&#44; el efecto de causas cardiovasculares o c&#225;ncer debe ser esperado&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipovitaminosis D&#44; definida como valores de 25-OH-D &#60; 20-30 ng&#47;ml&#44; est&#225; presente en gran parte de la poblaci&#243;n mundial&#46; La causa fundamental ser&#237;a la baja exposici&#243;n solar&#44; la escasa ingesta de vitamina D en los alimentos&#44; y los factores predisponentes asociados a este d&#233;ficit de 25-OH-D&#44; como son la obesidad&#44; edad avanzada&#44; raza negra&#44; sujetos institucionalizados&#44; poluci&#243;n&#44; uso de cremas fotoprotectoras&#44; distancia al ecuador&#44; malaabsorci&#243;n&#44; enfermedad renal&#44; enfermedad hep&#225;tica y uso de f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; A su vez&#44; este d&#233;ficit se ha relacionado con m&#250;ltiples factores asociados a riesgo cardiovascular&#44; entre ellos con la HTA&#46; Evaluar el efecto que la vitamina D puede tener sobre distintos aspectos de la salud es hoy en d&#237;a un tema de gran inter&#233;s cient&#237;fico y muy novedoso&#44; especialmente en el campo de la hipertensi&#243;n&#46; Los datos que conocemos hasta ahora se basan en su mayor&#237;a en estudios observacionales&#47;epidemiol&#243;gicos&#44; los cuales son &#250;tiles para generar hip&#243;tesis pero no indican causalidad&#46; La demostraci&#243;n del efecto que la suplementaci&#243;n de vitamina D puede tener sobre la presi&#243;n arterial&#44; en estudios cl&#237;nicos bien dise&#241;ados&#44; ser&#237;a una importante aportaci&#243;n para comprobar que&#44; modificando los valores de vitamina D en sangre&#44; logramos modificar la presi&#243;n arterial&#46; En esta l&#237;nea ya existen algunos trabajos&#44; aunque la mayor&#237;a no tienen como objetivo principal la presi&#243;n arterial y adem&#225;s en muchos de ellos usan suplementos de 1-25-&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-D o an&#225;logos de vitamina D activa&#44; incluso en tratamiento combinado con calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Estas razones y otras muchas hacen que no exista una evidencia suficientemente fuerte para afirmar que la suplementaci&#243;n con 25-OH-D puede modificar las cifras de presi&#243;n arterial en pacientes con d&#233;ficit de vitamina D&#46; Por ello&#44; deben dise&#241;arse nuevos estudios prospectivos aleatorizados que seleccionen &#250;nicamente poblaci&#243;n hipertensa deficitaria de vitamina D&#44; a la que se pueda suplementar para estudiar el efecto que la vitamina D &#40;25-OH-D&#41; tiene sobre la presi&#243;n arterial&#46; Adem&#225;s&#44; es importante usar m&#233;todos fiables para el diagn&#243;stico de hipertensi&#243;n arterial&#44; como la monitorizaci&#243;n ambulatoria de la presi&#243;n arterial &#40;MAPA&#41; durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; y bas&#225;ndonos en la evidencia actual&#44; valores bajos de 25-OH-D se relacionan con mayores cifras de presi&#243;n arterial&#44; mayor probabilidad de desarrollar HTA en el futuro y aumento de mortalidad y eventos cardiovasculares&#46; Los pacientes hipertensos con d&#233;ficit de vitamina D tendr&#225;n un riesgo particularmente elevado de eventos cardiovasculares&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Aumento de renina&#58; produce HTA e HVI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumento de PTH&#58; aumenta rigidez arterial y promueve cambios ateroescler&#243;ticos en la pared vascular &#40;sobre todo en pacientes con enfermedad renal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aumento de calcio citos&#243;lico en la c&#233;lula endotelial&#58; aumenta la contracci&#243;n vascular y empeora la funci&#243;n endotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de expresi&#243;n del receptor de insulina&#58; aumento de la resistencia a la insulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de efecto renoprotector&#58; p&#233;rdida podocitaria y proliferaci&#243;n mesangial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medcli.2011.04.015

Datos actualizados diariamente

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