metricas
covid
Buscar en
Medicina Clínica
Toda la web
Inicio Medicina Clínica Nuevos fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Revisión
Nuevos fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple
New drugs in the treatment of multiple myeloma
Albert Oriol
Autor para correspondencia
albiang@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Cristina Motlló
Servicio de Hematología clínica y Unidad de investigación Clínica, Institut Català d’Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, Badalona, Barcelona, España
Leído
867
Veces
se ha leído el artículo
118
Total PDF
749
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:23 [
  "pii" => "S0025775313007513"
  "issn" => "00257753"
  "doi" => "10.1016/j.medcli.2013.10.012"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2014-09-15"
  "aid" => "2769"
  "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados"
  "copyrightAnyo" => "2013"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "rev"
  "cita" => "Med Clin. 2014;143:268-74"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 861
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 1
      "HTML" => 745
      "PDF" => 115
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0025775313008397"
    "issn" => "00257753"
    "doi" => "10.1016/j.medcli.2013.11.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-09-15"
    "aid" => "2803"
    "copyright" => "Elsevier España, S.L.U."
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "rev"
    "cita" => "Med Clin. 2014;143:275-80"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 633
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 6
        "HTML" => 529
        "PDF" => 98
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Terapia biol&#243;gica en pacientes con miopat&#237;a inflamatoria idiop&#225;tica"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "275"
          "paginaFinal" => "280"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Biologic therapy in idiopathic inflammatory myopathy"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Albert Selva-O&#8217;Callaghan, Manel Ramos Casals, Josep M&#46; Grau Junyent"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Albert"
              "apellidos" => "Selva-O&#8217;Callaghan"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Manel"
              "apellidos" => "Ramos Casals"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Josep M&#46;"
              "apellidos" => "Grau Junyent"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775313008397?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000014300000006/v1_201408270947/S0025775313008397/v1_201408270947/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S0025775314002681"
    "issn" => "00257753"
    "doi" => "10.1016/j.medcli.2014.03.022"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-09-15"
    "aid" => "2957"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46;"
    "documento" => "simple-article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "crp"
    "cita" => "Med Clin. 2014;143:261-7"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 944
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 3
        "HTML" => 627
        "PDF" => 314
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Conferencia clinicopatol&#243;gica</span>"
      "titulo" => "Var&#243;n de 28 a&#241;os con hepatoesplenomegalia y fiebre"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "261"
          "paginaFinal" => "267"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "A 28-year-old man with hepatosplenomegaly and fever"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0010"
          "etiqueta" => "Figura 2"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr2.jpeg"
              "Alto" => 686
              "Ancho" => 900
              "Tamanyo" => 81379
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A nivel cardiaco&#44; la tomograf&#237;a computarizada tor&#225;cica detect&#243; una grave dilataci&#243;n aneurism&#225;tica del ventr&#237;culo izquierdo&#44; con una hipertrabeculaci&#243;n del miocardio en los segmentos medio y apical&#44; y una disminuci&#243;n en el grosor del mismo&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Ana Munta&#241;ola, Sonia Rodr&#237;guez, Eva Gin&#233;"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Ana"
              "apellidos" => "Munta&#241;ola"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Sonia"
              "apellidos" => "Rodr&#237;guez"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Eva"
              "apellidos" => "Gin&#233;"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775314002681?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/0000014300000006/v1_201408270947/S0025775314002681/v1_201408270947/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Nuevos f&#225;rmacos en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "268"
        "paginaFinal" => "274"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Albert Oriol, Cristina Motll&#243;"
        "autores" => array:2 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Albert"
            "apellidos" => "Oriol"
            "email" => array:1 [
              0 => "albiang&#64;gmail&#46;com"
            ]
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:2 [
            "nombre" => "Cristina"
            "apellidos" => "Motll&#243;"
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "entidad" => "Servicio de Hematolog&#237;a cl&#237;nica y Unidad de investigaci&#243;n Cl&#237;nica&#44; Institut Catal&#224; d&#8217;Oncologia&#44; Hospital Germans Trias i Pujol&#44; Institut de Recerca contra la Leuc&#232;mia Josep Carreras&#44; Badalona&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "New drugs in the treatment of multiple myeloma"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1200
            "Ancho" => 1544
            "Tamanyo" => 144763
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bases moleculares para la combinaci&#243;n racional de nuevos agentes en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple&#46; El bloqueo simult&#225;neo de las v&#237;as de escape de la apoptosis y las v&#237;as alternativas es una estrategia que eventualmente puede evitar el desarrollo de resistencias&#46; AcMo&#58; anticuerpo monoclonal&#59; AKT&#58; proteincinasa espec&#237;fica para serina&#47;treonina&#59; CDK&#58; cinasas dependientes de ciclinas&#59; ERK&#58; cinasa regulada extracelularmente&#59; HDAC&#58; histona deacetilasa&#59; HSP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein</span>&#59; IKK&#58; cinasa inhibidora de kb&#59; IP&#58; inhibidor del proteasoma&#59; mTOR&#58; <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#59; NFkb&#58; factor nuclear kb&#59; PI3K&#58; fosfoinositida 3-cinasa&#59; RAF&#58; tirosincinasa derivada del <span class="elsevierStyleItalic">rapidly accelerated fibrosarcoma</span>&#59; RAS&#58; prote&#237;na del sarcoma de rata&#59; TK&#58; tirosincinasa&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mieloma m&#250;ltiple &#40;MM&#41; no se considera una enfermedad curable&#46; A pesar de ello&#44; tras el tratamiento de primera l&#237;nea&#44; una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes obtiene remisiones extraordinariamente prolongadas o&#44; muy ocasionalmente&#44; no llega a recaer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tras el tratamiento inicial&#44; la reca&#237;da puede ser relativamente indolente o caracterizarse por una elevada agresividad&#44; con importante morbilidad esquel&#233;tica y renal&#46; El pron&#243;stico del MM oscila entre aquel en que los pacientes presentan per&#237;odos de respuesta estable y reca&#237;das con sensibilidad a los sucesivos tratamientos y aquel en que los pacientes desarrollan resistencia a m&#250;ltiples f&#225;rmacos ya en etapas iniciales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los mecanismos mediante los cuales la c&#233;lula mielomatosa desarrolla resistencias son complejos y dependen tanto de la evoluci&#243;n gen&#233;tica de la clona o subclonas de c&#233;lulas neopl&#225;sicas como de episodios epigen&#233;ticos o de la interacci&#243;n entre las c&#233;lulas neopl&#225;sicas y el microambiente medular en el que se desarrollan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La interacci&#243;n directa entre c&#233;lulas estromales del microambiente medular y c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas es directamente responsable de la resistencia a glucocorticoides y citost&#225;ticos convencionales &#40;alquilantes y antraciclinas&#41; que caracteriza al MM en reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La aparici&#243;n de 2 nuevas clases de f&#225;rmacos&#44; los inhibidores del proteasoma &#40;IP&#41; y los f&#225;rmacos inmunomoduladores &#40;IMID&#41;&#44; m&#225;s espec&#237;ficos y con actividad en m&#250;ltiples niveles del ecosistema del MM&#44; ha modificado dr&#225;sticamente el abordaje terap&#233;utico de la enfermedad&#46; Ante las escasas combinaciones cl&#225;sicas de alquilantes y glucocorticoides con otros agentes citost&#225;ticos&#44; las opciones de tratamiento eficaz se han multiplicado tanto en el tratamiento del MM en primera l&#237;nea como tras la reca&#237;da y esto ha tenido un impacto bien documentado en el pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A&#250;n as&#237;&#44; las mejoras cualitativas en el tratamiento no han evitado que la mayor&#237;a de los pacientes acaben desarrollando resistencia a todas las familias de f&#225;rmacos disponibles y finalmente mueran a consecuencia de la enfermedad o complicaciones relacionadas&#46; El tratamiento del MM es todav&#237;a mejorable en todas las etapas de la enfermedad&#46; La resistencia al tratamiento de primera l&#237;nea es inhabitual y cerca del 90&#37; de los pacientes obtienen al menos una respuesta parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la proporci&#243;n de respuestas de alta calidad y muy larga duraci&#243;n &#40;m&#225;s all&#225; de los 10 a&#241;os&#41; siguen siendo escasas&#46; En pacientes con un estado general conservado&#44; la primera reca&#237;da podr&#237;a ser una segunda oportunidad de obtener una respuesta estable y duradera&#44; pero para ello son necesarias combinaciones altamente eficaces que incluyan f&#225;rmacos distintos a los empleados en primera l&#237;nea&#46; Finalmente&#44; existe la necesidad de encontrar f&#225;rmacos para los pacientes en fases avanzadas de la enfermedad que permitan prolongar la supervivencia en pacientes politratados&#44; resistentes a f&#225;rmacos convencionales y fr&#225;giles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; una amplia gama de nuevos f&#225;rmacos de segunda generaci&#243;n se han demostrado eficaces en el tratamiento del MM&#44; sea en monoterapia o en combinaci&#243;n&#46; Estos f&#225;rmacos incluyen alquilantes&#44; IP e IMID de segunda generaci&#243;n&#44; pero tambi&#233;n f&#225;rmacos con nuevos mecanismos de acci&#243;n&#46; Todos ellos est&#225;n intentando encontrar su lugar en la estrategia terap&#233;utica del MM&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Bendamustina</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con glucocorticoides y alquilantes ha fundamentado el tratamiento del mieloma durante d&#233;cadas&#46; Las combinaciones cl&#225;sicas en el tratamiento del mieloma han empleado melfal&#225;n o ciclofosfamida&#44; y estos mismos f&#225;rmacos se han incorporado a las nuevas combinaciones con IMID o bortezomib&#46; La bendamustina es un agente alquilante con caracter&#237;sticas &#250;nicas que ha demostrado eficacia precl&#237;nica y cl&#237;nica en diversos s&#237;ndromes linfoproliferativos resistentes a otros agentes alquilantes&#46; Ha demostrado superioridad sobre melfal&#225;n en MM de nuevo diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y eficacia en el MM en reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; pero el inter&#233;s del f&#225;rmaco est&#225; en sus combinaciones potenciales con bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> o IMID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; as&#237; como en su ventaja sobre otros alquilantes en pacientes con insuficiencia renal&#46; Los resultados de bendamustina en combinaci&#243;n son a&#250;n muy preliminares y no se han publicado estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en este contexto&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nuevos inhibidores del proteasoma</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas es altamente dependiente de las v&#237;as homeost&#225;ticas reguladas por el proteasoma&#46; Las c&#233;lulas plasm&#225;ticas mielomatosas en concreto son especialmente sensibles a los efectos de los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El bortezomib fue el primer IP empleado en cl&#237;nica y aprobado como tratamiento del MM tras demostrar superioridad respecto al tratamiento con dexametasona en monoterapia en pacientes con reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Aunque se ha centrado gran parte del inter&#233;s en las posibilidades de tratamiento oral &#40;ixazomib&#44; oprozomib&#41; o en disponer de IP sin neurotoxicidad&#44; como carfilzomib&#44; es necesario destacar que la segunda generaci&#243;n de IP empleados en cl&#237;nica presenta distintas caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas y diferencias notorias en la actividad&#44; incluyendo especificidades de uni&#243;n a distintas subunidades del proteasoma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los distintos perfiles de toxicidad y actividad expanden las posibilidades de tratamiento combinado&#44; de retratamiento y de secuenciaci&#243;n de IP en el tratamiento del MM&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carfilzomib es una epoxi-quetona estructuralmente distinta del bortezomib que se une de forma irreversible a los anillos &#946;5 y &#946;7 del proteasoma&#46; Su actividad quemotr&#237;ptica es m&#225;s selectiva y su efecto sobre enzimas no relacionadas con el proteasoma como las serin-proteasas es menor que el de su predecesor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; lo que podr&#237;a explicar su menor neurotoxicidad&#46; El carfilzomib se ha demostrado eficaz en pacientes no expuestos a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; pero tambi&#233;n en pacientes previamente tratados con este f&#225;rmaco e incluso resistentes a bortezomib&#44; con una tasa de respuestas de hasta un 25&#37; en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los efectos colaterales del f&#225;rmaco incluyen fatiga y toxicidad hematol&#243;gica&#44; pero la neuropat&#237;a perif&#233;rica es poco frecuente &#40;inferior al 15&#37;&#44; incluso en pacientes con neuropat&#237;a previa relacionada con bortezomib&#41;&#46; Este perfil de toxicidad y eficacia habilita la indicaci&#243;n del carfilzomib en pacientes intolerantes o refractarios al bortezomib&#44; pero tambi&#233;n permite que se est&#233; explorando su uso en combinaci&#243;n con IMID en pacientes de nuevo diagn&#243;stico con tasas de respuesta completa o casi completa de hasta el 78&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por tanto&#44; el carfilzomib se est&#225; explorando tanto en combinaciones triples en fases iniciales de la enfermedad como en monoterapia en pacientes en fases avanzadas&#46; Se est&#225;n completando 2 estudios pivotales fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en estos &#225;mbitos&#44; uno de ellos comparando lenalidomida y dexametasona con lenalidomida&#44; dexametasona y carfilzomib en pacientes con una a 3 reca&#237;das previas&#44; y otro comparando carfilzomib con tratamiento de soporte&#44; incluyendo ciclofosfamida y dexametasona en pacientes recidivantes y refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adicionalmente est&#225;n en marcha estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que comparan directamente carfilzomib con bortezomib en pacientes en primera l&#237;nea y en reca&#237;da&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ixazomib <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span>MLN9708&#41; es un IP boronatado similar al bortezomib pero con biodisponibilidad oral&#46; Los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que han evaluado su seguridad&#44; tolerabilidad&#44; perfil de toxicidad y eficacia han demostrado una tasa de respuestas duraderas apreciables en pacientes politratados&#44; incluyendo refractarios a tratamientos previos entre los cuales se encontraban IMID&#44; bortezomib y carfilzomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El f&#225;rmaco se est&#225; evaluando en combinaci&#243;n con melfal&#225;n y prednisona en pacientes de nuevo diagn&#243;stico&#44; y en combinaci&#243;n con lenalidomida y dexametasona en pacientes en reca&#237;da o progresi&#243;n&#46; Los datos preliminares sugieren que la administraci&#243;n semanal de ixazomib puede ser tan efectiva como la bisemanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oprozomib &#40;PX0912&#41; es un derivado truncado del carfilzomib con biodisponibilidad oral y actividad similar en estudios precl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura pept&#237;dica de los IP descritos previamente hace que sean mol&#233;culas f&#225;cilmente degradables por peptidasas y proteasas end&#243;genas plasm&#225;ticas&#46; El marizomib &#40;NPI0052&#41; es una lactona natural derivada de la bacteria marina <span class="elsevierStyleItalic">Salinospora tropica</span>&#46; Es&#44; por tanto&#44; una mol&#233;cula &#250;nica en su clase&#44; con mejor biodisponibilidad que los IP pept&#237;dicos y m&#225;s resistente a la degradaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se trata de un IP irreversible&#44; pero&#44; a diferencia del carfilzomib&#44; bloquea las 3 actividades catal&#237;ticas del proteasoma &#40;proteasas tipo quimotripsina&#44; tripsina y caspasa&#41;&#46; El marizomib tiene un perfil diferenciado de toxicidad y eficacia&#46; No provoca trombocitopenia ni neuropat&#237;a y no presenta resistencia cruzada con otros IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los datos preliminares con un n&#250;mero muy bajo de pacientes evaluados demostraron respuestas en alrededor del 20&#37; de los pacientes resistentes al bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha demostrado sin&#233;rgico con bortezomib en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; por lo que se ha considerado la posibilidad de darlos en combinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pomalidomida</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La talidomida fue el primer IMID que demostr&#243; eficacia en el tratamiento del MM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La lenalidomida es otro IMID con caracter&#237;sticas claramente distintas a la talidomida&#46; En asociaci&#243;n con dexametasona demostr&#243; superioridad sobre esta &#250;ltima en 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> paralelos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> en pacientes con MM que hab&#237;an recibido entre una y 3 l&#237;neas previas de tratamiento&#44; por lo que la lenalidomida asociada a dexametasona se ha convertido en un est&#225;ndar de tratamiento del paciente en reca&#237;da&#44; particularmente si ha sido tratado con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La pomalidomida es un IMID de tercera generaci&#243;n m&#225;s potente que sus predecesores&#46; Ha sido recientemente aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en pacientes resistentes o refractarios a lenalidomida y a bortezomib al haber demostrado superioridad frente a dexametasona a dosis altas en este contexto en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; A diferencia de la lenalidomida&#44; no es un f&#225;rmaco de eliminaci&#243;n renal y no requiere ajuste de dosis por este motivo&#46; Diversos ensayos cl&#237;nicos en curso exploran el papel de este f&#225;rmaco en combinaci&#243;n con IP en pacientes con mieloma en reca&#237;da o progresi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de anticuerpos monoclonales &#40;AcMo&#41; dirigidos contra mol&#233;culas diana relacionadas con el MM podr&#237;an suponer una combinaci&#243;n ideal de citotoxicidad e interferencia con el microambiente&#46; Adicionalmente&#44; los mecanismos de citotoxicidad de los AcMo son esencialmente distintos de los de otros f&#225;rmacos citot&#243;xicos y el perfil t&#243;xico de los AcMo suele ser muy favorable cuando su expresi&#243;n en c&#233;lulas y tejidos normales es escasa&#46; A su vez&#44; la combinaci&#243;n de eficacia y baja toxicidad los hace candidatos &#243;ptimos para la exploraci&#243;n de asociaciones potencialmente sin&#233;rgicas y bien toleradas con f&#225;rmacos de otras familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Las dianas moleculares de posible inter&#233;s en el MM son m&#250;ltiples&#44; pero tan solo recientemente&#44; AcMo dirigidos a algunas de ellas han llegado a la cl&#237;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Algunos AcMo son dirigidos a ant&#237;genos de la propia c&#233;lula tumoral&#44; entre ellos elotuzumab &#40;anti-CS1&#41; y daratumumab &#40;anti-CD38&#41;&#44; pero tambi&#233;n son especialmente interesantes los AcMo que interfieren con mol&#233;culas del microambiente como siltuximab &#40;anti-IL6&#41;&#44; tabalumab &#40;anti-BAFF&#41;&#44; denosumab &#40;anti-RANKL&#41; o BHQ880 &#40;anti-DKK1&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AcMo m&#225;s avanzado en su desarrollo cl&#237;nico es el anticuerpo humanizado anti-CS1 elotuzumab&#46; CS1 se expresa con intensidad en la superficie de m&#225;s del 97&#37; de c&#233;lulas plasm&#225;ticas patol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; a la vez que se encuentra muy poco CS1 libre en el suero de pacientes o en tejidos normales&#44; lo que facilita que el AcMo se fije preferentemente sobre las c&#233;lulas tumorales&#46; El elotuzumab fijado sobre las c&#233;lulas mielomatosas estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo mediada por c&#233;lulas NK&#44; aunque probablemente no sea este su &#250;nico mecanismo de acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El elotuzumab se demostr&#243; efectivo como agente &#250;nico o en combinaci&#243;n con bortezomib en modelos murinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en pacientes con MM avanzado demostraron que es un f&#225;rmaco con muy escasos efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Como en la mayor&#237;a de los AcMo&#44; los principales efectos adversos fueron reacciones infusionales&#44; f&#225;cilmente controlables con premedicaci&#243;n&#46; La citotoxicidad del elotuzumab <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es potenciada si se asocia a dexametasona&#44; bortezomib&#44; lenalidomida y otros f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#44; y resultados preliminares sugieren que esta sinergia es cl&#237;nicamente relevante tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Elotuzumab asociado a lenalidomida y dexametasona ofrece tasas de respuesta de hasta el 82&#37; en pacientes pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Esta triple asociaci&#243;n est&#225; siendo comparada con lenalidomida y dexametasona en pacientes de nuevo diagn&#243;stico y en reca&#237;da en 2 estudios pivotales fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; Tambi&#233;n hay estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que eval&#250;an la asociaci&#243;n con bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y con talidomida&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daratumumab es un anti-CD38 humano capaz de provocar tanto citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo como mediada por complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El daratumumab ha demostrado eficacia en monoterapia en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y a las dosis m&#225;s elevadas de los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en pacientes con MM avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Aunque es un AcMo eficaz en monoterapia&#44; tambi&#233;n se ha demostrado sinergia del daratumumab con otros agentes como la lenalidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otros anti-CD38&#44; como SAR650984 se est&#225;n empezando a explorar tambi&#233;n en cl&#237;nica&#44; tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n con lenalidomida o bortezomib&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siltuximab &#40;anti-IL6&#41; demostr&#243; una importante actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en estudios cl&#237;nicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> en combinaci&#243;n con bortezomib y melfal&#225;n&#46; Sin embargo&#44; los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en asociaci&#243;n con bortezomib en el paciente que ha reca&#237;do o en asociaci&#243;n con bortezomib&#44; melfal&#225;n y prednisona en pacientes de nuevo diagn&#243;stico no han ofrecido resultados satisfactorios&#46; Otros anti-IL6&#44; as&#237; como anticuerpos contra el receptor de la IL6 como tocilizumab&#44; est&#225;n en fases m&#225;s precoces de desarrollo&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor activador de c&#233;lulas B&#44; producido en el microambiente medular por monocitos&#44; osteoclastos y neutr&#243;filos&#44; es un factor clave en la resistencia de las c&#233;lulas mielomatosas a dexametasona <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El tabalumab es el primer AcMo antifactor activador de c&#233;lulas B desarrollado cl&#237;nicamente&#46; Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en combinaci&#243;n con bortezomib han ofrecido resultados muy prometedores y est&#225;n en marcha estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii&#47;iii</span>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El denosumab &#40;anti-RANKL&#41; mimetiza la acci&#243;n protectora sobre el hueso de la osteoprotegerina&#46; El AcMo ha sido ya aprobado para el tratamiento de la osteoporosis y las lesiones metast&#225;sicas &#243;seas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; y se est&#225; evaluando en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en las lesiones &#243;seas provocadas por MM&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros anticuerpos que se est&#225;n evaluando incluyen al menos 3 AcMo anti-CD138 y 2 anti-CD40 &#40;lucatumumab y dacetuzumab&#41;&#44; que se han probado en estudios precl&#237;nicos y en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El dacetuzumab tambi&#233;n se ha explorado en combinaci&#243;n con lenalidomida y con bortezomib&#46; Tambi&#233;n son objeto de investigaci&#243;n cl&#237;nica un anti-CD70 &#40;SGN-70&#41; especialmente activo en MM incluso en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; milatuzumab&#44; un AcMo humanizado anti-CD74&#44; o BHQ880&#44; un AcMo contra Dickkopf-1 &#40;DKK1&#41;&#44; otra mol&#233;cula implicada en la osteopenia provocada por el MM&#46; AcMo en fase m&#225;s incipiente de desarrollo cl&#237;nico&#44; incluyendo inmunoconjugados con anti-CD56 o diversos anti-<span class="elsevierStyleItalic">insulin growth factor-</span>1 &#40;IGF &#171;factor de crecimiento insul&#237;nico tipo 1&#187;&#41; han sido objeto de una revisi&#243;n reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Nuevas familias de f&#225;rmacos en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides&#44; los alquilantes&#44; los IMID y los IP constituyen la base del tratamiento del MM de nuevo diagn&#243;stico o en reca&#237;da&#46; La mayor proporci&#243;n de respuestas&#44; y en particular respuestas de alta calidad&#44; se obtienen en fases iniciales de la enfermedad con combinaciones triples de estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; La aparici&#243;n de nuevos IMID e IP ha permitido el dise&#241;o y desarrollo de nuevas combinaciones triples que no van a ser necesariamente equivalentes a las combinaciones de bortezomib y dexametasona con talidomida o lenalidomida ni tampoco equivalentes entre ellas&#46; A pesar de ello&#44; el desarrollo de dobles resistencias &#40;a IMID y a IP&#41; sigue siendo un problema no resuelto que obliga a explorar f&#225;rmacos con mecanismos alternativos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Sobre la base de estudios precl&#237;nicos se han identificado familias de f&#225;rmacos potencialmente sin&#233;rgicos con los IP&#44; los IMID o ambos y potencialmente capaces de vencer la resistencia a estos&#44; por lo que han merecido ser explorados en profundidad en ensayos cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas chaperonas act&#250;an en complejos facilitando el plegamiento correcto de prote&#237;nas&#46; Entre ellas la <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein</span> HSP90 parece ser importante al facilitar la estabilidad de diversas prote&#237;nas implicadas en la supervivencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; HSP90 se encuentra sobreexpresada en c&#233;lulas de MM&#46; La tanespimicina&#44; un inhibidor de HSP90&#44; demostr&#243; citotoxicidad contra c&#233;lulas de MM <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> a la vez que una importante sinergia con bortezomib&#46; La tanespimicina fue bien tolerada en monoterapia en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y demostr&#243; eficacia en pacientes con MM resistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#59; en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> en combinaci&#243;n con bortezomib la tasa global de respuestas fue del 27&#37; y 8 pacientes &#40;12&#37;&#41; resistentes a bortezomib presentaron una respuesta m&#237;nima a la combinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; No ha habido ensayos posteriores para demostrar de forma definitiva la eficacia de la combinaci&#243;n&#46; La v&#237;a intracelular de la fosfoinositida 3-cinasa PI3K&#47;Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> es otra de las dianas prometedoras&#46; Un inhibidor con biodisponibilidad oral de esta v&#237;a es la perifosina&#44; que demostr&#243; un efecto antitumoral en MM tanto en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como en los primeros estudios cl&#237;nicos en combinaci&#243;n con dexametasona&#44; con lenalidomida o bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; este &#250;ltimo con tasas de respuesta del 65 y del 32&#37;&#44; respectivamente&#44; en pacientes reca&#237;dos y refractarios a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> reciente fue cerrado precozmente ante la falta de beneficio esperado de la combinaci&#243;n de bortezomib&#44; dexametasona y perifosina sobre bortezomib y dexametasona solamente&#46; Los inhibidores de la histona deacetilasa &#40;HDACi&#41; son otra familia de f&#225;rmacos potencialmente interesantes en el tratamiento del MM&#46; La hiperacetilaci&#243;n inducida por los HDACi no solo afecta a las histonas&#44; sino tambi&#233;n a una amplia familia de prote&#237;nas implicadas en el crecimiento y supervivencia celular&#44; incluyendo HSP90 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Diversos HDACi han demostrado actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en estudios precl&#237;nicos&#44; entre ellos vorinostat&#44; panobinostat y romidepsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; los resultados cl&#237;nicos de estos f&#225;rmacos son todav&#237;a controvertidos&#46; La actividad de estos f&#225;rmacos en monoterapia es muy limitada en el MM en reca&#237;da y refractario&#44; sin embargo demuestran una sinergia importante con los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; probablemente debida al doble bloqueo del proteasoma y del agresoma de la combinaci&#243;n&#46; Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> han demostrado una tasa de respuestas relevante de la combinaci&#243;n de HDACi&#44; bortezomib y glucocorticoides en pacientes resistentes a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;56</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; la superioridad de esta triple combinaci&#243;n sobre bortezomib y dexametasona en los resultados disponibles de estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> es marginal tanto para vorinostat como para panobinostat&#46; A la espera de resultados m&#225;s concluyentes de estos ensayos&#44; la atenci&#243;n se ha dirigido hacia HDACi m&#225;s selectivos de la HDAC6&#44; como ACY1215<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos&#44; con los mecanismos de acci&#243;n mencionados o mecanismos alternativos&#44; est&#225;n en fases precoces de desarrollo cl&#237;nico en monoterapia y en combinaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MM no puede considerarse a&#250;n una enfermedad curable pero&#44; a pesar de ello&#44; los tratamientos de primera l&#237;nea incorporando IP&#44; IMID o ambos permiten obtener tasas elevadas de remisiones completas de alta calidad en al menos un tercio de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; con lo cual es probable que una proporci&#243;n de pacientes obtenga remisiones muy prolongadas o incluso no lleguen a recaer&#46; Tras el tratamiento de primera l&#237;nea&#44; las combinaciones aprobadas y las que se emplean con m&#225;s frecuencia son lenalidomida o bortezomib asociados a dexametasona&#44; pero t&#237;picamente la duraci&#243;n de la respuesta a estos tratamientos de rescate es inferior a 2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;25&#44;26</span></a>&#46; Existe&#44; por tanto&#44; un amplio margen de mejora en diversas fases de la enfermedad&#46; El primer objetivo es mejorar el tratamiento de primera l&#237;nea para aumentar la proporci&#243;n de pacientes con respuestas muy prolongadas o incluso curados&#46; Idealmente este beneficio deber&#237;a ser posible incluso en pacientes de alto riesgo&#44; en los cuales la reca&#237;da precoz y resistente es la norma&#46; En segundo lugar&#44; se deben explorar combinaciones superiores a los dobletes cl&#225;sicos de lenalidomida o bortezomib con dexametasona en pacientes en progresi&#243;n o reca&#237;da no avanzadas que aporten proporciones elevadas de respuestas de larga duraci&#243;n tambi&#233;n en este contexto&#46; Y&#44; en tercer lugar&#44; es necesario disponer de f&#225;rmacos de baja toxicidad que conserven cierta eficacia incluso en el paciente politratado y permitan prolongar la supervivencia en pacientes con m&#250;ltiples reca&#237;das y fr&#225;giles a un precio t&#243;xico razonable&#46; Los nuevos IMID e IP podr&#237;an responder a estas necesidades&#46; En monoterapia presentan proporciones de respuesta no despreciables en pacientes ya tratados con IMID e IP previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;28&#44;29</span></a>&#46; Precisamente esta eficacia aceptable a un bajo coste t&#243;xico ha llevado a la aprobaci&#243;n acelerada de la pomalidomida y el carfilzomib por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en el paciente previamente expuesto a lenalidomida y a bortezomib&#46; Puesto que la toxicidad de estos f&#225;rmacos no es superior a la de sus predecesores&#44; tambi&#233;n ser&#225; factible emplearlos en combinaci&#243;n en primera l&#237;nea o reca&#237;das iniciales&#46; La mayor parte de los AcMo mencionados tambi&#233;n responder&#237;an a este perfil farmacol&#243;gico favorable&#46; Adem&#225;s&#44; se trata de f&#225;rmacos con un mecanismo totalmente nuevo y probablemente sin&#233;rgico tanto con IMID e IP como con alquilantes y glucocorticoides&#46; Mientras f&#225;rmacos como el elotuzumab se est&#225;n explorando b&#225;sicamente en combinaci&#243;n con IMID o IP&#44; bien en primera l&#237;nea&#44; bien en reca&#237;das iniciales&#44; nuevas mol&#233;culas como daratumumab parecen asimismo efectivas en monoterapia&#44; por lo que tambi&#233;n son aptas para ser evaluadas en el paciente avanzado&#46; El papel de nuevos grupos de f&#225;rmacos&#44; particularmente los HDACi&#44; est&#225; a&#250;n por definir&#46; En general su eficacia en monoterapia es escasa o nula y su toxicidad no despreciable&#44; por lo que su m&#225;ximo inter&#233;s reside en su capacidad para revertir la resistencia a IP o IMID&#46; Por el momento esta sinergia es m&#225;s patente <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que en ensayos cl&#237;nicos&#44; aunque en este &#250;ltimo caso es crucial la elecci&#243;n correcta de la poblaci&#243;n diana&#46; Los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con una elevada proporci&#243;n de pacientes avanzados&#44; politratados y multirresistentes posiblemente penalicen la toxicidad del f&#225;rmaco con una elevada tasa de abandonos en la rama experimental y resultados inferiores a los esperados&#46; Por otro lado&#44; no hay estudios suficientemente amplios de estos f&#225;rmacos en pacientes poco tratados pero con citogen&#233;tica de mal pron&#243;stico o reca&#237;das iniciales precoces&#44; un vac&#237;o terap&#233;utico de elevado inter&#233;s&#44; compuesto por pacientes que probablemente pudieran asumir una toxicidad superior y cuya respuesta al tratamiento de rescate est&#225;ndar es claramente sub&#243;ptima&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; las nuevas generaciones de f&#225;rmacos prometen mejorar a&#250;n m&#225;s la supervivencia de los pacientes con MM&#46; Sin embargo&#44; es necesario completar estudios pivotales que determinen el beneficio de estos f&#225;rmacos&#44; en t&#233;rminos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global&#44; sobre las combinaciones est&#225;ndar en cada fase de la enfermedad &#40;primera l&#237;nea&#44; reca&#237;das iniciales y enfermedad avanzada&#41;&#44; as&#237; como demostrar eficacia en pacientes de mal pron&#243;stico o refractarios a lenalidomida y bortezomib&#46; A&#250;n as&#237;&#44; posteriormente ser&#225; necesario definir cu&#225;l de las nuevas combinaciones es superior y qu&#233; secuencia de tratamientos es la m&#225;s adecuada en los pacientes en reca&#237;da&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#46; Oriol ha actuado como consultor y ha participado en simposios patrocinados por Celgene&#44; Jansen y Novartis&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#46; Motll&#243; declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:14 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres365125"
          "titulo" => "Resumen"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec344723"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres365124"
          "titulo" => "Abstract"
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec344722"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Bendamustina"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Nuevos inhibidores del proteasoma"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Pomalidomida"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Nuevas familias de f&#225;rmacos en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        12 => array:2 [
          "identificador" => "xack90939"
          "titulo" => "Agradecimientos"
        ]
        13 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2013-08-01"
    "fechaAceptado" => "2013-10-03"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec344723"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Mieloma m&#250;ltiple"
            1 => "Nuevos f&#225;rmacos"
            2 => "Terapias dirigidas"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec344722"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Multiple myeloma"
            1 => "New drugs"
            2 => "Targeted therapy"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El progreso en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple de la &#250;ltima d&#233;cada ha retrasado&#44; pero no ha evitado&#44; que la mayor&#237;a de los pacientes acaben desarrollando resistencias y finalmente mueran a consecuencia de la enfermedad o complicaciones relacionadas&#46; Los agentes de m&#225;s reciente aparici&#243;n incluyen nuevos alquilantes&#44; inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores&#44; pero tambi&#233;n anticuerpos monoclonales y f&#225;rmacos con nuevos mecanismos de acci&#243;n&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es probable que la incorporaci&#243;n a la cl&#237;nica de esta segunda generaci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos consiga mejorar a&#250;n los resultados del tratamiento inicial&#44; evitar la aparici&#243;n de reca&#237;das y resistencias precoces&#44; y mejorar el tratamiento de la reca&#237;da con terapias dirigidas de baja toxicidad&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Progress in the treatment of multiple myeloma in the last decade has been able to delay&#44; but ultimately not to prevent&#44; the development of resistances and most patients still die of the disease or its related complications&#46; New drugs have been developed including new alkylating agents&#44; proteasome inhibitors and immunomodulators but also monoclonal antibodies and drugs with new mechanisms of action&#46; Hopefully&#44; this new generation of targeted agents will improve the results of the initial therapy&#44; avoid relapses and development of resistances and provide better and less toxic options for the relapsed and refractory patient&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1200
            "Ancho" => 1544
            "Tamanyo" => 144763
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bases moleculares para la combinaci&#243;n racional de nuevos agentes en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple&#46; El bloqueo simult&#225;neo de las v&#237;as de escape de la apoptosis y las v&#237;as alternativas es una estrategia que eventualmente puede evitar el desarrollo de resistencias&#46; AcMo&#58; anticuerpo monoclonal&#59; AKT&#58; proteincinasa espec&#237;fica para serina&#47;treonina&#59; CDK&#58; cinasas dependientes de ciclinas&#59; ERK&#58; cinasa regulada extracelularmente&#59; HDAC&#58; histona deacetilasa&#59; HSP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein</span>&#59; IKK&#58; cinasa inhibidora de kb&#59; IP&#58; inhibidor del proteasoma&#59; mTOR&#58; <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#59; NFkb&#58; factor nuclear kb&#59; PI3K&#58; fosfoinositida 3-cinasa&#59; RAF&#58; tirosincinasa derivada del <span class="elsevierStyleItalic">rapidly accelerated fibrosarcoma</span>&#59; RAS&#58; prote&#237;na del sarcoma de rata&#59; TK&#58; tirosincinasa&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Casp&#58; sobre L-caspasa&#59; FDA&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration&#59;</span> IV&#58; intravenoso&#59; PO&#58; oral&#59; Quem&#58; sobre L-quemotripsina&#59; SC&#58; subcut&#225;neo&#59; Tryp&#58; sobre L-tripsina&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo qu&#237;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Uni&#243;n al proteasoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Acci&#243;n catal&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Biodisponibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de desarrollo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bortezomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dip&#233;ptido boronado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quem&#46;&#47;Casp&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&#47;SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Est&#225;ndar comercial aprobado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carfilzomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epoxiquetona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Irreversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quem&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprobado FDA&#59; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ixazomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;ptido boronado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quem&#46;&#47;Casp&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&#47;fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oprozomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epoxiquetona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Irreversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quem&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marizomib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Salin&#243;sporo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Irreversible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quem&#46;&#47;Casp&#46;&#47;Tryp&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab548220.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caracter&#237;sticas de los nuevos inhibidores del proteasoma para el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CCDA&#58; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo&#59; CMC&#58; citotoxicidad mediada por complemento&#59; IA&#58; inducci&#243;n de apoptosis por bloqueo de v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n espec&#237;ficas&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;cula diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dianas en la c&#233;lula neopl&#225;sica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Elotuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CS1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase III en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Daratumumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&#47;CMC&#47;IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SAR650984&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&#47;CMC&#47;IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dacetuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lucatumumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I y en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SGN70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&#47;CMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Milatuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humanizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase I y en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dianas en el microambiente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Siltuximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quim&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interleucina-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase III en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BHQ880&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dikkopf-1 &#40;DKK1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tabalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BAFF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase II&#47;III en combinaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Denosumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Humano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RANKL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase III &#40;afectaci&#243;n &#243;sea&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab548218.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anticuerpos monoclonales potencialmente &#250;tiles en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0015"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">btz&#58; bortezomib&#59;&#46; CDK&#58; cinasas dependientes de ciclinas&#59; dex&#58; dexametasona&#59; FTi&#58; inhibidor de la farnesil-transferasa&#59; HDACi&#58; inhibidores de la histona deacetilasa&#59; HSP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein&#59;</span> KSP&#58; k<span class="elsevierStyleItalic">inesin-spindle protein&#59;</span> len&#58; lenalidomida&#59; MAPK&#58; proteincinasa activada por mit&#243;genos&#59; mel&#58; melfal&#225;n&#59; mTOR&#58; <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin&#59;</span> PI3K&#47;Akt&#58; fosfoinositida 3-cinasa&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diana molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sinergia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Combinaci&#243;n evaluada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia en mieloma resistente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HSP 90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tanespimicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#37;&#44; estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> con btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No realizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PI3K&#47;Akt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perifosina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&#44; dex&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&#44; dex&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32-65&#37;&#44; estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados negativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDACi&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vorinostat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#37; con btz&#44; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Panobinostat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; len&#44; mel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#37; con btz&#44; fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Belinostat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Romidepsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HDAC6i&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACY-1215&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico y fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">mTOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Temsirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Everolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Len&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Deferolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tirosincinasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Masitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aurora-cinasa A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MLN 8237&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aurora-cinasa B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TAK 901&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KSP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ARRY520&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con dex&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MAPK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SCIO 469&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CDK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dinaciclib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proteincinasa C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enzastaurina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44;len&#44;mel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otros mecanismos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Plitidepsina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#8211;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Btz&#44; mel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab548219.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">F&#225;rmacos potencialmente sin&#233;rgicos con inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:57 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;A&#46; Kyle"
                            1 => "S&#46;V&#46; Rajkumar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra041875"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "351"
                        "paginaInicial" => "1860"
                        "paginaFinal" => "1873"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15509819"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46;L&#46; Harousseau"
                            1 => "J&#46; Shaughnessy Jr&#46;"
                            2 => "P&#46; Richardson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Hematology Am Soc Hematol Educ Program"
                        "fecha" => "2004"
                        "paginaInicial" => "237"
                        "paginaFinal" => "256"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Advances in biology of multiple myeloma&#58; Clinical applications"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "T&#46; Hideshima"
                            1 => "P&#46;L&#46; Bergsagel"
                            2 => "W&#46;M&#46; Kuehl"
                            3 => "K&#46;C&#46; Anderson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2004-01-0037"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "607"
                        "paginaFinal" => "618"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15090448"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oncogenomics to target myeloma in the bone marrow microenvironment"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46;C&#46; Anderson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-10-3366"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1225"
                        "paginaFinal" => "1233"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21411438"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Kumar"
                            1 => "S&#46;V&#46; Rajkumar"
                            2 => "A&#46; Dispenzieri"
                            3 => "M&#46;Q&#46; Lacy"
                            4 => "S&#46;R&#46; Hayman"
                            5 => "F&#46;K&#46; Buadi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2007-10-116129"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "111"
                        "paginaInicial" => "2516"
                        "paginaFinal" => "2520"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17975015"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Treatment of newly diagnosed myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46; Palumbo"
                            1 => "S&#46;V&#46; Rajkumar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/leu.2008.325"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Leukemia"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "449"
                        "paginaFinal" => "456"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19005483"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Therapeutic advances in relapsed or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46;C&#46; Anderson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Natl Compr Canc Netw"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "676"
                        "paginaFinal" => "679"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23704241"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate&#44; prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone&#58; A randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology &#40;OSHO&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "W&#46; Ponisch"
                            1 => "P&#46;S&#46; Mitrou"
                            2 => "K&#46; Merkle"
                            3 => "M&#46; Herold"
                            4 => "M&#46; Assmann"
                            5 => "G&#46; Wilhelm"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00432-005-0074-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cancer Res Clin Oncol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "205"
                        "paginaFinal" => "212"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402269"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Knop"
                            1 => "C&#46; Straka"
                            2 => "M&#46; Haen"
                            3 => "R&#46; Schwedes"
                            4 => "H&#46; Hebart"
                            5 => "H&#46; Einsele"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "1287"
                        "paginaFinal" => "1288"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16154860"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Escalation therapy with bortezomib&#44; dexamethasone and bendamustine for patients with relapsed or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Fenk"
                            1 => "M&#46; Michael"
                            2 => "F&#46; Zohren"
                            3 => "T&#46; Graef"
                            4 => "A&#46; Czibere"
                            5 => "I&#46; Bruns"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1080/10428190701694194"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "2345"
                        "paginaFinal" => "2351"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18067009"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combination of bendamustine&#44; lenalidomide&#44; and dexamethasone &#40;BLD&#41; in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective&#58; Results of phase 1&#47;2 open-label&#44; dose escalation study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Lentzsch"
                            1 => "A&#46; O&#39;Sullivan"
                            2 => "R&#46;C&#46; Kennedy"
                            3 => "M&#46; Abbas"
                            4 => "L&#46; Dai"
                            5 => "S&#46;L&#46; Pregja"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-12-395715"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "4608"
                        "paginaFinal" => "4613"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22451423"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The proteasome&#58; A suitable antineoplastic target"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "J&#46; Adams"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrc1361"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Cancer"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "349"
                        "paginaFinal" => "360"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15122206"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma&#58; Final time-to-event results of the APEX trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "P&#46; Sonneveld"
                            2 => "M&#46; Schuster"
                            3 => "D&#46; Irwin"
                            4 => "E&#46;A&#46; Stadtmauer"
                            5 => "T&#46; Facon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2006-08-036947"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "3557"
                        "paginaFinal" => "3560"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17690257"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antitumor activity of PR-171&#44; a novel irreversible inhibitor of the proteasome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;D&#46; Demo"
                            1 => "C&#46;J&#46; Kirk"
                            2 => "M&#46;A&#46; Aujay"
                            3 => "T&#46;J&#46; Buchholz"
                            4 => "M&#46; Dajee"
                            5 => "M&#46;N&#46; Ho"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-06-4086"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "6383"
                        "paginaFinal" => "6391"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17616698"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "An open-label&#44; single-arm&#44; phase 2 &#40;PX-171-004&#41; study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and&#47;or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Vij"
                            1 => "M&#46; Wang"
                            2 => "J&#46;L&#46; Kaufman"
                            3 => "S&#46; Lonial"
                            4 => "A&#46;J&#46; Jakubowiak"
                            5 => "A&#46;K&#46; Stewart"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2012-03-414359"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "5661"
                        "paginaFinal" => "5670"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22555973"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase 2 study of single-agent carfilzomib &#40;PX-171-003-A1&#41; in patients with relapsed and refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;S&#46; Siegel"
                            1 => "T&#46; Martin"
                            2 => "M&#46; Wang"
                            3 => "A&#46;J&#46; Jakubowiak"
                            4 => "S&#46; Lonial"
                            5 => "S&#46; Trudel"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2012-05-425934"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "2817"
                        "paginaFinal" => "2825"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22833546"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase 1&#47;2 study of carfilzomib in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone as a frontline treatment for multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;J&#46; Jakubowiak"
                            1 => "D&#46; Dytfeld"
                            2 => "K&#46;A&#46; Griffith"
                            3 => "D&#46; Lebovic"
                            4 => "D&#46;H&#46; Vesole"
                            5 => "S&#46; Jagannath"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2012-04-422683"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "1801"
                        "paginaFinal" => "1809"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22665938"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Design and rationale of FOCUS &#40;PX-171-011&#41;&#58; A randomized&#44; open-label&#44; phase 3 study of carfilzomib versus best supportive care regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma &#40;R&#47;R MM&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "R&#46; H&#225;jek"
                            1 => "R&#46; Bryce"
                            2 => "S&#46; Ro"
                            3 => "B&#46; Klencke"
                            4 => "H&#46; Ludwig"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/1471-2407-12-415"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "BMC Cancer"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "415"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992303"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Investigational agent MLN9708&#44; an oral proteosome inhibitor&#44; in patients &#40;pts&#41; with relapsed and&#47;or refractory multiple myeloma &#40;MM&#41;&#58; Results from the expansion cohorts of a phase 1 dose-escalation study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "R&#46; Baz"
                            2 => "L&#46; Wang"
                            3 => "A&#46;J&#46; Jakubowiak"
                            4 => "D&#46; Berg"
                            5 => "G&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "118"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "301"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Weekly dosing of the investigational oral proteasome inhibitor MLN9708 in patients with relapsed and&#47;or refractory multiple myeloma&#58; Results from a phase 1 dose-escalation study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Kumar"
                            1 => "W&#46;I&#46; Bensinger"
                            2 => "C&#46;B&#46; Reeder"
                            3 => "T&#46;M&#46; Zimmerman"
                            4 => "J&#46;R&#46; Berenson"
                            5 => "D&#46; Berg"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-01-328773"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "118"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "816"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21586748"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel orally active proteasome inhibitor ONX 0912 triggers in vitro and in vivo cytotoxicity in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Chauhan"
                            1 => "A&#46;V&#46; Singh"
                            2 => "M&#46; Aujay"
                            3 => "C&#46;J&#46; Kirk"
                            4 => "M&#46; Bandi"
                            5 => "B&#46; Ciccarelli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2010-04-276626"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "116"
                        "paginaInicial" => "4906"
                        "paginaFinal" => "4915"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20805366"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phase 1 clinical evaluation of twice-weekly marizomib &#40;NPI-0052&#41;&#44; a novel proteasome inhibitor&#44; in patients with relapsed&#47;refractory multiple myeloma &#40;MM&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "A&#46; Spencer"
                            2 => "P&#46; Cannell"
                            3 => "S&#46;J&#46; Harrison"
                            4 => "L&#46; Catley"
                            5 => "C&#46; Underhill"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "118"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "302"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combination of proteasome inhibitors bortezomib and NPI-0052 trigger in vivo synergistic cytotoxicity in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Chauhan"
                            1 => "A&#46; Singh"
                            2 => "M&#46; Brahmandam"
                            3 => "K&#46; Podar"
                            4 => "T&#46; Hideshima"
                            5 => "P&#46; Richardson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2007-08-105601"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "111"
                        "paginaInicial" => "1654"
                        "paginaFinal" => "1664"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18006697"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Singhal"
                            1 => "J&#46; Mehta"
                            2 => "R&#46; Desikan"
                            3 => "D&#46; Ayers"
                            4 => "P&#46; Roberson"
                            5 => "P&#46; Eddlemon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199911183412102"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "341"
                        "paginaInicial" => "1565"
                        "paginaFinal" => "1571"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10564685"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Multiple Myeloma &#40;010&#41; Study Investigators"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Dimopoulos"
                            1 => "A&#46; Spencer"
                            2 => "M&#46; Attal"
                            3 => "H&#46;M&#46; Prince"
                            4 => "J&#46;L&#46; Harousseau"
                            5 => "A&#46; Dmoszynska"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa070594"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "2123"
                        "paginaFinal" => "2132"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032762"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Multiple Myeloma &#40;009&#41; Study Investigators"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;M&#46; Weber"
                            1 => "C&#46; Chen"
                            2 => "R&#46; Niesvizky"
                            3 => "M&#46; Wang"
                            4 => "A&#46; Belch"
                            5 => "E&#46;A&#46; Stadtmauer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa070596"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "357"
                        "paginaInicial" => "2133"
                        "paginaFinal" => "2142"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032763"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Indicaciones terap&#233;uticas actuales de la talidomida y la lenalidomida"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46; Ordi-Ros"
                            1 => "F&#46;J&#46; Cosiglio"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.medcli.2013.04.038"
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin &#40;Barc&#41;"
                        "fecha" => "2013"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide&#58; Comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;Q&#46; Lacy"
                            1 => "J&#46;B&#46; Allred"
                            2 => "M&#46;A&#46; Gertz"
                            3 => "S&#46;R&#46; Hayman"
                            4 => "K&#46;D&#46; Short"
                            5 => "F&#46; Buadi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-04-348896"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "2970"
                        "paginaFinal" => "2975"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21690557"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone&#58; Demonstrates a significant progression free survival and overall survival advantage&#44; in relapsed&#47;refractory mm&#58; a phase 3&#44; multicenter&#44; randomized&#44; open-label study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;A&#46; Dimopoulos"
                            1 => "M&#46;Q&#46; Lacy"
                            2 => "P&#46; Moreau"
                            3 => "P&#46; Moreau"
                            4 => "K&#46;C&#46; Weisel"
                            5 => "K&#46;W&#46; Song"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "120"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "4062"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Incorporating monoclonal antibodies into the therapy of multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Blad&#233;"
                            1 => "C&#46;F&#46; de Larrea"
                            2 => "L&#46; Rosi&#241;ol"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2011.40.4178"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "1904"
                        "paginaFinal" => "1906"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22291081"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Monoclonal antibody-based therapy as a new treatment strategy in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "N&#46;W&#46; Van de Donk"
                            1 => "S&#46; Kamps"
                            2 => "T&#46; Mutis"
                            3 => "H&#46;M&#46; Lokhorst"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/leu.2011.214"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Leukemia"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "199"
                        "paginaFinal" => "213"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21852787"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CS1 a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;D&#46; Hsi"
                            1 => "R&#46; Steinle"
                            2 => "B&#46; Balasa"
                            3 => "S&#46; Szmania"
                            4 => "A&#46; Draksharapu"
                            5 => "B&#46;P&#46; Shum"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-07-4246"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "2775"
                        "paginaFinal" => "2784"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451245"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CS1 promotes multiple myeloma cell adhesion&#44; clonogenic growth&#44; and tumorigenicity via c-maf-mediated interactions with bone marrow stromal cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46;T&#46; Tai"
                            1 => "E&#46; Soydan"
                            2 => "W&#46; Song"
                            3 => "M&#46; Fulciniti"
                            4 => "K&#46; Kim"
                            5 => "F&#46; Hong"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2008-10-183772"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "113"
                        "paginaInicial" => "4309"
                        "paginaFinal" => "4318"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19196658"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combinatorial efficacy of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab &#40;HuLuc63&#41; and bortezomib against multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; Van Rhee"
                            1 => "S&#46;M&#46; Szmania"
                            2 => "M&#46; Dillon"
                            3 => "A&#46;M&#46; van Abbema"
                            4 => "X&#46; Li"
                            5 => "M&#46;K&#46; Stone"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-09-0483"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Cancer Ther"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "2616"
                        "paginaFinal" => "2624"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19723891"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase 1&#44; multicenter&#44; open-label&#44; dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;A&#46; Zonder"
                            1 => "A&#46;F&#46; Mohrbacher"
                            2 => "S&#46; Singhal"
                            3 => "F&#46; van Rhee"
                            4 => "W&#46;I&#46; Bensinger"
                            5 => "H&#46; Ding"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-06-360552"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "552"
                        "paginaFinal" => "559"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22184404"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Lonial"
                            1 => "R&#46; Vij"
                            2 => "J&#46;L&#46; Harousseau"
                            3 => "T&#46; Facon"
                            4 => "P&#46; Moreau"
                            5 => "A&#46; Mazumder"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2011.37.2649"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "1953"
                        "paginaFinal" => "1959"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547589"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phase I trial of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab in combination with bortezomib in the treatment of relapsed&#47;refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;J&#46; Jakubowiak"
                            1 => "D&#46;M&#46; Benson"
                            2 => "W&#46; Bensinger"
                            3 => "D&#46;S&#46; Siegel"
                            4 => "T&#46;M&#46; Zimmerman"
                            5 => "A&#46; Mohrbacher"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2011.37.7069"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "1960"
                        "paginaFinal" => "1965"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22291084"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Daratumumab&#44; a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody&#44; induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; De Weers"
                            1 => "Y&#46;T&#46; Tai"
                            2 => "M&#46;S&#46; van der Veer"
                            3 => "J&#46;M&#46; Bakker"
                            4 => "T&#46; Vink"
                            5 => "D&#46;C&#46; Jacobs"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.4049/jimmunol.1003032"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "186"
                        "paginaInicial" => "1840"
                        "paginaFinal" => "1848"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21187443"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Daratumumab&#44; a CD38 monoclonal antibody in patients with multiple myeloma&#8211;data from a dose escalation phase I&#47;II study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46; Plesner"
                            1 => "H&#46; Lokhorst"
                            2 => "P&#46; Gimsing"
                            3 => "H&#46; Nahi"
                            4 => "S&#46; Lisby"
                            5 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "143"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "654"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Towards effective immunotherapy of myeloma&#58; enhanced elimination of myeloma cells by combination of lenalidomide with the human CD38 monoclonal antibody daratumumab"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;S&#46; Van der Veer"
                            1 => "M&#46; de Weers"
                            2 => "B&#46; van Kessel"
                            3 => "J&#46;M&#46; Bakker"
                            4 => "S&#46; Wittebol"
                            5 => "P&#46;W&#46;H&#46;I&#46; Parren"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3324/haematol.2010.030759"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "284"
                        "paginaFinal" => "290"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21109694"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Blockade of interleukin-6 signalling with siltuximab enhances melphalan cytotoxicity in preclinical models of multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;A&#46; Hunsucker"
                            1 => "V&#46; Magarotto"
                            2 => "D&#46;J&#46; Kuhn"
                            3 => "S&#46;M&#46; Kornblau"
                            4 => "M&#46; Wang"
                            5 => "D&#46;M&#46; Weber"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2141.2010.08533.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Haematol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "152"
                        "paginaInicial" => "579"
                        "paginaFinal" => "592"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21241278"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BAFF and APRIL protect myeloma cells from apoptosis induced by interleukin 6 deprivation and dexamethasone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Moreaux"
                            1 => "E&#46; Legouffe"
                            2 => "E&#46; Jourdan"
                            3 => "P&#46; Quittet"
                            4 => "T&#46; Reme"
                            5 => "C&#46; Lugagne"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2003-06-1984"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "3148"
                        "paginaFinal" => "3157"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15070697"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer&#58; A randomised&#44; double-blind study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46; Fizazi"
                            1 => "M&#46; Carducci"
                            2 => "M&#46; Smith"
                            3 => "R&#46; Dami&#227;o"
                            4 => "J&#46; Brown"
                            5 => "L&#46; Karsh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(10)62344-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "377"
                        "paginaInicial" => "813"
                        "paginaFinal" => "822"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21353695"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase i multidose study of dacetuzumab &#40;SGN-40&#59; humanized anti-CD40 monoclonal antibody&#41; in patients with multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Hussein"
                            1 => "J&#46;R&#46; Berenson"
                            2 => "R&#46; Niesvizky"
                            3 => "N&#46; Munshi"
                            4 => "J&#46; Matous"
                            5 => "R&#46; Sobecks"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3324/haematol.2009.008003"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "845"
                        "paginaFinal" => "848"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20133895"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Preclinical characterization of SGN-70&#44; a humanized antibody directed against CD70"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;A&#46; McEarchern"
                            1 => "L&#46;M&#46; Smith"
                            2 => "C&#46;F&#46; McDonagh"
                            3 => "K&#46; Klussman"
                            4 => "K&#46;A&#46; Gordon"
                            5 => "C&#46;A&#46; Morris-Tilden"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-08-0493"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "7763"
                        "paginaFinal" => "7772"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19047103"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Monoclonal antibodies&#58; Potential new therapeutic treatment against multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Allegra"
                            1 => "G&#46; Penna"
                            2 => "A&#46; Alonci"
                            3 => "S&#46; Russo"
                            4 => "B&#46; Greve"
                            5 => "V&#46; Innao"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/ejh.12107"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Haematol"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "441"
                        "paginaFinal" => "468"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23506222"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46; San-Miguel"
                            1 => "J&#46;L&#46; Harousseau"
                            2 => "D&#46; Joshua"
                            3 => "K&#46;C&#46; Anderson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2007.15.2546"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2761"
                        "paginaFinal" => "2766"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427148"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46;S&#46; Mitsiades"
                            1 => "N&#46;S&#46; Mitsiades"
                            2 => "C&#46;J&#46; McMullan"
                            3 => "V&#46; Poulaki"
                            4 => "A&#46;L&#46; Kung"
                            5 => "F&#46;E&#46; Davies"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2005-03-1158"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "107"
                        "paginaInicial" => "1092"
                        "paginaFinal" => "1100"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16234364"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tanespimycin and bortezomib combination treatment in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma&#58; Results of a phase 1&#47;2 study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "A&#46;A&#46; Chanan-Khan"
                            2 => "S&#46; Lonial"
                            3 => "A&#46;Y&#46; Krishnan"
                            4 => "M&#46;P&#46; Carroll"
                            5 => "M&#46; Alsina"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2141.2011.08664.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Haematol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "729"
                        "paginaFinal" => "740"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21534941"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PI3 kinase&#47;AKT pathway as a therapeutic target in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;D&#46; Harvey"
                            1 => "S&#46; Lonial"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2217/14796694.3.6.639"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Future Oncol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "639"
                        "paginaFinal" => "647"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18041916"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Perifosine plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed&#47;refractory multiple myeloma previously treated with bortezomib&#58; Results of a multicenter phase I&#47;II trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "J&#46; Wolf"
                            2 => "A&#46; Jakubowiak"
                            3 => "J&#46; Zonder"
                            4 => "S&#46; Lonial"
                            5 => "D&#46; Irwin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2010.33.9788"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "4243"
                        "paginaFinal" => "4249"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21990396"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Preclinical data and early clinical experience supporting the use of histone deacetylase inhibitors in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "C&#46;S&#46; Mitsiades"
                            2 => "J&#46;P&#46; Laubach"
                            3 => "R&#46; Hajek"
                            4 => "I&#46; Spicka"
                            5 => "M&#46;A&#46; Dimopoulos"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.leukres.2013.03.006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Leuk Res"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "829"
                        "paginaFinal" => "837"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23582718"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "In vitro and in vivo rationale for the triple combination of panobinostat &#40;LBH589&#41; and dexamethasone with either bortezomib or lenalidomide in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;M&#46; Ocio"
                            1 => "D&#46; Vilanova"
                            2 => "P&#46; Atadja"
                            3 => "P&#46; Maiso"
                            4 => "E&#46; Crusoe"
                            5 => "D&#46; Fern&#225;ndez-L&#225;zaro"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3324/haematol.2009.015495"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "794"
                        "paginaFinal" => "803"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19951978"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phase I study of vorinostat in combination with bortezomib for relapsed and refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Badros"
                            1 => "A&#46;M&#46; Burger"
                            2 => "S&#46; Philip"
                            3 => "R&#46; Niesvizky"
                            4 => "S&#46;S&#46; Kolla"
                            5 => "O&#46; Goloubeva"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-08-2850"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "5250"
                        "paginaFinal" => "5257"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671864"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PANORAMA 2&#58; Panobinostat combined with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;G&#46; Richardson"
                            1 => "M&#46; Alsina"
                            2 => "D&#46;M&#46; Weber"
                            3 => "S&#46;E&#46; Coutre"
                            4 => "S&#46; Lonial"
                            5 => "C&#46; Gasparetto"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "120"
                        "numero" => "Suppl 21"
                        "paginaInicial" => "1852"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A high rate of durable responses with romidepsin&#44; bortezomib&#44; and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;J&#46; Harrison"
                            1 => "H&#46; Quach"
                            2 => "E&#46; Link"
                            3 => "J&#46;F&#46; Seymour"
                            4 => "D&#46;S&#46; Ritchie"
                            5 => "S&#46; Ruell"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-03-339879"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "118"
                        "paginaInicial" => "6274"
                        "paginaFinal" => "6283"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911830"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Preclinical activity&#44; pharmacodynamic&#44; and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor&#44; ACY-1215&#44; in combination with bortezomib in multiple myeloma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Santo"
                            1 => "T&#46; Hideshima"
                            2 => "A&#46;L&#46; Kung"
                            3 => "J&#46;C&#46; Tseng"
                            4 => "D&#46; Tamang"
                            5 => "M&#46; Yang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2011-10-387365"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "2579"
                        "paginaFinal" => "2589"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22262760"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "agradecimientos" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "identificador" => "xack90939"
        "titulo" => "Agradecimientos"
        "texto" => "<p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos los pacientes que participan en ensayos cl&#237;nicos y a todos los compa&#241;eros de los grupos cooperativos GEM&#47;PETHEMA&#44; por su esfuerzo continuado en el desarrollo de nuevos tratamientos para el mieloma m&#250;ltiple&#46;</p>"
        "vista" => "all"
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00257753/0000014300000006/v1_201408270947/S0025775313007513/v1_201408270947/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000014300000006/v1_201408270947/S0025775313007513/v1_201408270947/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775313007513?idApp=UINPBA00004N"
]
Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2023 Marzo 4 3 7
2018 Noviembre 1 2 3
2018 Junio 1 0 1
2018 Enero 1 0 1
2017 Octubre 31 1 32
2017 Septiembre 31 4 35
2017 Agosto 42 4 46
2017 Julio 35 1 36
2017 Junio 45 7 52
2017 Mayo 55 4 59
2017 Abril 54 13 67
2017 Marzo 51 20 71
2017 Febrero 114 5 119
2017 Enero 29 5 34
2016 Diciembre 57 4 61
2016 Noviembre 48 11 59
2016 Octubre 70 9 79
2016 Septiembre 67 10 77
2016 Julio 1 2 3
2016 Mayo 0 1 1
2015 Diciembre 0 1 1
2015 Noviembre 1 1 2
2015 Junio 0 1 1
2015 Mayo 0 1 1
2015 Febrero 0 1 1
2015 Enero 2 0 2
2014 Diciembre 4 1 5
2014 Noviembre 1 0 1
2014 Octubre 1 0 1
2014 Septiembre 3 6 9
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos