¿Podemos mejorar el estudio de contactos en la tuberculosis?

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Sin embargo, no disponemos de una herramienta diagnóstica «estándar oro» para el diagnóstico de ITL. La prueba de la tuberculina (PT), utilizada desde hace más de 100 años, mide la reacción cutánea de hipersensibilidad retardada de los linfocitos T de memoria frente al purified protein derivative (PPD, «derivado proteico purificado»), que es una mezcla de antígenos micobacterianos, pero tiene múltiples inconvenientes. La PT carece de especificidad frente a Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), presentando reacciones cruzadas frente a micobacterias atípicas, ambientales o a las incluidas en la vacuna BCG, y no tiene una buena sensibilidad, ya que solo un 75-90% de los pacientes con TB confirmada microbiológicamente tienen una PT positiva. Además, los errores en la administración, lectura e interpretación de la PT son frecuentes y no permite diferenciar un test negativo de la anergia en los casos de inmunosupresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En la última década se ha desarrollado una línea importante para el diagnóstico de ITL basada en la respuesta específica de interferón γ (IFN-γ) producido por linfocitos T CD4 frente a antígenos específicos de M. tuberculosis, llamados Interferon Gamma Release Assays (IGRA). Uno de los test IGRA es el QuantiFERON®-TB Gold in-Tube (Cellestis, Australia) o QFT, que mide la cantidad de IFN-γ liberada en el sobrenadante tras estímulo antigénico. Los antígenos utilizados en el test son ESAT-6, CFP-10 y TB7.7, que son específicos de M. tuberculosis y no se encuentran en la BCG ni en otras micobacterias (excepto en M. kansasii, M. szulgai y M. marinum), por lo que tienen una buena especificad sin presentar reacciones cruzadas frente a la mayoría de las micobacterias ambientales o a las incluidas en la vacuna BCG. QFT, al igual que otros IGRA, tiene además un control positivo que permite distinguir la anergia de un test negativo.Los tests IGRA se empezaron a utilizar hace ya más de una década y los primeros estudios demostraron ya una mejor sensibilidad y especifidad en comparación con la PT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2–4</a>, e incluso ya en el año 2005 la American Thoracic Society (ATS) recomendó el uso de cualquiera de los 2 tests, QuantiFERON®-TB (el predecesor de QFT) o la PT para el diagnóstico de ITL, aunque en poblaciones especiales recomendaban prudencia por la ausencia de estudios en aquel momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. La aparición posterior de múltiples publicaciones en poblaciones con diferente riesgo de infección tuberculosa y diferentes grados de inmunosupresión ha demostrado que los tests IGRA tienen limitaciones tanto de precisión como de especifidad y sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4,6–9</a>. En un principio se consideró que los IGRA podrían llegar a sustituir completamente a la PT, pero ahora esta afirmación es controvertida, en parte por la ausencia de un «estándar oro» para el diagnóstico de ITL, y porque no se ha conseguido demostrar de forma unánime el riesgo de enfermedad tuberculosa en función del valor del resultado de QFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>. El papel de los IGRA es probablemente complementario al de la PT y no debe sustituirla, sobre todo en las situaciones de mayor riesgo de enfermedad tuberculosa: las guías actualizadas en el año 2010 de la ATS recomiendan realizar ambos tests especialmente en el caso de niños y de inmunodeprimidos, y considerar cualquier positivo de uno de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. En la misma línea, las guías de diferentes países recomiendan la realización de un test IGRA para el diagnóstico de ITL en pacientes inmunosuprimidos con una PT negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13–15</a>. Los IGRA tienen también, sin duda, un papel en la confirmación de un resultado positivo de la PT en pacientes inmunocompetentes, y podrían así ahorrar tratamientos innecesarios en individuos cuya PT resulta positiva por interferencias con la BCG o con micobacterias ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.La recomendación en España desde el año 2010 consiste en emplear la PT como técnica de base. Si esta resulta positiva y el individuo está vacunado con BCG, se emplearía un IGRA para descartar el efecto vacuna. Si la PT resulta negativa pero el individuo está inmunodeprimido, para excluir un falso negativo se llevaría a cabo la determinación de IFN-γ, dada su mayor sensibilidad respecto a la PT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Estas guías recuerdan que el papel de los IGRA no está todavía bien definido, y recomiendan su uso siempre en combinación con la PT y en estudios protocolizados, para poder establecer su uso en el futuro en el diagnóstico de la ITL.En este contexto se presenta en este número de Medicina Clínica un excelente estudio realizado en nuestro país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. Este trabajo compara la PT y el QFT en el estudio de ITL en un número importante de contactos de casos de tuberculosis, y tiene el interés añadido de estar realizado en un distrito sanitario del País Vasco, con población mayoritariamente autóctona y con un elevado porcentaje de sujetos vacunados de BCG, sobre todo los más jóvenes.Los resultados que se presentan nos aportan datos de gran interés. Primero, se confirma que la discordancia PT+/QFT- está en parte, aunque no completamente, relacionada con la vacunación con BCG, pero sobre todo cuando la vacuna se aplica en la edad escolar o adulta, como ocurre en países de alta endemia, y no en el recién nacido y en una sola dosis, como indica el calendario vacunal del País Vasco. Así, la mejor concordancia de la PT y el QFT se obtuvo en los sujetos menores de 15 años, que han recibido la vacuna de la BCG en un 95%. Existen, por otro lado, casos de discordancia PT+/QFT- que parecen no relacionarse con la BCG, y que podrían ser falsos positivos de la PT (por micobacterias ambientales, por ejemplo), que cuestionan las recomendaciones de realizar un test IGRA en los casos de PT+ solo si existe el antecedente de vacunación. Otro punto interesante de este trabajo es que la discordancia, en este caso PT-/QFT+, se relacionó con la edad. La positividad tanto de la PT como del QFT aumentan en este estudio con la edad, pero en contactos de edad superior a 60 años, la positividad del QFT fue mayor que la de la PT, demostrando una mayor sensibilidad para infección reciente del QFT respecto a la PT, que otros estudios también habían descrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18–20</a>. Por último, otro dato de gran interés que nos aporta este estudio es la relación entre el diámetro de la PT y la positividad de QFG: un 73% de los contactos con una PT positiva de 15 o más mm tuvieron también un test de QFT positivo (siendo mayor el porcentaje de positivos de QFT en los no vacunados de BCG) y, sin embargo, solo un 21% de los contactos con una PT de 5 a 9mm tuvieron un QFT positivo. Estos datos sugieren que una PT positiva de más de 15mm sí puede ser un falso positivo en relación con la vacunación, en contra de los criterios ya establecidos; además, considerando la PT mayor de 5mm en contactos íntimos de pacientes con TB, es posible que estemos sobretratando contactos que realmente no tienen ITL. Algunos autores sugieren que esta discordancia entre PT y QFT podría minimizarse ajustando los puntos de corte de ambos tests<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Este artículo de Ballaz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> aporta nuevas luces a un tema controvertido como el papel del test de QFT en el diagnóstico de ITL. Nuestras guías recomiendan realizar un test de QFT en caso de una PT negativa en inmunodeprimidos y es probable que esta recomendación deba también ampliarse al grupo de ancianos; por otro lado, se recomienda realizar un test de QFT para confirmar la positividad de una PT en vacunados de BCG, pero es posible que existan otros grupos en que la PT ofrece un resultado falsamente positivo y un test de QFT podría ahorrar tratamientos innecesarios.Podemos concluir que los tests IGRA han abierto nuevas oportunidades para optimizar el diagnóstico de ITL, que desde hace años basábamos únicamente en la PT. Sin embargo, la ausencia de un «estándar oro» para el diagnóstico de ITL nos dificulta su posicionamiento y todavía está por definir con claridad en qué situaciones debe realizarse. Son necesarios más estudios en diferentes poblaciones para poder establecer un consenso definitivo sobre su uso. Por otro lado, en los últimos años han comenzado a aparecer nuevos tests diagnósticos de infección tuberculosa como los que combinan con IFN-γ otras citoquinas implicadas en la respuesta Th1 frente a M. tuberculosis, como la IL-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, que permitirían una mejor valoración del riesgo de enfermedad, además de permitir diferenciar la TB activa de la ITL, ofreciendo un futuro prometedor." 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