¿Es la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana una enfermedad inflamatoria?

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Investigaciones recientes sugieren que la presencia de un estado inflamatorio persistente puede ser un mecanismo central en la patogénesis de la enfermedad por el VIH y en el desarrollo de algunas de estas complicaciones.Actualmente se sabe que durante la fase aguda de la infección por el VIH se produce una intensa depleción de linfocitos CD4 en múltiples tejidos del organismo, que es más marcada es el tejido linfoide gastrointestinal. Se ha sugerido que la mayor depleción linfocitaria intestinal podría tener relación con un tropismo especial del VIH por un subgrupo de linfocitos CD4, los Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>, un tipo celular que parece tener un papel importante en la protección de las mucosas frente a algunos patógenos extracelulares (por ejemplo bacterias y levaduras). La depleción progresiva del conjunto de células T en el organismo se acompaña de una activación inmune persistente manifestada por marcadores de activación y/o apoptosis de linfocitos CD8 y CD4, y también activación de linfocitos B y monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Se observa un número elevado de linfocitos CD8 circulantes con fenotipo de activación y una mayor proporción de la habitual de linfocitos CD4 de memoria activados. Además, desde los estadios iniciales de la infección, pueden detectarse concentraciones elevadas de varias citoquinas proinflamatorias (interferón α, factor de necrosis tumoral α, interleucina [IL]-6, IL-1β) tanto en plasma como en los ganglios linfáticos, una secreción aumentada de varias quimiocinas, como las macrophage inflammatory proteins (MIP, «proteínas inflamatorias de los macrófagos») MIP-1α y MIP-1β, y RANTES, y un recambio elevado de linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a>. Diversos estudios han confirmado que, en comparación con la población general, en los pacientes con infección crónica por el VIH existen concentraciones plasmáticas más elevadas de proteína C-reactiva ultrasensible (PCR-us), IL-6 y otros biomarcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>.La extensión de la activación inmune y el estado proinflamatorio asociado a la infección por el VIH es de tal magnitud que es improbable que la estimulación directa por antígenos del virus por sí misma la explique en su totalidad. Existen cada vez más evidencias de que puede obedecer también a mecanismos indirectos, principalmente a estimulación por otros antígenos víricos y bacterianos. Se considera que la depleción de linfocitos T podría asociarse con un control inmune subóptimo de otros virus latentes, como el citomegalovirus (CMV), permitiendo su reactivación y replicación, y una estimulación antigénica que contribuiría a la activación inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>. Por otro lado, la depleción de células del tejido linfoide mucoso podría incrementar la permeabilidad intestinal y favorecer el paso de microorganismos desde el tracto gastrointestinal al sistema inmune sistémico. Algunos estudios realizados en los últimos años sugieren que la translocación bacteriana puede ser una causa importante de activación del sistema inmune y puede ser un mecanismo clave en la patogénesis de la infección por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,14</a>.En principio, la activación inmune debería ser beneficiosa, ya que contribuiría a contener la infección. Sin embargo, diversas investigaciones han puesto de manifiesto que los niveles de activación de los linfocitos T son un predictor independiente de progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a> y de respuesta inmunológica al TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>, superando a la carga viral plasmática en la predicción de mortalidad en pacientes con enfermedad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. El mantenimiento de un estado de activación inmune e inflamación persistentes puede tener consecuencias negativas para el paciente infectado, favoreciendo la replicación del VIH y la progresión de la enfermedad, ocasionando alteraciones en el sistema inmune y, finalmente causando daño de órganos y tejidos. En diversos estudios se ha confirmado que existe una correlación entre la progresión de la enfermedad y los niveles de activación de los linfocitos CD8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>. La importancia de la activación inmune en la progresión de la enfermedad es también patente en los modelos animales de infección por el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS) en primates. Los macacos que, como los humanos, presentan depleción progresiva de linfocitos CD4+ y progresión a sida cuando se infectan con el VIS, desarrollan una intensa activación de linfocitos T. Por el contrario, cuando se infecta a los sooty mangabeys y a los monos verdes africanos, huéspedes naturales del VIS que no desarrollan inmunodeficiencia, la activación de los linfocitos T es mínima, a pesar de que manifiestan una replicación vírica evidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Se considera que la activación inmune crónica y la inflamación sostenida podrían ser claves en la génesis de algunas de las comorbilidades no asociadas al sida que se observan cada vez con más frecuencia en los pacientes con VIH, como la arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21–24</a>. La activación de la cascada de la coagulación puede ser un factor importante en la morbilidad cardiovascular y podría estar estrechamente relacionada con la activación inmune, a través de un aumento en la expresión de factor tisular por parte de los monocitos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. El hecho de que algunas de estas complicaciones, como las cardiovasculares y las óseas, se presenten también en pacientes con otras enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26–29</a>, apoya el papel de la activación inmune crónica en su patogénesis.Una de las evidencias más sólidas de la importancia de la activación inmune crónica en la historia natural de la infección por VIH es la demostración, en varios estudios observacionales recientes, de que la elevación de determinados biomarcadores inflamatorios y de activación de la coagulación predicen el desarrollo de complicaciones o mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30–33</a>. En el estudio SMART, un ensayo clínico en el que se investigaba la eficacia y la seguridad del TAR intermitente, se encontró una asociación entre las concentraciones basales de PCR-us, IL-6 y dímeros-D, y la mortalidad por cualquier causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Las concentraciones de los 3 biomarcadores también fueron más elevadas en los pacientes que fallecieron por episodios cardiovasculares y/o muerte súbita no presenciada. Se encontraron también concentraciones basales elevadas de PCR-us, IL-6 y dímeros-D en los casos que posteriormente desarrollaron episodios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.El TAR disminuye notablemente la activación celular de los linfocitos T y las concentraciones de citoquinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>, aunque existen cada vez más evidencias de que en general no logra «desactivar» el sistema inmune. Los niveles de activación de los linfocitos T y los biomarcadores solubles de inflamación pueden mantenerse anormalmente altos a pesar de años de supresión virológica, y los niveles elevados de activación inmune en los pacientes tratados se han asociado con una recuperación subóptima de linfocitos CD4 y con un aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,36,37</a>. Las razones por las que puede mantenerse inflamación persistente en pacientes tratados con antirretrovirales no son todavía bien conocidas. Se considera que podrían influir, entre otros factores, la replicación vírica residual, la persistencia de translocación microbiana, la replicación de CMV y otros copatógenos, y la pérdida de células T reguladoras y de otras respuestas inmunorreguladoras. La contribución de cada uno de estos factores es objeto actualmente de una intensa investigación.El reconocimiento de la importancia del estado inflamatorio en la morbmortalidad actual del VIH/sida ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas. En la actualidad se están llevando a cabo varios estudios para evaluar distintas estrategias farmacológicas dirigidas a frenar la activación inmune y la inflamación actuando a diferentes niveles, entre ellas la intensificación del TAR y la terapia antiviral frente a CMV, intervenciones orientadas a inhibir la translocación bacteriana, y el bloqueo de las vías de señalización del sistema inmune. Los resultados preliminares sobre intensificación del TAR han sido discrepantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38–41</a>. Tampoco se han observado beneficios con la administración de anticuerpos antilipopolisacárido bacteriano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Por el contrario, con valganciclovir se han observado reducciones significativas en la activación de linfocitos CD8 en pacientes coinfectados por CMV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Con algunas de las intervenciones dirigidas a bloquear las vías de señalización del sistema inmune y/o la inflamación se han obtenido resultados prometedores. En un ensayo exploratorio aleatorizado realizado en pacientes naïve a TAR, la atorvastatina a dosis altas indujo una reducción significativa en los marcadores de activación inmune de los linfocitos CD8 sin que se observaran cambios en la carga viral del VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>, lo que se ha atribuido a los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas. El celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa tipo 2, también redujo la activación inmune crónica y la inflamación en términos de densidad de CD38 en linfocitos CD8 y cambios en un score combinado de marcadores inflamatorios en un ensayo exploratorio aleatorizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Los resultados de estos estudios animan a evaluar estrategias de tratamiento inmunomodulador adyuvante en los pacientes con inflamación residual persistente a pesar de un TAR efectivo.Cuando se cumplen 3 décadas desde la descripción del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida y del descubrimiento posterior del VIH como causante de la enfermedad, se han desarrollado estrategias antivíricas extraordinariamente eficaces para suprimir su replicación y el perfil clínico de la enfermedad ha cambiado. Actualmente, en los pacientes tratados, esta enfermedad se asemeja a otras afecciones crónicas y el foco de interés en la patogenia se ha desplazado desde el virus a la respuesta del huésped. Los conocimientos actuales sugieren que la activación inmune y la inflamación persistente son claves en la patogénesis del VIH y pueden ser determinantes en la historia natural de la enfermedad en los pacientes suprimidos virológicamente con TAR. Sin embargo, las razones por las que se mantiene la activación inmune y los mecanismos mediante los cuales se produce el daño orgánico no son todavía bien conocidos. Será necesaria la realización de ensayos clínicos controlados para determinar si las estrategias de intervención terapéutica adyuvante frente a la inflamación son capaces de extender los extraordinarios beneficios logrados con el TAR sobre la morbimortalidad de los pacientes con VIH/sida.FinanciaciónLos autores han recibido becas de investigación de las siguientes entidades: FIS (PI081893), FIBELX (05/05; 20/07; 10/11; 10/12; 10/13), FIPSE (12532/05; 12655/07), Generalitat Valenciana (PI051338,083/05, AP-091/07; AP-087/10) y Red Temática de Investigación Cooperativa en VIH/SIDA del FIS (ISCIII-RETIC RD06/0027)." 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